1. PROF. MOLINARI II LEZ. 18/11/2008
EMOSTASI
E‟ tra i meccanismi di regolazione quello più raffinato, il motivo è semplice
perché la perdita di sangue può portare l‟individuo alla morte. Quindi il nostro
organismo pone in atto una serie incredibile di sistemi, nel caso ci sia una
lesione vascolare, perché questo è il principio su cui funziona l‟esmostasi,
cioè in condizioni fisiologiche il processo dovrebbe partire solo se c‟è stata
una lesione. La risposta che il nostro organismo dà a questo insulto è in
qualche modo di evitare il più possibile la perdita di sangue. Tutti i
meccanismi che si attivano a seguito di una lesione vascolare servono a
questo, in qualche modo a ridurre al minimo la perdita di sangue e soprattutto
a ridurre la ipossigenazione dei tessuti, in particolare degli organi nobili
(cervello, cuore e fegato).
Questo spiega il pallore del paziente fortemente emorragico perché non è
pallido perché sta diventando anemico, ma per la vasocostrizione che si
determina a livello cutaneo in quanto la cute non è un organo nobile, quindi in
qualche modo il sangue deve essere veicolato in corrispondenza dei distretti
nobili. Questo è quanto succede nel fisiologico: c‟è una lesione vascolare e
fa partire tutti i meccanismi che in qualche modo promuovono la formazione
finale del coagulo.
Cosa succede nel patologico e in una quantità incredibile di pazienti che
hanno le patologie più svariate che vanno dall‟ipertensione al diabete, al
paziente renale, epatopatico, neurologico, ginecologico.
Questo argomento comincia a diventare importante nella regolazione di molti
processi di molte malattie.
Nel patologico parte la coagulazione in un momento e nel posto sbagliato,
cioè quando non c‟è lesione vascolare e dove non è richiesta la presenza del
coagulo.
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2. Qualcuno fa somigliare il processo coagulativo improprio al processo
metastatico del tumore che avviene in un posto e in un luogo sbagliato.
Cosa accade? La fenomenologia di un coagulo non richiesto che può
diventare un trombo e quindi portare ad una patologia di tipo trombotico. La
gravità delle conseguenze di tutto questo dipende ovviamente dal distretto e
dal vaso interessato. L‟esempio più semplice è l‟infarto che è un processo
coagulativo in un posto e in un tempo sbagliato cioè in un vaso coronario che
non è stato lesionato, ma che viene solo insultato cioè non c‟è lesione
vascolare, ma c‟è l‟insulto del vaso, per cui parte il processo coagulativo fino
ad arrivare alla formazione del trombo. Il trombo è particolarmente grave se
accade che si forma in un vaso piccolo come quello coronario perché è facile
ostruirne il lume.
L‟ostruzione del lume porta come conseguenza la riduzione del flusso
sanguigno e l‟interruzione del flusso sanguigno che ha come conseguenza
immediata la sofferenza da ipossia delle cellule che sono irrorate da quel
vaso e susseguentemente se l‟ipossia permane come accade nell‟infarto, la
necrosi e quindi la morte cellulare, da qui la nascita del forte dolore dovuto
alla liberazione dei recettori del dolore che vengono stimolati dalla ipossia
cioè dalla mancanza di ossigeno e quindi la morte cellulare. E‟ ovvio che se
la trombosi avviene in un vaso più grosso fa meno danno apparente, nel
senso che il paziente non manifesta immediatamente la sintomatologia da
sofferenza tissutale, ma sarà poi nel tempo che si manifesterà come
insufficienza d‟organo. E‟ chiaro che se la trombosi avviene in un vaso grosso
quale può essere un vaso non coronario ossia aorta o arteria femorale, il
trombo dà meno manifestazione immediata di sé, ma le manifestazioni non
sono meno gravi.
Quindi a seconda del distretto che andiamo ad analizzare il quadro clinico
può essere assolutamente diverso e tutti i meccanismi sono importanti nel
controllare quindi nel cercare di bloccare il processo qualora questo sia in
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3. maniera intempestiva partito oppure se il processo è già andato avanti, il
meccanismo che porta poi alla eliminazione più rapida possibile del coagulo.
Noi siamo in grado di produrre tutti i sistemi che favoriscono la formazione del
coagulo, ma siamo anche in grado in condizioni di assoluta sanità di
produrre gli anticoagulanti naturali, cioè di evitare la formazione del coagulo
qualora la coagulazione parta in maniera impropria e una volta formato il
coagulo togliere di mezzo il coagulo attraverso il sistema della fibrinolisi
(eliminazione di un coagulo già formato).
I SISTEMI ANTICOAGULANTI
L‟eparina la produciamo nel senso che è un costituente di membrana, ma
non viene liberata nel sangue.
Mentre invece nel sangue viaggiano continuamente e anche questi prodotti
dal fegato, sostanze solubili nel sangue ANTITROMBINA III (T3) e la
PROTEINA C da non confondere con la proteina C reattiva che è una
proteina della fase acuta.
Antitrombina III e proteina C vengono normalmente richiesti al laboratorio
anche se ce ne sono altri.
Esistono delle condizioni genetiche che fino a 10 anni fa erano
assolutamente sconosciute per cui i pazienti anche in età pediatrica possono
avere patologia trombotica molto grave cioè fare addirittura infarti in età
pediatrica su base genetica. Ci sono delle condizioni, delle mutazioni del
DNA di questi due anticoagulanti che espongono il paziente a fortissimo
rischio di fare patologia trombotica.
Più che parlare del sistema della coagulazione, parlerò delle condizioni
cliniche che portano alla patologia trombotica.
Un cattivo equilibrio del processo emostatico può portare ai due estremi da
un lato alla malattia emorragica e dall‟altro lato alla malattia trombotica. Forse
è più nota la malattia emorragica che ha come manifestazione clinica più
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4. importante è l‟emofilia dovuta alla carenza del fattore VIII. Meno studiata ma
più complicata è la malattia trombotica.
Per comprendere come possa coinvolgere tutta una tipologia di pazienti
molto vasta, bisogna capire che il processo coagulativo può essere attivato
non necessariamente quando c‟è una lesione del vaso, ma quando c‟è un
insulto del vaso, una serie di condizioni di natura fisica, chimica e di natura
metabolica che possono far partire il processo coagulativo perché i vasi
sentono qualcosa come se ci fosse stata una rottura del vaso. Questo
qualcosa sono molte cose e allora attenzione.
In passato il ruolo dei vasi era considerato di minore importanza nel senso
che il vaso è costituito fondamentalmente dall‟endotelio e poi dalla parete del
vaso, l‟endotelio si diceva che era una cellula di rivestimento del vaso ed
aveva poca funzione. Oggi si è scoperto che la cellula endoteliale diventa una
cellula fondamentale nella regolazione del processo perché tutti questi insulti
vanno a colpire la cellula endoteliale, la cellula endoteliale è una cellula
molto particolare perché può funzionare sia nel senso di promuovere il
processo coagulativo, sia di bloccare il processo coagulativo.
In condizioni fisiologiche quando non c‟è la rottura vasale, la cellula
endoteliale per evitare che noi possiamo formare trombi è preposta ad
attivare tutte le sue funzioni in senso anticoagulativo, cioè si muove in
maniera tale da bloccare là dove dovesse partire in maniera impropria il
processo quando la cellula endoteliale sta bene.
Quando la cellula endoteliale sta male e può star male per molte cose, allora
funziona al contrario cioè favorisce il processo trombotico.
Questo spiega anche perché il processo trombotico tutto sommato è così
frequente nella patologia umana.
Allora chi può essere a rischio di fare trombosi? Per esempio il paziente
diabetico che ha come complicanza la retinopatia diabetica o l‟arteriopatia
periferica. Il paziente diabetico nel suo caso l‟endotelio dei suoi vasi viene
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5. fortemente e continuamente stimolato e perturbato da proteine glicosilate,
parliamo di emoglobina glicosilata perché normalmente la dosiamo in
laboratorio. Ma in realtà un paziente diabetico compensato che non è
fortemente compensato da un punto di vista glicemico, ha tute le proteine
che possono essere glicosilate. Allora una molecola glicosilata come può
essere l‟emoglobina o anche la fruttosamina o quant‟altro, circola nel sangue
come tutte le altre molecole, ma diventa una molecola molto grande,
ingombrante, pesante, fastidiosa. Per cui quando cammina lungo il flusso
ematico, pesante come è delicato il sistema, e va ad urtare lungo la parete
dell‟endotelio, l‟endotelio avverte quest‟urto, quest‟insulto come se ci fosse
stata una lesione e quindi si promuove in modo tale da far partire il processo
coagulativo, questo nel paziente diabetico.
Il paziente iperteso perché è ad alto rischio di fare patologia trombotica? In
questo caso non è più una sostanza di natura metabolica come nel diabete,
ma è un momento di tipo fisico.
Cosa determina questo rischio per l‟iperteso? La variazione delle onde che si
determinano durante il passaggio del sangue nel paziente iperteso che
spesso è un paziente anziano che ha vasi più duri arteriosclerotici, poco
elastici, quindi anche in questo caso il flusso del sangue che urta lungo la
parete del vaso ancora una volta può far partire e dire alla cellula endoteliale
in maniera sbagliata c‟è stata una lesione, devo promuovere il processo
coagulativo.*
Il paziente che ha fatto un infarto perché spesso fa un nuovo infarto è molto
facile? Ed è per questo motivo che vanno messi in terapia gli anticoagulanti,
perché là nel punto dove c‟è stato l‟infarto si forma una cicatrice e pensate
come è delicato il sistema, questo viene avvertito quando passa il flusso
ematico in corrispondenza di questa piccola cicatrice si forma un‟onda d‟urto
contro la parete e ancora questo può determinare l‟attivazione della cellula
endoteliale.
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6. Ecco perché il paziente infartuato è un paziente che viene messo e lasciato in
terapia anticoagulante al limite dell‟emorragia, quindi ha un INR che è a
limite con il sanguinamento proprio per far sì che questo sangue sia
particolarmente fluido,quindi laddove vi fosse attivazione in qualche modo poi
non ci sia l‟inizio di tuta la cascata coagulativa.
Come inizia la cascata coagulativa? Cosa dice di far avvenire la
coagulazione?
La coagulazione comprende fondamentalmente due grosse componenti da
un lato cellule endoteliali e parete del vaso e dell‟altro la componente
circolante costituita da piastrine e dai fattori della coagulazione.
Per emostasi primaria si intende tutta la prima fase della coagulazione che
arriva alla formazione del trombo così detto bianco cioè all‟aggregato
piastrinico
Per emostasi secondaria si intende la fase coagulativa vera e propria.
Ci sono tre cose molto importanti del processo coagulativo fisiologico cioè
deve essere molto veloce, localizzato dove c‟è stata la lesione e fortemente
regolata sia in senso positivo, ove è richiesto il coagulo, sia in senso negativo
ove il coagulo non si deve formare.
I sistemi che entrano in questa regolazione sono fondamentalmente 4:
1- i vasi perché il vaso è il punto dove si deve localizzare il processo;
2 – le piastrine;
3 - la cascata coagulativa;
4 – il sistema della fibrinolisi;
aggiungiamo il quinto sistema che è quello degli anticoagulanti naturali.
Il piatto di profitterol è per ricordare che: il piatto lo consideriamo il punto della
lesione. L‟emostasi primaria è fatta dalle piastrine, le piastrine potrebbero
essere i bignè che formano i profitterol. Se la cioccolata che tiene insieme i
bignè non è sufficientemente densa, i bignè si staccano. Al contrario se la
cioccolata è molto densa le piastrine sono talmente incastrate che per
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7. prendere i bignè dobbiamo usare il coltello e non il cucchiaio. Questo per dire
che è necessario che tutti i 4 sistemi funzionino in sintonia. Ci sono dei
pazienti che possono sanguinare o fare trombosi ai due estremi se la fibrina
che si forma è sbagliata. Possiamo avere una fibrina particolarmente tenace,
alla fine del coagulo, tanto tenace che il sistema fibrinolitico non riesce a
digerirla, non riesce a togliere il coagulo di mezzo e questo è un paziente
sicuramente a rischio di fare trombosi se non l‟ha già fatta.
Chi sono questi pazienti?
Possono essere i pazienti che hanno iperfibrinogenemia, elevate
concentrazioni di fibrinogeno oppure possono essere pazienti più rari più
difficili da diagnosticare, pazienti che non hanno iperfibrinogenemia, ma che
hanno una condizione diversa, una condizione di defibrinogenemia cioè
hanno un fibrinogeno quantitativamente normale come concentrazione ma il
fibrinogeno è strutturalmente sbagliato per cui non riesce ad essere digerito
sufficientemente dal sistema fibrinolitico. Queste sono le due condizioni che
mettono a rischio il paziente di fare trombosi. Al contrario posso avere i bignè
che si staccano cioè una fibrina che non polimerizza bene che non si forma
bene, per cui le piastrine si aggregano, quindi tutta l‟emostasi primaria è
intatta, tutta la coagulazione è intatta nel senso che arriviamo alla
formazione della fibrina, ma la fibrina si forma male per cui le piastrine si
disaggregano. La reazione deve essere veloce, localizzata solo nel punto
della lesione, l‟emostasi parte come emostasi primaria, cioè si forma
l‟aggregato piastrinico la cui funzione è esattamente quella del cerotti cioè le
piastrine hanno la specifica funzione immediata di bloccare il sanguinamento.
Le piastrine da sole però non ce la fanno, dovete immaginare le piastrine
appiccicate alla parete che però il flusso ematico tende a riportare via. Per noi
è una sorta di difesa perché se non fosse così, se facilmente le piastrine
potessero aderire ai vasi molto facilmente potremmo andare incontro a
malattia trombotica. Allora il flusso ematico ha una funzione di pompa, nel
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8. senso che cerca di allontanare dalla parete quando non è necessario le
piastrine che si sono aggregate.
Nella coagulazione le piastrine devono stare lì tutto il tempo necessario che il
vaso si riformi completamente cioè che si sia ricostruito l‟endotelio. Per fare
questo è necessario che le proteine siano mantenute come i bignè dalla
fibrina. L‟obiettivo della coagulazione è di formare la fibrina che va a finire
sulle piastrine aggregate, rimane lì appiccicata fino a quando l‟endotelio non
si è ricostruito dopo di che interviene il sistema della fibrinolisi che ha la
specifica funzione di togliere di mezzo la fibrina.
Quello della coagulazione è un sistema salvavita, abbiamo due vie parallele
che portano alla formazione della fibrina, che funzionano in contemporanea e
sono ovviamente tutte e due necessarie, non c‟è una via più importante
dell‟altra, e tutte e due hanno l‟obiettivo finale di arrivare alla formazione di un
polimero di fibrina che si appoggia sulle piastrine.
Le due vie sono: la via cosiddetta estrinseca e la via cosiddetta intrinseca,
tutte e due importanti, in passato della cosiddetta via estrinseca non si
sapeva nulla anzi si diceva che era una via accessoria, oggi si sa che è la via
più importante soprattutto per la malattia trombotica.
Tutti i fattori della coagulazone e gli anticoagulanti sono sintetizzati dal
fegato, questo spiega perché un paziente epatopatico cronico con
insufficienza epatica grave come può essere il cirrotico, è un paziente
complicatissimo da gestire soprattutto in fase terminale perché da un punto di
vista di coagulazione è completamente scoagulato ed è anche ad alto rischio
di fare trombosi perché il suo fegato non produce i fattori della coagulazione e
quindi è a rischio emorragico, ma non produce neanche gli anticoagulanti
quindi è a rischio trombotico. E‟ un paziente molto complicato da gestire
perché non sai cosa dargli, se dargli i fattori suppletivi e compensare la sua
perdita o dargli anticoagulanti per non fargli fare trombosi. Un paziente in
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9. fase terminale di questo genere è difficilmente superabile perché è difficile da
gestire.
Il fegato è l‟organo fondamentale, produce tutti i fattori della coagulazione
(tredici fattori).
Nella coagulazione è fondamentale la presenza del calcio che è un metallo
che aiuta i vari fattori della coagulazione, che sono tutti degli enzimi, a
funzionare meglio.
Questo spiega perché nella provetta dell‟emocromo c‟è l‟anticoagulante che
ha la specifica funzione di bloccare il calcio.
Esistono quindi due vie, la cosiddetta via intrinseca e la cosiddetta via
estrinseca, sono tutte e due assolutamente importanti, pensate che l‟emofilia,
carenza del fattore VIII che fa parte della via intrinseca, la carenza o la
mancanza di questo fattore determina la malattia emorragica più grave
l‟emofilia.
Nella via intrinseca sono coinvolti molti fattori e pochi nella via estrinseca tra
cui il VII. In termini di tempo la via intrinseca è leggermente più lunga della
estrinseca.
Le analisi base per valutare queste due vie sono PT, PTT o aPTT tempo di
tromboplastina attivato (via intrinseca), il PT tempo di protrombina vede la via
estrinseca.
Tutti e due si uniscono nella fase terminale a fare la fase comune.
La reazione deve essere il più veloce possibile, per cui queste due vie che
lavorano in parallelo ad un certo punto convergono per fare il più presto
possibile la fibrina. Per il fatto stesso che tutte e due convergono nella stessa
via per cui PT e PTT se c‟è un difetto non lo riusciamo a distinguere perché la
via è comune e tutti e due i test usciranno alterati.
Quindi se voglio indagare in questa fase posso chiedere il test di trombina
TT.
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10. Il paziente che può fare facilmente trombosi, motivo per cui si fa profilassi con
eparina, è il paziente allettato e il paziente chirurgico in particolare
ortopedico. Qualunque intervento chirurgico determina, proprio per l‟atto
chirurgico la distruzione del tessuto che fa attivare il tutto.
Quando in laboratorio si fa il test del PT protrombina, questo test viene fatto
mettendo il sangue del paziente campione reso incoagulabile con EDTA, in
realtà è plasma citrato, in presenza di tromboplastina tissutale, un prodotto
che compriamo, di derivazione tissutale che deriva da tessuto animale
alterato che mima quello che succede nell‟atto chirurgico o quando c‟è una
lesione di un vaso. Qualunque modificazione tissutale e in particolare quella
di grande distruzione derivante dall‟atto chirurgico fa partire la via estrinseca,
perché questo tessuto rovinato, alterato, modificato altro non fa che attivare il
fattore VII. Quindi tutte le condizioni in cui abbiamo alterazione tissutale che
può andare sicuramente dall‟intervento chirurgico al processo infiammatorio
cronico, o una massa tumorale che invade e in qualche modo fa pressione
sui tessuti circostanti può determinare questo, fa partire la via estrinseca che
tra l‟altro è una via molto rapida e richiede l‟attivazione di un solo fattore.
Il paziente ortopedico è un paziente che prima di fare l‟intervento per
esempio di protesi d‟anca fa un mese di profilassi eparinica.
L‟eparina è una sostanza carica negativamente, il calcio è una sostanza
carica positivamente, quindi l‟eparina tra le tante cose riduce la
concentrazione locale di calcio che è fondamentale.
Quindi l‟eparina lega il calcio e in qualche modo lo sottrae, lo rende non
funzionante. L‟eparina attiva i sistemi anticoagulanti, in particolare la proteina
C, il paziente che fa profilassi con eparina viene in qualche modo
salvaguardato perché da un lato riduciamo la concentrazione di calcio
fondamentale per la coagulazione, dall‟altro lato attiviamo il sistema
anticoagulante in maniera tale che questo anticoagulante prenda il
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11. sopravvento sui fattori della coagulazione e mantiene il sistema in qualche
modo rallentato.
Dove funzionano gli anticoagulanti?
Se la coagulazione parte i maniera impropria, abbiamo due possibilità di
salvarci, se abbiamo già fatto il coagulo, il trombo si è già formato, l‟unica
cosa che posso fare è sperare che il mio sistema di fibrinolisi funzioni bene,
oggi in terapia è possibile aiutare il sistema della fibrinolisi dando
l‟UROCHINASI O STREPTOCHINASI.
L‟urochianasi mima quello che normalmente fa il sistema fibrinolitico, cioè di
mangiare la fibrina, quindi se si mangia la fibrina si toglie il cioccolato, i bignè
si staccano, le piastrine si disaggregano e tutto torna come prima.
Se il coagulo si è fatto in un vaso coronario, fino a quando si scioglie la
fibrina, il paziente comunque si è fatto l‟infarto o almeno una condizione
ischemica che può essere anche molto grave.
Se siamo più in alto nelle vie, il sistema impedisce di arrivare più in là nella
cascata.
Gli anticoagulanti T3 antitrombina 3° e la proteina C.
L‟antitrombina T3 è antitrombina che è il fattore II fattore, che agendo sul
fibrinogeno lo trasforma in fibrina.
Se blocco la trombina, ultima possibilità che ho prima di fare il coagulo sono
salva, cioè impedisco o rallento di molto. Dipende da chi prende il
sopravvento, se i fattori della coagulazione o il sistema anticoagulante.
L‟antitrombina 3° agisce bloccando la trombina quindi si lega alla trombina, la
trombina T2 legata alla T3 non può più trasformare il fibrinogeno in fibrina.
In realtà si è visto che l‟antitrombina 3° è vero che lega la trombina che è il
suo bersaglio speciale, che preferisce di più, ma è in grado di legare anche
gli altri fattori della coagulazione e di bloccarli. Per cui possiamo considerare
l‟antitrombina 3° un anticoagulante generale in grado di bloccare e limitare
l‟attività di molti fattori della coagulazione. Rimane il nome antitrombina 3°
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12. perché se deve proprio scegliere a chi legarsi, si lega alla trombina, quindi ha
un‟affinità molto alta per la trombina.
La proteina C, proteina molto importante prodotta dal fegato, ha bisogno per
funzionare ed essere sintetizzata della vitamina K come altri fattori della
coagulazione.
La proteina C è un enzima presente nel sangue come tutti i fattori della
coagulazione in forma inattiva perché la coagulazione deve partire a
comando.
Se fossero presenti in forma attiva saremmo tutti o un coagulo o un
„emorragia, per cui quando è richiesto vengono attivati.
La proteina C funziona più in alto è una proteasi, mangia il fattore V e il
fattore VIII. Quindi ridotta la concentrazione del fattore VIII per degradazione,
perché la vitamina C lo mangia, il sistema viene fortemente rallentato.
Oggi esistono condizioni di malattia trombotica in età giovanile che fino a
qualche anno fa non si capiva bene la causa, non si capiva perché i ragazzi
facevano l‟infarto a 15 anni, a 18 anni o anche in età pediatrica.
Spesso si è visto che statisticamente molti di questi pazienti hanno alterazioni
di questi due anticoagulanti o ne producono poco o quello che producono non
funziona bene.
La sintesi degli anticoagulanti, a parte che per un fatto genetico, può essere
interferita in modo secondario, in qualche modo dall‟alcool. Il paziente
alcolizzato è a rischio di tante cose, prima di diventare epatopatico può
essere un paziente che fa patologia trombotica perché si è visto che i
prodotti di derivazione dell‟alcool possono interferire con la sintesi di questi
fattori. Chi fa uso di anticoncezionali, terapia estroprogestinica, il ginecologo
dovrebbe far fare periodicamente il dosaggio della T3 e proteina C perché si
è visto che gli estroprogestinici sono farmaci che possono interferire con
l‟attività degli anticoagulanti. Una donna che prende la pillola o che fa terapia
ormonale perchè ha avuto un carcinoma della mammella, va monitorata.
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13. Esistono controindicazioni all‟uso della pillola come anticoncezionale e sono
sicuramente tutte le condizioni che predispongono alla trombosi.
Una donna che ha le varici o che ha in famiglia una arteriopatia non
conosciuta dovrebbe non prendere gli anticoncezionali.
Il paziente che fuma è a rischio di fare patologia trombotica perché la cellula
endoteliale quando sta bene, quando non è intossicata dai prodotti di
derivazione del fumo, idrocarburi, è una cellula che produce continuamente
antiaggregante piastrinico, quindi fa la funzione dell‟aspirinetta e sono le
prostacicline prodotte in continuazione dall‟endotelio in maniera tale che se le
piastrine vogliono appiccicarsi e aggregarsi, la prostaciclina le stacca.
Il paziente che fuma ha un endotelio perturbato, intossicato dai prodotti,
quindi produce molte meno prostacicline ed ha un rischio in più. Questo
spiega anche perché la donna che deve fare uso di estroprogestinici se fuma
dovrebbe essere una donna a cui si dice “o fumi o ti prendi la pillola”
soprattutto se ha una storia familiare di trombosi, infarti, se ha le varici etc.
Il paziente che ha insufficienza renale non con creatinina di 1,4, ma più
grave, è un paziente complicato perché i prodotti di derivazione dell‟uera
sono importanti perché se da un lato sono sostanze che possono far
coagulare il paziente quindi il paziente è a rischio emoraggico, ma è anche un
paziente come quello epatopatico in cui gli anticoagulanti funzionano male.
Il discorso degli anticoagulanti è molto importante nella paziente ostetrica con
poliaborività ripetuta, sono prescritte una serie di indagini, il pannello di
indagini genetiche per la donna che non riesce a portare avanti una
gravidanza o ad iniziarla.
I D-dimeri cosa sono? A che li chiediamo?
Vengono richiesti perché sono i prodotti di degradazione della fibrina,quindi ci
dicono che si è fatta la fibrina e quindi che abbiamo avuto un processo
coagulativo.
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14. Se non è in atto un processo coagulativo, la formazione di un coagulo, il D-
dimeo non c‟è.
Questo spiega il perché si chiedono all‟infartuato, a colui che ha fatto un
trombo a livello coronario, al paziente con embolia polmonare, ictus.
Ci dicono che il paziente ha fatto una trombosi, l‟ha fatta, ma la sta
risolvendo.
I D-dimeri si alzano se la fibrina comincia ad essere mangiata dal sistema
fibrinolitico, fino a quando si è solo formata la fibrina il D-dimero non si alza.
Nel momento in cui li trovo alti vuol dire che il processo c‟è stato, il paziente
però sta in qualche modo reagendo degradando la fibrina.
In questi casi infarto, embolia, ictus c‟è l‟esigenza di mettere in terapia il
paziente con streptochinasi, urochinasi.
A distanza di tempo chiedo di nuovo i D-dimeri perché se il farmaco sta
funzionando accelerando il processo della fibrinosili, inizialmente si alzeranno
ancora di più poi cominceranno a scendere, la discesa dei D-dimeri mi indica
che probabilmente il processo è risolto.
Questo è importante dal punto di vista diagnostico-terapeutico ed economico
nel senso che l‟urochinasi e la streptochinasi costano tanto, quindi è ovvio
che se un paziente non risponde alla terapia con streptochinasi e urochinasi
è inutile continuarla all‟infinito.
I d-dimeri altro non sono che l‟espressione di un coagulo preformato e di un
sistema fibrinolitico che sta andando avanti stimolato o meno dall‟urochinasi.
- La piastrina resping quando sta nel sangue, non si deve attaccare al vaso o
ad altre piastrine, superficie liscia e forma discoidale non vuol essere
riconosciuta.-
Quando deve fare da cerotto e formare l‟aggregato da circolante si lega al
vaso (o quando il vaso è rotto o quando c‟è un insulto) diventa come un
ragno perché ha due funzioni:
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15. 1) deve rimanere attaccata il più possibile perché il sangue cerca di
portarla via;
2) si appiattisce perché deve fare da cerotto per evitare la perdita di
sangue.
La piastrina deve innanzitutto cambiare di forma risentire che c‟è la lesione,
deve essere in grado di attaccarsi e cambiare forma, fino a quando è
nell‟altra forma non è in grado. Solo quelle che devono attaccarsi e poi una
piastrina deve riconoscere un‟altra piastrina per poi attaccarsi.
PROF. MOLINARI III LEZ. 20/11/2008
Il primo momento per far partire la coagulazione è che ci sia la rottura del
vaso, un‟interruzione dell‟endotelio.
Quando si apre l‟endotelio le cose che stanno nel sangue tra cui le piastrine
riescono a vedere cosa c‟è sotto l‟endotelio che normalmente non è visibile.
Questo è il momento per cui le piastrine da solubili nel sangue possono
attaccarsi all‟endotelio, cioè quando vedono il sottoendotelio e le componenti
del sottoendotelio tra cui la più importante è il collagene. Quindi perché le
piastrine da forma discoidale possano cominciare a fare l‟aggregato
piastrinico è fondamentale che possano vedere il sottoendotelio ed
appiccicarsi.
Quindi la piastrina fa due cose: cambia di forma, da discoidale a ragno e
deve avere la possibilità di guardare il collagene che rappresenta il punto di
appiccicosità delle piastrine, questa è la prima fase.
Mentre comincia l‟aggregato comincia anche la situazione di attivazione della
via estrinseca perché il tessuto è rovinato, quindi l‟endotelio è alterato e parte
la via estrinseca, già si sta attivando la coagulazione. Queste fasi vanno
studiate nei laboratori specializzati.
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16. La seconda fase è l‟attivazione piastrinica, perché abbiamo detto che la prima
fase dell‟esmostasi è la formazione del trombo bianco.
Perché le piastrine che normalmente si schifano tra di loro improvvisamente
si riconoscono, si appiccicano non solo al vaso ma anche tra di loro?
Perché cambiano completamente non solo di forma, ma anche perché sulla
loro superficie cominciano ad essere visibili una serie di molecole che hanno
tra le altre cose la specifica funzione di permettere questo riconoscimento.
Fino a quando le piastrine sono nel sangue a riposo, sulla loro superficie non
c‟è nulla, sono assolutamente prive di molecole che possono permettere
l‟aggancio. Quando la piastrina deve fare l‟aggregato modifica la sua forma,
qualcosa le dirà di modificarsi, tra cui il collagene e quindi cominciano a
comparire sulla superficie una serie dimoleole tra cui una molecola che è in
grado di riconoscere il fibrinogeno.
Sulla piastrina si espongono tante molecole, tanti recettori per il fibrinogeno
ed è proprio il fibrinogeno la molecola che permette l‟aggregazione, perché il
fibrinogeno è fatto in una maniera molto particolare, è una delle proteine più
grosse presenti nel siero, ma ha una particolare caratteristica di
configurazione perché è una molecola allungata e le due estremità di essa
sono uguali. Da un lato e dall‟altro dei due estremi una molecola di
fibrinogeno può riconoscere due recettori, uno per una piastrina e l‟altro per
un‟altra piastrina, quindi il fibrinogeno fa da ponte. Questo permette alle
piastrine, tramite il fibrinogeno di riconoscersi, quindi da un lato si legano al
collagene del sottoendotelio e mediante il fibrinogeno e il loro recettore
possono aggregarsi.
Esiste nell‟ambito delle malattie piastriniche, forse l‟unica importante che
riguardi le piastrine che è un difetto di aggregazione piastrinica dovuta proprio
alla mancanza di questo recettore.
Quindi pazienti che hanno mancanza, carenza di questo recettore, pur
avendo il fibrinogeno in concentrazione normale e tutti i fattori della
16
17. coagulazione normali, hanno deficitaria la prima parte della coagulazione,
non è che non possono, hanno difficoltà a formare l‟aggregato delle piastrine.
La mancata aggregazione piastrinica compromette poi tutta la coagulazione.
La piastrina attivata non solo ha i recettori per il fibrinogeno, ma ha tante altre
cose. Le piastrine sono delle strutture ricche di granuli pieni di cose e tra le
altre cose sono depositi e per fibrinogeno e per fattori della coagulazione.
Quindi la piastrina diventa una riserva importante quando la coagulazione
deve partire perché butta fuori il contenuto di questi granuli e alcune di queste
cose vengono espresse sulla superficie ed altre vanno nel sangue.
Il fibrinogeno verrà buttato fuori e reso disponibile a parte quello che già è nel
sangue per fare l‟aggregato.
La cosa fondamentale è che sulla piastrina attivata, i fattori della
coagulazione che si stanno intanto attivando si vanno a legare. La cosa più
importante nella coagulazione è la localizzazione, cioè il processo si deve
fare là dove c‟è la lesione, là dove c‟è l‟aggregato.
Chi localizza il processo?
Le piastrine perché permetteranno ai fattori della coagulazione di legarsi
sulla loro superficie. Quindi di fatto la formazione del coagulo cioè della
fibrina andrà a finire sopra queste piastrine aggregate.
Se viene compromessa l‟aggregazione, il paziente che ha una piastrinopatia
cioè non una carenza delle piastrine, ma un deficit funzionale, piastrinico
come quelli che hanno un deficit di aggregazione non solo vediamo
compromessa la prima parte della coagulazione, ma ovviamente vediamo
compromessa anche la seconda parte, quindi tutta la coagulazione verrà
compromessa.
Questi sono pazienti che possono avere una condizione emorragica es. la
malattia di Clazmen, deficit di aggregazione piastrinica.
Le piastrinopenie e piastrinopatie generalmente non sono particolarmente
gravi, tranne qualche situazione non compromettono quasi mai la vita del
17
18. paziente, così come le malattie da deficit della coagulazione come l‟emofilia;
ma sono abbastanza rare e complicate da riconoscere perché non molti
laboratori sono attrezzati per riconoscere e fare i test che andrebbero fatti per
definire questa condizione patologica.
TERZA FASE: attivate via estrinseca e intrinseca per formare la fibrina.
La fibrina viene formata da trombina il fattore due che digerisce il fibrinogeno
e la trasforma in fibrina.
L‟aggregato della fibrina è tutto sulle piastrine (ecco perché il piatto di
profitterol perché tutto si concentra là dove c‟è l‟aggregato). Dopo di che c‟è
la fase della fibrinolisi, fatto molto importante perché compromessa questa
fase possiamo avere e una condizione emorragica e una condizione
trombotica.
Abbiamo formato il cioccolato, la fibrina si è formata si è polimerizzata, ha
fatto questa specie di rete che mantiene le piastrine, l‟endotelio nel frattempo
si sta riformando quindi il coagulo deve essere eliminato.
Come viene eliminato? Nel sangue esiste un‟altra proteina in forma inattiva
che è il PLASMINOGENO che si trasforma in PLASMINA, enzima cardine,
la cui azione viene mimata dall‟urochinasi o dalla streptochinasi.
Quindi l‟urochinasi o la streptochinasi fanno esattamente quello che fa la
plasmina, cioè digerire la fibrina e formare i FIBRINOPEPTIDI che vengono
richiesti al laboratorio PDF.
Perché il plasminogeno viene trasformato in pasmina?
Perché il plasminogeno come tutto quello che riguarda la coagulazione è nel
sangue in forma inattiva, improvvisamente quando richiesto si trasforma in
qualche cosa di attivo.
Chi trasforma il plasimogeno inattivo in plasmino attiva?
E‟ qualcosa che viene prodotto dalla cellula endoteliale che rappresenta la
cellula fondamentale sia nel senso di promuovere che di inibire tutto.
18
19. Chi attiva il plasminogeno ? La cellula endoteliale quando sta bene o
quando non deve partire, non ci deve stare il coagulo produce continuamente
una cosa che si chiama TPA ossia attivatore del plasminogeno cioè una
molecola che agisce sul plasminogeno trasformandolo in plasminaa.
La cellula endoteliale, cellula bifunzionale, dal momento che serve che il
coagulo non venga tolto, produce una cosa esattamente all‟opposto, molto
importante, perché da solo diventa per il laboratorio un marcatore di patologia
trombotica che è il PAI inibitore dell‟attivatore del plasminogeno.
Il PAI blocca il TPA per cui non si forma la plasmina.
Ritrovare il PAI da solo aumentato in circolo vuol dire che il paziente è a
rischio molto alto di fare trombosi.
Tutti i pazienti che hanno una trombosi in atto che hanno fatto un processo
trombotico, che sono ad alto rischio di fare trombosi, hanno certamente
questa molecola (non viene molto richiesta dal clinico e i laboratori non sono
necessariamente attrezzati a farlo) che da sola è così importante che diventa
un marcatore di patologia trombotica. Quindi andrebbe richiesto più di quello
che di fatto accade.
“Laboratorio”
Possiamo distinguerli fondamentalmente in due grossi gruppi.
Un primo gruppo che nel gergo comune vengono definiti esami di base o
anche di I livello.
Poi ci sono gli esami di II livello o di approfondimento.
Non è che gli uni siano meno importanti degli altri, ma vanno chiesti in
momenti separati perché hanno un significato e un ruolo differente.
E‟ chiaro che gli esami di laboratorio dovrebbero essere effettuati e richiesti al
laboratorio dopo aver fatto un‟accurata anamnesi, perché oggi si parla
piuttosto che di esami di laboratorio, di percorsi cosiddetti diagnostici, quindi
dovrebbero essere richiesti dal laboratorio indagini mirate.
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20. La logica della routine è che solitamente il paziente soprattutto che arriva
come primo ingresso o in un day hospital, o in un reparto, o in urgenza gli si
chieda il cosiddetto profilo d‟ingresso che sicuramente rientra tra gli esami di
base.
Per quanto riguarda l‟emostasi e la coagulazione, vengono definiti di I livello,
nell‟ambito della valutazione piastinica solitamente la conta delle piastrine
effettuata insieme all‟esame emocromo citometrico. Anche se la conta
piastrinica ha forti limiti perché ci denota solo se il paziente ha una
piastrinopenia, non ci dice assolutamente nulla sulla funzione delle piastrine.
Ci possono essere pazienti che hanno un numero assolutamente normale di
piastrine, ma che hanno un deficit funzionale, le piastrine di questi soggetti
non sono in grado di aderire al vaso, i cosiddetti difetti di adesione oppure
non sono in grado di aggregare allora si parlerà di difetti di aggregazione
molto ma molto più gravi di una piastrinopenia.
Viaggiamo con una vita assolutamente normale, pazienti piastrinopenici
anche con 20.000 piastrine per millimetro cubo che non hanno assolutamente
problemi, neppure sanguinamento
Questo per dire che la piastrina ha una potenzialità enorme di sopperire a
carenza midollare per esempio, non necessariamente dando sintomatologia
di tipo clinico.
Il sintomo tipico della carenza di piastrine è dato dalle petecchie, piccole
macchioline visibili sulla cute, ma che si formano anche su tutti gli organi.
Una piastrinopenia per definizione per quanto grave difficilmente dà un
grosso stravaso emorragico e comunque non è una perdita di sangue tanto
importante da compromettere la vita tranne qualche rarissima eccezione.
Fondamentalmente proprio perché non mettano in pericolo la vita del
paziente, vengono un po‟ trascurate nei reparti non specializzati come
l‟ematologia. Ma è pur vero che un paziente con 20.000 piastrine fa paura e
si chiede immediatamente la consulenza ematologia.
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21. Gli esami diagnostici di base servono per inquadrare il paziente e quindi
questi esami devono essere alla portata di tutti i laboratori; non devono
essere in numero particolarmente elevato anche perché sono quasi tutti gli
stessi esami che si richiedono nel paziente in urgenza o in emergenza.
Quindi per questo motivo non possono essere né molto sofisticati perché
questi richiedono molto tempo; né devono essere particolarmente eccessivi di
numero perché il paziente in urgenza o emergenza per legge deve avere la
risposta entro 30-60 minuti; e la cosa più importante è che devono essere di
facile esecuzione proprio perché richiesti in condizioni di urgenza devono
essere alla portata di tutti i laboratori compreso l‟eventuale presidio estivo.
Quindi devono essere di rapida esecuzione, pochi, facili, alla portata di tutti.
Fatti gli esami d‟ingresso di I livello, entra la seconda fase che è quella
dell‟esame diagnostico di approfondimento che ci permette quindi di arrivare
alla decisione clinica cioè alla diagnosi definitiva perché in realtà i primi esami
dovrebbero giustificare un prospetto diagnostico e darci certezze o contestare
un‟ipotesi diagnostica. Gli esami di approfondimento dovrebbero permettere
al medico di definire la diagnosi e quindi in quanto tale poi poter fare terapia.
L‟esame di laboratorio in una fase successiva ovviamente per monitorare la
risposta terapeutica. L‟esempio più semplice tra esame di I e II livello lo
possiamo fare banalmente con le anemie. Esame di I livello è sicuramente
l‟emocromo citometrico tanto è vero che rientra tra gli esami che i pazienti
fanno all‟ingresso.
L‟esame emocromo citometrico ci definisce senz‟altro, se guardo il valore
dell‟emoglobina, se il paziente è anemico o no. Ho fatto diagnosi solo
guardando il livello di emoglobina.
Per definizione clinica medica viene definito anemico un paziente che ha una
ipossigenazione e che ha una ridotta concentrazione di emoglobina
circolante.
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22. Piuttosto che guardare il numero di globuli rossi va guardata l‟emoglobina,
quindi questo mi dice che il paziente è anemico. Che altro posso sapere
dall‟esame emocromo itometrico? Una serie di altri parametri come il volume
globulare, la concentrazione dell‟emoglobina etc.
Facciamo un esempio: l‟emocromo, esame di I livello, di un paziente mi esce
con una diagnosi di anemia microcitica. Quindi ho guardato il volume
globulare che è al di sotto del valore normale quindi è microcitemica e il
valore dell‟emoglobina.
Più di tanto l‟emocromo non mi può dire, in quanto non può dirmi di che tipo
di anemia si tratta, che tipo di anemia microcitica è, mi dice solo che è
microcitica e questo è il I livello. L‟approfondimento diagnostico mi impone di
dover capire che tipo di anemia microcitica è.
Quindi faccio esami di II livello e cioè la Ferro priva e la Talassemia. Questi
sono esami di approfondimento che mi dicono se nell‟ambito delle
microcitiche c‟è carenza di ferro o difetto emoglobinico.
Quindi chiederò al laboratorio tutto il quadro marziale se sospetto che è
un‟anemia da carenza di ferro.
Una ragazza giovane che sta a dieta, che si nutre male oppure un paziente
anziano che si nutre male quasi certamente può avere un‟anemia microcitica
da carenza di ferro.
Se sospetto una talassemia chiedo al laboratorio le indagini specifiche
sull‟analisi dell‟emoglobina.
Il primo livello quindi mi dà conferma o meno del mio sospetto diagnostico, il
paziente poteva essere pallido ma non necessariamente anemico, quindi
l‟emocromo mi dice se quel pallore o la tachicardia, la stanchezza è dovuta
ad una anemia. Definisco che tipo di anemia è, poi vado avanti con gli esami
di II livello. Questo serve per tutte le indagini di laboratorio, anche nell‟ambito
della coagulazione.
22
23. Nello screening emocoagulativo di I livello: PT, PTT o aPTT, fibrinogeno. Il
PT indaga la via estrinseca, l‟aPTT indaga la via intrinseca. Il fibrinogeno non
solo è importante perché è fondamentale per fare la fibrina, ma è importante
anche nella fase piastrinica perché permette ………….
Nell‟esperienza sono molto più i casi di iperfibrinogenemia che casi di
ipofibrinogenemia (carenza di fibrinogeno).
Altre indagini che rientrano nel I livello sono quelle che riguardano gli
anticoagulanti: il dosaggio dell‟antitrombina III, il dosaggio della proteina C, il
dosaggio della proteina S che aiuta la C a funzionare meglio e quindi rientra
nei dosaggi.
La proteina C funziona perché degrada, distrugge il fattore V e il fattore VIII.
Ci sono delle condizioni genetiche da ricercare nei casi in cui c‟è una forte
familiarità, nel paziente giovane arriva già con infarto, trombosi etc. in cui è
da ricercare oltre ai tre fattori (antitrombina III, proteina C ed S), bisogna
chiedere al laboratorio l‟ATC resistents o fattore V di Leden.
La proteina C abbiamo detto degrada il fattore V e il fattore VIII, un paziente
può essere a rischio di fare trombosi o perché la proteina C è poca e funziona
male o perché, cosa che avviene con più frequenza, perché su base genetica
e trasmessa dal genitore al figlio, può avere un rischio di fare trombosi non
perché la proteina C non sia capace di funzionare perché ne sia poca, ma
perché il substrato di questa proteina cioè il fattore V è sbagliato ed oggi si sa
che i pazienti che fanno trombosi possono avere una mutazione del gene del
fattore V che nel laboratorio viene chiamato come fattore V di Leden o di
Leda (scopritore e paziente portatore).
La proteina C c‟è, viene normalmente sintetizzata in quantità giusta, quando
deve attaccare il fattore V non lo riesce ad attaccare perché il fattore V è
sbagliato. Questo test si fa in laboratorio, oggi si può fare direttamente lo
studio della sequenza del fattore V e vedere che è mutato.
23
24. Ma poichè questo studio, sequenza del fattore V, non è alla portata di tutti i
laboratori, ma nella maggior parte dei laboratori è alla portata lo studio della
resistenza alla proteina C.
Difatti questo test, prende una proteina esogena che sicuramente funziona e
saggia questa proteina C con il fattore V del paziente. Se il fattore V del
paziente è normale verrà degradato, se il fattore V del paziente è mutato ci
sarà una resistenza all‟azione della proteina C, per questo motivo si chiama
resistenza alla proteina C.
Un altro dosaggio molto importante è il dosaggio dell‟OMOCISTEINA.
Oggi l‟omocisteina è diventata un marcatore molto, molto sensibile di rischio
cardiovascolare. L‟omocisteina si forma del metabolismo intermedio quindi
dalle proteine.
Normalmente accade che l‟omocisteina poiché è tossica (soprattutto per la
cellula endoteliale, la insulta) viene rapidamente trasformata in METIONINA
(epatoprotettore Samyr 100). Questo passaggio che sembra così semplice
richiede una serie di enzimi che introduciamo a livello epatico e che servono
per trasformare l‟omocisteina in metionina.
Quando può aumentare l‟omocisteina quindi?
L‟omocisteina deriva dal prodotto del metabolismo intermedio e poiché la
sua trasformazione in metionina richiede che il paziente abbia una, assuma
una quantità giusta di vitamine come B12 e folati (la cui carenza dà anemia
perniciosa).
Quindi un paziente che ha anemia perniciosa è anche un paziente che può
avere l‟omocisteina alta ad alto rischio di fare infarto perché l‟omocisteina si è
visto che è un marcatore di rischio cardiovascolare. Quindi un paziente con
carenza di folati e B12 può avere l‟omocisteina quindi carenze di tipo
alimentari.
Per un paziente che fa questo dosaggio, la prima cosa che bisognerebbe fare
ancora prima di dosare folati e B12 è darglieli tanto male non fanno B12 e
24
25. folati e poi rifare il dosaggio e vedere se l‟aggiunta di B12 e folati con la
dieta ha reso normale la concentrazione di omocisteina.
E‟ molto pericoloso il livello omocisteina, tant‟è vero che piccole variazioni
mettono ad alto rischio il paziente di fare infarto. Oggi per prevenzione tutti i
pazienti che fanno omocisteina fanno comunque folati e B12.
Questa è una condizione secondaria cioè dovuta a carenza alimentare.
C‟è una condizione molto più importante ed anche abbastanza comuni nella
popolazione che è invece una mutazione di uno di quegli enzimi coinvolti
nella trasformazione di omocisteina in metionina. Ci sono persone che
possono essere portatori di una mutazione per fortuna non in forma grave per
cui hanno un rallentamento degli enzimi che riescono a metabolizzare
l‟omocisteina in metionina,
Anche se l‟errore è su base genetica, si eredita o dal padre o dalla madre; il
problema diventa serio se si eredita da tutti e due (omozigote) il paziente
diventa più attento da guardare.
Nelle forme eterozigote come nel 30% della popolazione perché è una
mutazione piuttosto frequente, non è molto grave perché non si è pazienti a
rischio anche se non farebbe male assumere B12 e folati per far funzionare
quel 50% di enzima che rimane, un po‟meglio.
L‟omocisteina è un po‟ complicato da dosare in maniera giusta, è un po‟
come la prolattina perché è una molecola che rapidamente si può alterare,
metabolizzare, quindi i laboratori dovrebbero essere attrezzati per trarlo in
maniera corretta.
Il paziente cardiovascolare una delle prime cose che gli si richiede è proprio il
dosaggio dell‟omocisteina.
Pur essendo l‟onocisteina dosaggio un indagine di I livello, è ovvio che non
va richiesta a tutti i pazienti che giungono in ospedale o in ambulatorio, ecco
perché ci vuole l‟anamnesi. Questo tipo di dosaggio e soprattutto quello degli
anticoagulanti lo vado a fare nel paziente per cui ho il sospetto diagnostico
25
26. che possa avere una patologia di tipo trombotico, mentre invece PT, PTT e
fibrinogeno lo faccio a tutti.
Così pure il dosaggio dell‟omocisteina se l‟emocromo mi dice che è un
paziente sano che non ha neppure un‟anemia macrocitica ed è giovane, è
difficile che faccio l‟onocisteina . Sicuramente andrebbe fatto in un paziente
anziano che ha un volume globulare degli eritrociti più alto del normale,
mangia male perché si nutre male, quindi sicuramente va fatto.
La ricerca degli anti-lupus è una indagine di I livello in pazienti selezionati,
non va fatto in un paziente che arriva in day hospital.
Si chiamano antilupus perché per la prima volta furono identificati in un
paziente portatore di lupus eritematoso sistemico, quindi si riteneva che solo
questi pazienti potessero produrre auto anticorpi (senza avere il Lupus) anti
lupus.
E‟ rimasto il nome anche se la fascia di pazienti si è molto allargata.
Sono così importanti gli anticorpi anti lupus perché se guardo il loro
meccanismo di azione, perché sono dannosi dovrei pensare che questi
anticorpi anti Lupus vengono fatti ai pazienti a rischio emorragico.
La membrana delle piastrine permette l‟aggancio dei fattori della
coagulazione e quindi permette di fatto la formazione del coagulo. Si è visto
in laboratorio che i pazienti che hanno gli auto anticorpi anti lupus non
riescono a coagulare bene perché questi anticorpi anti Lupus si vanno a
legare alla membrana delle piastrine ed impediscono ai fattori della
coagulazione di potersi attaccare sulle piastrine quindi come tale un paziente
che ha anticorpi anti Lupus dovrebbe essere un paziente a rischio
emorragico. Dico dovrebbe perché poi in realtà questi autoanticorpi vengono
richiesti fondamentalmente o almeno molto spesso dai reparti di ginecologia,
perché si è visto che possono essere coinvolti negli aborti ripetuti
(poliabortività). Anche se in queste donne si fanno anche tutti gli altri fattori e
soprattutto gli anticoagulanti.
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27. Perché si richiedono gli anticorpi anti lupus?
Perché si è visto che gli anticorpi anti Lupus oltre a impedire la coagulazione,
la formazione del coagulo, hanno anche la capacità di legarsi agli
anticoagulanti e di bloccarne la funzione. Quindi un paziente che ha anticorpi
anti Lupus è un paziente a rischio di trombosi. Questo è tanto vero nella
donna in gravidanza con polabortività dove si è visto che gli anticorpi anti
Lupus bloccando gli anticoagulanti determinano poi di fatto la morte
intrauterina spesso per trombosi della placenta (piccole trombosi), poiché la
placenta è l‟organo di nutrimento per il feto questo muore per questo motivo,
perché la placenta non riesce più a nutrirlo in maniera sufficiente.
Quindi la ricerca di anticorpi anti Lupus viene fatta nelle donne in questa
condizione per escludere la possibilità, la presenza di infarti multipli a livello
placentare.
Ovviamente vengono anche richiesti in pazienti con patologie autoimmuni.
Fino a 5-6 anni fa non si sapeva l‟esistenza della proteina S, poi si è visto che
la proteina S è imporatante.
I pazienti a rischio trombotico sono diversi, difatti i pazienti con infiammazioni
croniche (lupus, artite reumatoide o processi infiammatori cronici) sono ad
alto rischio di fare trombosi per una serie di condizioni perché producono
citochine, interleuchine infiammatorie,oppure perché hanno spesso un
endotelio attivato in senso protrombotico per l‟azione delle interleuchine. In
particolare si è visto che nei processi infiammatori cronici il complemento
(frammenti C3,C4) è attivato, quindi i frammenti sono alti.
Che correlazione c‟è tra la proteina S, l‟infiammazione e quindi l‟attivazione
del complemento?
Si è visto che alcune frazioni del complemento (C3B soprattutto) possono
essere legate alla proteina S.
Il complemento è importante nella risposta infiammatoria perché in qualche
modo coopera alla difesa.
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28. Il C3B ad esempio può legare la proteina S e inattivarla.
Poiché la proteina S aiuta la proteina C, in un paziente che inattivata la
proteina S avrà una proteina C meno funzionate, quindi una condizione di
difesa verso la coagulazione ridotta e quindi è un paziente con maggiore
rischio di fare trombosi.
La proteina S quindi andrebbe dosata sicuramente ai pazienti con
infiammazione cronica, a cui andrebbe fatto non tanto il dosaggio quantitativo
della proteina C, ma piuttosto stabilire se la proteina C è in grado di
funzionare e come funziona. Altrimenti il paziente va tenuto in osservazione e
messo in terapia se non proprio con anticoagulanti, almeno con l‟aspirina che
in qualche modo rallenta l‟attivazione di tutta la cascata coagulativa.
Fremo restando che tutti i fattori della coagulazione possono essere
singolarmente richiesti, quando è necessario al laboratorio e questo si fa
normalmente nel paziente che sanguina.
Il paziente che sanguina, dopo aver fatto PT, PTT, fibrinogeno, probabilmente
avrà il PT allungato, ma un fibrinogeno normale, a questo punto è d‟obbligo
andare a capire perché
ha un PT allungato. Quindi probabilmente ha la via intrinseca compromessa e
dovrò cercare di capire perché sanguina (ha una carenza del XII, XI, IX, VIII).
Il laboratorio aiuta molto perché può singolarmente misurare la quantità di
fattore e dire se c‟è una carenza ad esempio di fattore VIII non riconosciuta.
Si è portati a pensare che chi ha carenza dei fattore VIII abbia l‟emofilia con
stravasi emorragici a livello articolare, nelle fasce muscolari, molto dolorosi e
profondi. Il ginocchio tumefatto che in un paziente piastrinopenico non c‟è.
La storia clinica è importante, spesso l‟emofilico è un bambino che alla prima
estrazione del dentino, alla prima caduta, al taglio ha uno stravaso
emorragico importante come quello articolare che è un emarto.
Ci sono però delle condizioni molto più subdole esempio un paziente adulto,
dove viene esclusa l‟emofilia perché diagnosticata spesso in età pediatrica,
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29. che ha un sanguinamento tale che fa pensare al paziente emofilico. Allora il
laboratorio ci aiuta perché ci sono delle condizioni particolari.
Il talassemico ad esempio per effetto delle politrasfusioni può cominciare a
produrre gli inibitori del fattore VIII, sostanze che bloccano l‟attività del fattore
VIII, quindi la risultante qual è che chiedendo al laboratorio PT e PTT
sicuramente allungato, posso chiedere tutti i fattori e vedere se sono in
quantità sufficiente se non lo sono posso supplire perché possono essere dati
come medicamento.
Ci sono delle condizioni molto più complicate che il laboratorio può scoprire,
dove il paziente sembra un emofilico, non è emofilico perché è un adulto,
vado a dosare il fattore VIII ed è normale posso fare qualche altra cosa.
Questi pazienti hanno emorragie importanti molto simili a quelle di un
emofilico, in cui la causa non è la carenza del fattore, ma la presenza di
inibitori.
Come si curano questi pazienti? Si devono scoprire e fare la plasmaferesi,
togliendo l‟inibitore presente nel sangue. Solo il laboratorio può aiutare in
questo.
TEST DI II LIVELLO
Ci sono alcuni pazienti che fanno trombosi ripetute perché hanno inibitori
della plasmina (cioè di quell‟enzima che deve eliminare il coagulo) il dosaggio
è l‟ α 2 antiplasmina, TPA e PAI sono l‟attivatore del plasminogeno e l‟altro
l‟inibitore dell‟attivatore del plasminogeno.
- Il fattore piastinico III è un fattore liberato dalle piastrine attivate quelle
impegnate nella coagulazione.
Le piastrine resping a riposo non lo producono, quindi trovarlo alto nel
sangue il fattore III significa che da qualche parte si sta facendo un
aggregato piastrinico. Potrebbe diventare importante saperlo se penso
che il paziente sta facendo un coagulo anomalo, una aggregazione
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30. piastrina anomala posso somministrare quindi aspirinetta come
prevenzione.
- il tempo di trombina e tempo di respilase; abbiamo detto che le vie
della
coagulazione sono due, ad un certo punto si incrociano e nella fase
terminale né il PT né l‟aPTT riescono a discriminare se ci sono dei
difetti, soprattutto né l‟uno, né l‟altro riescono a capire se ci sono difetti
nell‟ultima fase, cioè nel momento in cui la trombina deve agire sul
fibrinogeno. Allora ho la necessità, in alcuni casi di capire se la
trombina funziona bene, quindi in questo caso, essendo la trombina
l‟ultimo enzima in grado di fare un coagulo accettabile, quindi nelle
condizioni in cui io, da un punto di vista clinico continuo a pensare che
il paziente possa avere un difetto della coagulazione, ma PT e PTT
non mi aiutano potrei chiedere al laboratorio il tempo di trombina.
Il tempo di trombina misura il tempo che la trombina impiega per
trasformare il fibrinogeno in fibrina.
Quindi quando posso avere il PT allungato? O se la trombina non funziona
bene o nelle condizioni di ipofibrinogenemia, ma in questo caso me l‟ha già
detto il dosaggio di I livello o quando c‟è la condizione molto più subdola che
è la disfibrinogenemia, cioè un‟alterazione del fibrinogeno per cui la trombina
non riesce a funzionare.
Quando diventa ancora importante la trombina? Cioè il tempo di trombina?
In realtà insieme al tempo di trombina che misura il tempo di formazione del
coagulo dopo l‟aggiunta di trombina che compero che funziona…………
Questo test non si può eseguire, non ha senso farlo sui pazienti che fanno
eparina perché l‟eparina blocca la trombina per cui il test sarebbe invalidato
per l‟azione dell‟eparina che il paziente sta assumendo, sulla trombina che ho
aggiunto. Ma se ho la necessità di fare il test al paziente che sta facendo
eparina, allora posso utilizzare un altro test, il
30
31. - TEST DI RESPILASE che è identico al tempo di trombina perché la
respilase è un enzima come la trombina che agisce sul fibrinogeno
trasformandolo in fibrina, ciò che è diverso è che la respilase non è
inibita dall‟eparina.
Nel paziente in trattamento eparinico, faccio PT che sicuramente uscirà
modificato per l‟azione dell‟eparina, però potrebbe uscire modificato
anche perché il paziente ha una disfibrinogenemia, quindi il fatto che
prende l‟eparina non esclude che possa avere un‟alterazione del
fibrinogeno; in tutti e due i casi uscirebbe allungato. Per capire se
l‟allungamento è dovuto solo all‟eparina o anche ad una condizione di
disfibrinogenemia faccio anche l‟altro test che non viene inibito
dall‟eparina per cui dovrebbe uscire normale,.
Se ho il test di respilase normale e il PT allungato, chiedo al paziente
se assume eparina, non mi preoccupo più di tanto. E‟ ovvio che se tutti
e due escono allungati vuol dire che il paziente va ulteriormente
studiato.Poiché la disfibrinogenemia compromette l‟aggregazione
piastrinica e anche tutta la fase della coagulazione.
TROMBOCITOPENIA = petecchie emorragiche sulla cute visibili, ma presenti
anche su
tutti gli organi
GRAVE TROMBOCITOPENIA= ematoma importante, una piastrinopenia
così grave è
spesso accompagnata da piastrinopatia (poche
piastrine e
funzionano anche male).
EMOFILIA = cute preservata, localizzazione profonda ecco perché dolorosa,
perché fa
pressione ad esempio sull‟articolazione del ginocchio,
ematoma
31
32. intrafascicolare.
PAZIENTE EPATOPATICO= emorragie importanti perché il fegato
compromette la sintesi
dei fattori della coagulazione e degli anticoagulanti.
FOTO: il paziente produce autoanticorpi contro il fattore VIII deve fare
plasmaferesi e sostituzione di fattore VIII.
Nelle malattie autoimmuni una delle condizioni di terapia generalmente è la
plasmaferesi.
“CARTELLA INFORMATIZZATA “
“FIRMA DIGITALE”
Per legge le strutture devono essere informatizzate, nel senso che tutti i
reparti dovrebbero essere collegati in maniera tale che ci sia lo scambio del
dato del paziente.
Ovviamente ci sono le chiavi di accesso, ci sono vari livelli di accesso, non
tutti possono guardare tutto, ci sono dei dati visibili solo ad alcuni livelli.
Questo pone dei problemi, ricadrà addosso qualora dovesse partire perché il
comparto infermieristico in genere, ma anche i medici non vogliono che parta
perché per lo meno i primi anni sarà un doppio lavoro (occuparsi del
cartaceo e passare i dati al PC).
Il problema della firma digitale è ancora più serio perchè non si è ancora
chiarito se per caso la firma sulla radiografia deve essere passata, chi si
prende la responsabilità? Chi firma? Chi manda la radiografia? Chi la legge?
32
