Patogjeneza molekular e kancerit !!!!
Kanceri përfaqëson një problem shëndetësor që prek gjithë botën. Trajtimet kurative më të suksesshme të pothuajse çdo lloj forme të kësaj sëmundje varen në diagnozën e herët dhe në rastet e tumoreve të ngurta, në prerjen kirurgjikale me apo pa ndihmën e terapive
#MesueseAurela
Bioteknologjia merret me shfrytezimin e organizmave te gjalla,qelizave ose pjesezave qelizore per prodhimin e produkteve te ndryshme si dhe me permiresimin gjenetik te qenieve te gjalla ne sherbim te njeriut.Proceset bioteknologjike ne pergatitjen e ushqimeve jane zbuluar qysh ne lashtesi.Bioteknologjia e sotme zbatohet me sukses ne fusha te ndryshme,sic jane ato te ushqimit,mjekesis dhe mjedisit. Bioteknologjia moderne bazohet ne AND-ne rikombinante dhe teknologjin e hibritizimit por eshte mjeti kryesor qe perdoret per prodhimin e organizmave te ndryshuar gjenetikisht OMGJ-ve. Por krahas kesaj vlen per tu theksuar si dhe lidhja ose marredhenia simbiotike me nje sere shkencash,sic eshte mjeksia . Nje sektor po aq kerkues eshte bioteknologjia bujqesore dhe mjedisore,bioteknologjia bujqesore ka te beje me prodhimine organizmave transgjenik sic jane kafshet dhe bimet transgjenike,si dhe bioteknologjia mjedisore e cila merret me mbrojtjen dhe pastrimin e mjedisit ,nga ku me konkretisht i kasha shqyrtuar ne nje menyre te detajuar edhe me siper.
Lexim Jashtë klase
Titulli : Princi i vogël
Autori : Antoine de Saint-Exupéry
Tema :
Ky libër flet për largimin e Princit të Vogël nga planeti i tij, për të eksploruar botën e për të gjetur miq të rinj, ku njeh edhe sjelljet e njerëzve të ndryshëm. Atë do ta shoqërojnë edhe shumë aventura nga pas.
Mesazhet :
Të kesh një mik të mirë do të thotë të kesh gjithë botën.
Bota imagjinare e fëmijëve është aq e madhe, me ëndrra të pafundme e miq imagjinarë, që i shoqërojnë kudo ata janë.
Vlerat e novelës :
Kjo novelë më pëlqen shumë për vlerat e tij.
Stili dhe origjinaliteti i të shkruarit vihet re që në leximin e parë. Subjekti është tepër interesant.
Gjithashtu, nuk mungon gjuha e pasur letrare, që të bën ta pëlqesh këtë libër me patjetër.
Personazhet kanë karaktere tërheqëse.
Tematikat e trajtuara janë të shoqërura me ilustrime mbreslënëse. Fantazia e gjallë e autorit nuk mungon në asnjë fjali të kësaj novele.
Ky libër jep mesazhe morale shumë të forta për jetën.
Prandaj edhe duhet lexuar nga të gjithë.
#MesueseAurela
Album fotografik me lloje të ndryshme liqenesh bazuar me origjinën e formimit...#MesueseAurela Elezaj
Detyrë
Lënda : Gjeografi
Album fotografik me lloje të ndryshme liqenesh bazuar me origjinën e formimit të tyre
Liqenet ndryshojnë nga njëri-tjetri në bazë të mënyrës së formimit të tyre. Ato ndahen në liqene artificiale, tektonike. vullkanike, akullnajore, karstike dhe bregdetare
#MesueseAurela
Bioteknologjia merret me shfrytezimin e organizmave te gjalla,qelizave ose pjesezave qelizore per prodhimin e produkteve te ndryshme si dhe me permiresimin gjenetik te qenieve te gjalla ne sherbim te njeriut.Proceset bioteknologjike ne pergatitjen e ushqimeve jane zbuluar qysh ne lashtesi.Bioteknologjia e sotme zbatohet me sukses ne fusha te ndryshme,sic jane ato te ushqimit,mjekesis dhe mjedisit. Bioteknologjia moderne bazohet ne AND-ne rikombinante dhe teknologjin e hibritizimit por eshte mjeti kryesor qe perdoret per prodhimin e organizmave te ndryshuar gjenetikisht OMGJ-ve. Por krahas kesaj vlen per tu theksuar si dhe lidhja ose marredhenia simbiotike me nje sere shkencash,sic eshte mjeksia . Nje sektor po aq kerkues eshte bioteknologjia bujqesore dhe mjedisore,bioteknologjia bujqesore ka te beje me prodhimine organizmave transgjenik sic jane kafshet dhe bimet transgjenike,si dhe bioteknologjia mjedisore e cila merret me mbrojtjen dhe pastrimin e mjedisit ,nga ku me konkretisht i kasha shqyrtuar ne nje menyre te detajuar edhe me siper.
Lexim Jashtë klase
Titulli : Princi i vogël
Autori : Antoine de Saint-Exupéry
Tema :
Ky libër flet për largimin e Princit të Vogël nga planeti i tij, për të eksploruar botën e për të gjetur miq të rinj, ku njeh edhe sjelljet e njerëzve të ndryshëm. Atë do ta shoqërojnë edhe shumë aventura nga pas.
Mesazhet :
Të kesh një mik të mirë do të thotë të kesh gjithë botën.
Bota imagjinare e fëmijëve është aq e madhe, me ëndrra të pafundme e miq imagjinarë, që i shoqërojnë kudo ata janë.
Vlerat e novelës :
Kjo novelë më pëlqen shumë për vlerat e tij.
Stili dhe origjinaliteti i të shkruarit vihet re që në leximin e parë. Subjekti është tepër interesant.
Gjithashtu, nuk mungon gjuha e pasur letrare, që të bën ta pëlqesh këtë libër me patjetër.
Personazhet kanë karaktere tërheqëse.
Tematikat e trajtuara janë të shoqërura me ilustrime mbreslënëse. Fantazia e gjallë e autorit nuk mungon në asnjë fjali të kësaj novele.
Ky libër jep mesazhe morale shumë të forta për jetën.
Prandaj edhe duhet lexuar nga të gjithë.
#MesueseAurela
Album fotografik me lloje të ndryshme liqenesh bazuar me origjinën e formimit...#MesueseAurela Elezaj
Detyrë
Lënda : Gjeografi
Album fotografik me lloje të ndryshme liqenesh bazuar me origjinën e formimit të tyre
Liqenet ndryshojnë nga njëri-tjetri në bazë të mënyrës së formimit të tyre. Ato ndahen në liqene artificiale, tektonike. vullkanike, akullnajore, karstike dhe bregdetare
#MesueseAurela
Hamleti, model i analizës së veprës
Subjekti i veprës
Klaudi ka vrarë në gjumë vëllanë e tij, mbretin Hamlet të Danimarkës dhe është martuar me gruan e tij, duke ia rrëmbyer fronin princit Hamlet. Ky i fundit ndërpret studimet dhe kthehet në
shtëpi plot pikëllim dhe dyshime për vdekjen e të atit. Atij i është shfaqur si vegim fantazma e babait të vdekur, që i tregon të vërtetën për helmimin e tij. Hamleti zbulon anë të atilla të jetës, që deri më atëherë nuk i kishte menduar kurrë: xhaxhai vrasës i babait, nëna e paqëndrueshme, e cila hidhet në krahët e tij dhe degjenerimi i gjithë oborrit danez. Edhe e dashura e tij Ofelia ndonëse ka një dashuri të sinqertë dhe të pastër për të është moralisht e pafuqishme për ta ndihmuar, pasi beson gjithçka i thotë babai i saj intrigant. Pas gjithë këtyre situatave, Hamleti arrin ta kuptojë vrasësin e vërtetë të të atit, por për ta vërtetuar të gjithë këtë dyshim vendos të shfaqë një dramë me subjekt të ngjashëm me rrëfimin e fantazmës. Pasi vërteton të gjithë të vërtetën e dhimbshme shtiret si i çmendur. Falë gjithë dinakërisë dhe intelektit, kurtheve dhe intrigave, tmerreve dhe tragjedive, tradhtive dhe pabesive, Hamleti arrin ta vrasë Klaudin dhe më pas vret edhe veten.
#MesueseAurela
Ky është një model i planit edukativ më i specifikuar dhe me një strukturë të qartë.
Ju kujtojmë që plani edukativ ndërtohet në varësi të nevojave specifike të nxënësve të klasës që keni në kujdestari.
#MesueseAurela
Ese Dhe
" Hamleti"
Model i analizës së veprës
Fusha: Gjuhët dhe komunikimi
Lënda: Letërsi
Shkalla: V
Klasa: X
Tematika: Rilindja dhe Humanizmi Evropian 5 orë
Situata e të nxënit: Nxënësi kupton se si përvojat letrare ndikojnë duke ndërtuar përvoja personale, vlera dhe qëndrime që vlejnë më vonë në perceptimin e botës.
Tema mësimore: Analizë “Hamleti” (ora 3)
Rezultatet e të nxënit sipas kompetencave kyç:
Kompetenca e komunikimit dhe e të shprehurit:
Kompetenca e të menduarit:
Rezultatet e të nxënit sipas kompetencave të fushës sipas temës mësimore:
Nxënësi/-ja:
•diskuton në grup në mënyrë konstruktive duke dhënë dhe marrë informacion.
•Njeh dhe vlerëson veprën e Shekspirit për kontributin e saj si gur themeli i letërsisë së mëvonshme
•Aftësohet në analiza letrare për të kuptuar teknikat e shkrimit
•diskuton rreth vlerave, strukturës, filozofisë dhe rëndësisë së “Hamletit”
Lidhja me fushat e tjera ose me temat ndërkurrikulare:
Gjuhë shqipe dhe gjuhë e huaj, arte, histori, Tik
Metodologjia dhe veprimtaritë e nxënësve
Metoda e bashkëbisedimit, një pyetje-shumë përgjigje, pema e mendimeve, lexim i drejtuar, ritregim, harta e koncepteve, diskutim i drejtuar, puna me skeda
#MesueseAurela
Statistike – Projekt matematike
Ky eshte nje nga projektet me te thjeshte ne statistiken matematike.
Ne statistike, problema si keto jane te zakonshme dhe teper te thjeshta.
Projekti trajton koncepte matematike si ‘moda’, ‘mesatarja’ etj.
#MesueseAurela
ESSE ...Çfarë pasojash ka moszbatimi i ligjit në shoqëri
Ligji është përkufizuar si një grup normash dhe kodesh që zbaton njeriun një jëtën e tij për të patur një jetesë sa më të begatë dhe të sigurt në ambientin ku ai jeton.
Shpesh here lind pyetja se përse i bindemi ne ligjit.
Çfarë pasojash ka mosbarazimi i ligjit në shoqërinë ku ne jetojmë .
Për bindshmërinë ndaj ligjit janë formuar dhe hedhur një sërë teorish dhe këndvështrimesh të ndryshme duke nisur që nga teoricient e vjeter grekë dhe romakë e deri në atë të ditëvë të sotme të cilët kanë dhënë mendimet dhe teoritë e tyre ne lidhje me këtë çështje.
Teoria e përgjithshme pozitiviste bashkë me ndarjet e saj me në krye pozitivismin ligjor e shpjegon ne një formë të qartë bindshmërinë ndaj ligjit. Pikërisht kjo teori së bashku me bindjet dhe këndvështrimet e saj do të analizohen në këtë ese .
#MesueseAurela
Forcat endogjene dhe ekzogjene!!!
Procest gjeologjike endogjene quhen ato procese të cilat shkaktohen nga forcat e brendshme të Tokës dhe që ndodhin kryesisht brenda saj, por që shfaqen shpesh edhe në sipërfaqe të Tokës. Në këto procese përmendim: magmatizmin, sizmicitetin tërmetet, lëvizjet tektonike të kores së Tokës dhe metamorfizmin.
Procese gjologjike ekzogjene quhen ato procese që lindin nga faktorët e jashtëm, kryesisht për llogari të energjisë diellore dhe zhvillohen në sipërfaqe të Tokës ose afër saj në thellësi të vogla.
Në këto procese hyjnë: tjetërsimi prishja fizike e kimike e shkëmbinjëve, proceset që lidhen me veprimtarinë e ujërave rrjedhëse sipërfaqësore, të ujërave nëntokësore, të deteve e liqeneve, të erës, të akullnajave etj.
#MesueseAurela
Studim rasti - mosha 5 – 9 vjeç !!!!
Zhvillimi Fizik,Biologjik,Kognitiv, dhe Emocional
Instrumentet e përdorur për të vlerësuar zhvillimin e fëmijës janë:
1. Intervista të përgjithshme me fëmijën.
2. Pyetësori për zhvillimin e aftësive kognitive të fëmijës.
3. Intervista me nënën e saj
4. Vëzhgimet dhe aktivitetet që kam kryer me fëmijën personalisht.
5. Vizatimet e fëmijës.
#MesueseAurela
Shkëmbinjtë sedimentarë
Shkëmbinjët sedimentar sipas origjines ndahen në tri grupe:
1. Shkëmbinjë copëzorë
2. Shkëmbinjë argjilorë
3. Shkëmbinj kimikë dhe organogjenë.
Shkëmbinjtë kimikë që depozitohen me pjesmarrjen e drejtpërdrejtë ose të tërthortë të gjallesave quhen shkëmbinjë biokimik
#MesueseAurela
Plani ditor për realizimin e përsëritjes së kapitullit
Lenda : Fizika 10
Rezultatet e të nxënit sipas kompetencave kyç:
Kompetenca e komunikimit dhe e të shprehurit
Nxënësi komunikon në mënyrë efektive: jep sqarime të nevojshme për hapat e ndjekur në zgjidhjen e problemit, duke përdorur forma të ndryshme të të shprehurit.
Kompetenca e të menduarit
Nxënësi mendon në mënyrë krijuese: shfaq mendime të strukturuara për zgjidhjen e një problemi, bën përmbledhjen e së paku dy veprimeve të përdorura, të cilat përcaktojnë drejtimin e mëtejshëm të të nxënit.
Kompetenca e të nxënit
Nxënësi mëson për të nxënë: shfrytëzon, në mënyrë të pavarur, udhëzimet e dhëna nga ndonjë burim informacioni për të kryer detyrën, ose për të zgjidhur problemat që kërkohen prej tij. Kompetenca për jetën, sipërmarrjen dhe mjedisin
Nxënësi kontribuon në mënyrë produktive: demonstron shprehi organizative në punët individuale dhe në ekip përmes situatave reale në detyrat e dhëna, duke menaxhuar potencialin individual dhe atë të grupit.
Rezultatet e të nxënit sipas kompetencave të fushës sipas temës mësimore:
Nxënësi/-ja:
1. Lidh termat me kuptimin fizik të tyre
2. Zbaton në problema rregullën e momenteve
3. Përkufizon qartë qendrën e masës së trupit
4. Përkufizon ligjin e Hukut
5. Përkufizon shtypjen
6. Bën dallimin midis mënyrës se si llogaritet shtypja në trupa të ngurtë, lëngje dhe gaze
7. Demostron njohuritë e marra në eksperimente. Fjalë kyç: lëvizja rrotulluese, moment i forcës, qendra e masës, ligji i Hukut, shtypja në trupa të ngurtë, të lëngët dhe gaze.
Burimet: libri i nxënësit: Kapitulli 3, interneti Lidhja me fushat e tjera ose me temat ndërkurrikulare:
1. Matematika
Metodologjia dhe veprimtaritë e nxënësve
Pyetje-përgjigje, organizues grafik, punë në grupe, punë në grupe dyshe, punë e pavarur
Organizimi i orës së mësimit
Lidhja e temës me njohuritë e mëparshme: Pyetje-përgjigje
Bëhet një përmbledhje në lidhje me temat e mëparshme që kanë trajtuar madhësinë e forcës. (Dinamika:L.I.Nj, L.II.Nj, L.III.Nj. )
b. Ndërtimi i njohurive të reja; Organizues grafik, punë në grupe, punë individuale
1. Ndërtohet skema e koncepteve për të gjitha njohuritë e marra në këtë kapitull me në qendër konceptin e madhësisë fizike të forcës dhe më pas shtypjes.
#MesueseAurela
UJERAT Lumenjtë/Liqenet
Uji mbulon 71% të sipërfaqes së Tokës.
Lumenjte ne Shqiperi
10 liqenet më të mëdha dhe qetësues në botë
Liqenet dhe lumenjte me te çuditshem ne bote
#MesueseAurela
Menaxhimi i burimeve njerezore,struktura dhe funksionimi në kompaninë VODAFON#MesueseAurela Elezaj
Metodat e kerkimit shkencor ..!!!!
Menaxhimi i burimeve njerezore,struktura dhe funksionimi në kompaninë VODAFON
Çështjet që lidhen me menaxhimin e Burimeve Njerëzore të një kompanie përbëjnë një fushë të gjerë, duke filluar me asistencë në rekrutimi, dizenjimi i vendit të punës dhe aspektet e lidhura me të, si dhe kushtet ligjore të punësimit
#MesueseAurela
Reviste : Te famshem
Albert Einstein ..!!!!
Gjëja më e rëndësishme është të mos reshtim kurrë së pyeturi, kurioziteti ka shkakun e tij se pse ekziston. !”
#MesueseAurela
PROJEKT MATEMATIKE
TEMA:
Zbatimi i statistikave ne perditshmeri
Ne klasen e 10-te ne nje shkolle eshte bere nje studim ne lidhje me notat e mara ne provimet e lendes se Kimise gjate nje viti akademik shkollor .
Jane kryer 3 testime ne nivele te ndryshme .
Rezultatet ishin keto
Testimi i pare: Muaji Tetor
Testimi i dyte : Muaji Janar
Testimi i trete : Muaji Maj
Punoi :#MesueseAurela
2. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
1
Patogjeneza molekulare e kancerit
1. Hyrje
Kanceri përfaqëson një problem shëndetësor që prek gjithë botën. Trajtimet kurative më të
suksesshme të pothuajse çdo lloj forme të kësaj sëmundje varen në diagnozën e herët dhe në
rastet e tumoreve të ngurta, në prerjen kirurgjikale me apo pa ndihmën e terapive. Përpjekjet
kërkimore intensive gjatë dekadave të fundit kanë rritur efikasitetin e diagnostikimit të
karcinogjenezës dhe kanë identifikuar një bazë gjenetike për procesin me shumë hapa të
zhvillimit të kancerit.
Në sisteme të ndryshme të tumoreve, ndryshime gjenetike specifike janë treguar, të cilat lidhin
stadet histopatologjike të mirë përcaktuara të zhvillimit të tumorit me progresin e tij.
Edhe pse shpesh herë janë diskutuar shkaku i mutacioneve dhe mekanizmave etiologjike të
zhvillimit të tumorit, roli kryesor për këto dëmtime gjenetike është i pranueshëm sot për shumë
tumore humane. Pra, dëmtimet gjenetike përfaqësojnë një pjesë integrale të proceseve të
transformimit neoplastik, tumorigjenezës dhe progresit të tumoreve, dhe si të tilla, ato
përfaqësojnë markera shumë të vlefshëm detektimin e kancerit dhe fazave të tij. Përmes
aplikimeve të metodologjive molekulare sensitive dhe specifike, laboratorët klinike në të
ardhmen do të jenë të aftë të vizualizojnë automatikisht popullata me rrezikshmëri të lartë për
zhvillimin e kancerit, potencialisht me një impakt në detektim të hershëm dhe diagnostikim të
kancerit human. Gjithashtu, zhvillimi i analizave të reja molekulare do të zgjerojë aftësinë e
mjekëve dhe biologëve të përcaktojnë zhvillimin e stadeve të tumorit, të monitorojnë zhvillimin e
sëmundjeve metastatike, dhe të vlerësojnë të ardhurat terapeutike duke lehtësuar aplikimet e
strategjive efektive në trajtimin e tumoreve të njerëzve.
1.1. Kanceri: një sëmundje gjenetike me shumë hapa
Zhvillimi i kancerit është një proces me shumë hapa gjatë të cilit qelizat kërkojnë sjellje
pushtuese dhe shumuese duke u rritur jashtë normales. Për më tepër, kanceri përfaqëson një
formë unike të sëmundjes gjenetike, e karakterizuar nga akumulimi i mutacioneve somatike
shumëfishe në një popullatë të qelizave që pësojnë transformim neoplastik. Forma të ndryshme të
ndryshimeve molekulare janë përshkruar tek kanceri human, duke përfshirë amplifikime gjenesh,
delecione, insertime, rirregullime dhe mutacione pikëzore. Në shumë raste, janë identifikuar
dëmtime gjenetike specifike, të cilat janë shoqëruar me procesin e transformimit neoplastik ose
me progresin e tumorit në një ind/qelizë të veçantë.
Analizat statistikore të vdekshmërisë në bazë të moshës variojnë për forma të ndryshme të
kancerit human dhe parashikojnë se mutacionet shumëfishe në gjenet target specifike kërkohen
për gjenezën dhe rritjen e shumë tumoreve të diagnostikueshme klinikisht. Madje, shpesh herë
është sugjeruar se tumoret rriten përgjatë një procesi të ngjashëm me rritjen klonale e drejtuar nga
mutacioni. Në këtë model, mutacioni i parë, çon në një shtrirje të progjeneve të një qelize të
vetme, dhe çdo mutacion pasues na jep një rritje klonale me potencial më të madh proliferativ.
Ideja se karcinogjeneza është një proces me shumë hapa, mbështetet nga observime morfologjike
të tranzicioneve midis rritjes të qelizave premalinje (beninje) dhe tumoreve malinje. Tek kanceri
kolorektal (dhe tek disa tumore të tjera), tranzicioni nga dëmtimet beninje në neoplazmën malinje
mund të dokumentohet lehtësisht dhe ndodh në faza të dukshme, duke përfshirë këtu adenomën
beninje, karcinomën in-situ, karcinomën invazive dhe si rrjedhim metastazat distante dhe lokale.
Më tej, ndryshimet gjenetike specifike janë treguar për të lidhur me secilën prej tyre stadet
histopatologjike të mirë përcaktuara të zhvillimit të tumorit dhe progresit të tij.
3. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
2
Megjithatë, është e rëndësishme të njihet se është pikërisht akumulimi i ndryshimeve gjenetike
shumëfishe tek qelizat e dëmtuara, dhe jo rendi në të cilin këto ndryshime akumulohen, që
përcaktojnë formimin e tumorit dhe progresin e tij.
Nga perspektiva klinike, procesi i akumulimit të ndryshimeve gjenetike dhe mutacioneve, gjatë
transformimeve neoplastike, tumorigjenezës dhe progresit të tumoreve na mundëson një dritare
për detektim, diagnostikim dhe ndërhyrje.
1.2. Mutacionet dhe kanceri
Mutacioni është burimi i fundit i variabilitetit për qelizat individuale (dhe organizmat) dhe është
një përbërje esenciale e procesit të përzgjedhjes natyrale. Tumorigjeneza mund të shihet thjesht si
një proces i përzgjedhjes natyrale në të cilin qelizat zhvillojnë një avantazh rritës që i lejon ato të
shumohen dhe të pushtojnë nën kushte ku qeliza të tjera (normale) nuk munden, dhe si rezultat
përvetësimi i kësaj aftësie shtyhet nga mutacioni. Me fjalë të tjera, zhvillimi i tumorit dhe
progresi përfaqëson një formë të evolucionit somatik, duke harxhuar deri në fund organizmin
bujtës. Ideja që mutacioni somatik mund të kontribuojë në zhvillimin e kancerit u sugjerua nga
Boveri në fillimin e shekullit 20. Në po të njëjtën kohë, De Vries propozoi se disa forma të
rrezatimit (rrezet Rontgen) mund të jenë mutagjenike, duke sugjeruar në këtë mënyrë se përqindja
e mutacionit mund të influencohet nga faktorë ekzogjenë. Provat në mbështetje të idesë se
mutacionet somatike shumëfishe ndodhin shpesh kontribuojnë në detektimin e procesit të
transformimit neoplastik dhe si pasojë tumorigjeneza është mundësuar nga shumë faktorë.
Megjithatë, prezenca e mutacioneve shumëfishe tek qelizat e kancerit mund të vërehet në formën
e ndryshimeve kariotipike dhe numrit të kromozomeve anormal në qelizat tumorale. Studimet e
fundit që përdorin hibridizimin gjenomik krahasues zgjeruan këto pikëpamje duke identifikuar
anomali kromozomale të mëdha (të detektueshme citogjenetikisht) dhe anomali kromozomale të
lehta në tipe të ndryshme të neoplazmës humane. Si pasojë, ndërmjetësues pozitivë dhe negativë
(proto-onkogjenet dhe gjenet supresorë të tumoreve) të qelizave të rritura dhe të diferencuara janë
identifikuar dhe karakterizuar, duke përkufizuar rolin bazë për këto elementë gjenetikë kritikë në
transformimin neoplastik dhe tumorigjenezën. Studimet e fundit, të bazuar në shprehjen e gjeneve
dhe në analizën microarray sjellin prova definitive që kanceri është një sëmundje e modelit të
shprehjes të gjeneve anormale. Mutacionet somatike që ndodhin tek tumoret e zhvilluara nxisin
modelet e shprehjes të gjeneve, duke rezultuar në ndryshime të rëndësishme në fiziologjinë
qelizore, duke përfshirë shumimin e qelizave të parregulluara dhe përvetësimin e sjelljeve
pushtuese. Këto të dhëna tregojnë se shenja e shprehjes të gjeneve të një kanceri specifik mund të
përdoret në diagnoza të ndryshme, prognostikim dhe parashikim të përgjigjeve ndaj terapisë.
Numri ekzakt i mutacioneve kritike i kërkuar për transformimet neoplastike të qelizave normale
nuk njihet akoma. Studime që kanë përfshirë analizat statistike të përhapjes të tumoreve humane
dhe historia natyrale tek tumoret sporadike dhe të trashëgueshme formuan bazën e modelit “2
goditje” të zhvillimit të tumorit. Në këtë model, predispozicioni gjenetik për një tip specifik të
neoplazmës akordohet me tek një individ, i cili ose trashëgon ose kërkon një mutacion gjerminal
në një alel të qelizës target kritike (siç është gjeni supresor i tumoreve), i cili bën goditjen e parë .
Goditja e dytë përfaqëson një mutacion somatik të kërkuar në alelin normal të mbetur të një gjeni
kriti
4. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
3
Akumulimi i dy goditjeve ndryshon (ose eliminon) funksionin e gjenit normal tek qelizat e
dëmtuara, të cilat diferencohen dhe shumohen për të formuar një tumor. Megjithëse kinetikat e
formimit të tumoreve për disa neoplazma bazohen në këtë model, sot njihet se transformimi i
neoplazmave përfshin ndryshimet mutacionale ose shprehje jonormale të gjeneve shumëfishe që
funksionojnë në shumimin apo diferencimin e qelizave. Gjithashtu, mekanizmat gjenetikë mund
të kontribuojnë në modelin “multihit” të induktimit të kancerit duke bërë të “heshtin” gjenet
kritike.
Gjatë viteve të fundit, një riekzaminim i numrit të mutacioneve kritike i nevojshëm për zhvillimin
e kancerit ka çuar në sugjerimin se 6 në 8 mutacione mund të jenë të nevojshme për progresin e
një tumori pushtues. Këto analiza mundësojnë vlerësim të numrit të mutacioneve që përfshijnë
gjene të cilat kontrollojnë shumimin dhe diferencimin e tipeve të qelizave specifike që mund të
jenë të nevojshme për transformim neoplastik të atij tipi qelizor. Megjithatë, ekzistojnë një numër
i madh studimesh që mbështesin sugjerimin se tumoret janë pronë e mutacioneve ose akumulimit
të një numri të madh mutacionesh.
1.3. Dëmtimi i ADN-së dhe ndryshimet molekulare tek kanceri
Mutacionet në qelizat target kritike që çojnë në transformime neoplastike mund të rezultojnë nga
ngacmime ekzogjene (karcinogjenet ose rrezatimi) ose nga faktorët mutagjenikë endogjenë.
Dëmtimi i ADN-së mund të rezultojë nga ndryshimet spontane të një molekule të ADN-së ose
nga bashkëveprimi i shumë agjentëve kimikë apo fizikë me molekulën e ADN-së strukturore.
Dëmtimet spontane ndodhin gjatë proceseve qelizore normale siç janë replikimi i ADN-së,
riparimi i ADN-së ose rirregullimi i gjeneve apo ndryshimet kimike të vetë molekulës të ADN-së
si rezultat i hidrolizës, oksidimit ose metilimit. Në shumicën e rasteve, dëmtimet e ADN-së
krijojnë mospërputhje nukleotidesh që çojnë në mutacione pikëzore. Mospërputhjet e
nukleotideve mund të rezultojnë nga formimi i siteve apurinike ose apirimidinike pas reaksioneve
të depurinimit apo depiriamidimit, nga konversionet e nukleotideve që përfshijnë reaksione
deaminimi ose në raste të rralla, nga prezenca e formale tautometrike (forma izomerike) të
nukleotideve individuale në ADN e replikuar. Deaminimi i bazave nukleotidike që përmbajnë
grupe amino ekzociklike rezultojnë në kthimin e citozinës në uracil, adeninës në hipoksanthinë
dhe guaninës në ksanthinë. Megjithatë, reaksioni deaminimit të nukleotideve më i zakonshëm
përfshin citozinat e metiluara. Deaminimi i metilcitozinës 5, i cili rezulton në formimin e timinës,
është një nga përgjegjësit më të mëdhenj të mutacioneve spontane tek sëmundjet e njerëzve.
Bashkëveprimi i ADN-së me agjentët fizikë, siç janë rrezatimi jonizues (rrezet X), mund të çojë
në thyerje të ADN-së një ose dy vargore nëpërmjet shkëputjeve të lidhjeve fosfodiesterike në një
ose dy vargje ponukleotidike të molekulës të ADN-së. Rrezet ultraviolet (UV) mund të prodhojnë
dimerët pirimidinë ciklobutan midis bazave të afërta të pirimidinës në të njëjtin varg ADN-je.
Rrallë herë, rrezet UV prodhojnë dimerë të pirimidinës të tipit jo ciklobutan ose 4-6 fotoprodukte
midis nukleotideve të afërta tek dimerët e pirimidinës TC,CC dhe TT. Forma të tjera të vogla të
dëmtimit të ADN-së të shkaktuara nga rrezet UV përfshijnë thyerjet e vargjeve të ADN-së dhe
krosingoverin.
Modifikimet e bazave nukleotidike mund të rezultojnë nga ekspozimi i ADN-së ndaj agjentëve
kimikë të ndryshëm, si përbërjet N-nitroze dhe hidrokarburet aromatike policiklike. Përgjatë
siteve të shumta në strukturën kimike të nukleotideve, subjekt i modifikimeve nga kimikatet
alkaline, pozicioni N7 i guaninës dhe pozicioni N3 i adeninës janë më të prekurat për ndryshime.
Dëmtimi i ADN-së mund të shkaktohet edhe nga kimikate që shtojnë molekulat e ADN-së ose
lidhin kryq vargjet e ADN-së.
5. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
4
2. Çfarë është një onkogjen?
Një onkogjen është gjeni i cili ka potencialin të shkaktojë tumorin. Tek qelizat tumorale, ata
shpesh janë të mutuar ose shprehen në nivele të larta. Shumica e qelizave normale i nënshtrohen
një forme të programuar të vdekjes (apoptoza). Onkogjenet e aktivizuar mund të bëjnë që këto
qeliza të dizenjuara për apoptozë të mbijetojnë dhe të shumohen ndërkohë. Shumica e
onkogjeneve kërkojnë një hap shtesë, siç janë mutacionet tek një gjen tjetër ose faktorë
mjedisorë, siç janë infeksionet virale, për të shkaktuar kancerin. Që në vitet 1970, një dyzinë
onkogjensh janë identifikuar tek tumori human. Shumë medikamente shënojnë proteinat e
koduara nga këto onkogjene për të bërë të mundur trajtimin e duhur.
2.1. Histori
Termi “onkogjen” u zbulua për herë të parë në 1969 nga shkencëtari i Insitutit Kombëtar të
Kancerit, George Todaro dhe Robert Heubner. Onkogjeni i parë i konfirmuar u zbulua në 1970
dhe u përkufizua me termin src (ndryshe sarc si sarcoma). Src në fakt u zbulua fillimisht si një
onkogjen i retroviruseve të pulës. Eksperimentet e kryera në Universitetin e Kalifornisë treguan
se Src ishte vetë onkogjeni i virusit.
Në 1976 mjekë të ndryshëm të Universitetit të Kalifornisë, San Francisko treguan se onkogjenët
aktivizoheshin nga proto-onkogjenet, të gjendura në shumë organizma duke përfshirë edhe
njerëzit.
2.2. Proto-onkogjeni
Një proto-onkogjen është një gjen normal, i cili mund të bëhet një onkogjen për shkak të
mutacioneve ose shprehjes të tepërt të gjeneve. Proteina rezultuese mund të quhet onkoproteinë.
Proto-onkogjenet kodojnë për proteina që ndihmojnë në rregullimin e rritjes qelizore dhe
diferencimit. Proto-onkogjenet shpesh përfshihen në transmetimin e sinjalit dhe ekzekutimin e
sinjaleve mitogjenike, zakonisht përmes produkteve të tyre proteinikë. Pas aktivizimit, një proto-
onkogjen (ose produkti i tij) bëhet një agjent induktues tumori, një onkogjen.
Shembuj të proto-onkogjeneve përfshijnë RAS, WNT, MYC, ERK dhe TRK. Gjeni MYC
implikohet në limfomën e Burkitt, e cila fillon kur një translokim kromozomal lëviz një sekuencë
të zmadhuar brenda afërsisë të genit MYC. Gjeni MYC kodon për faktorë transkriptues të
përdorur gjerësisht.
Kur sekuenca e zmadhuar është vendosur gabimisht, këto faktorë transkriptues prodhohen në sasi
të mëdha. Një shembull tjetër i një onkogjeni është gjeni Bcr-Abl i gjetur në kromozomin e
Foladelfias, një pjesë e materialit gjenetik e vërejtur tek Leuçemia Mielogjenoze Kronike e
shkaktuar nga translokimi i copëzave të kromozomit 9 dhe 22. Bcr-Abl kodon për receptorin e
tirozinë kinazës, i cili është aktiv, duke na çuar në shumëfishim të pakontrolluar të qelizave.
6. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
5
2.3. Aktivizimi
Një proto-onkogjen mund të bëhet një onkogjen nga modifikime shumë të vogla të funksionit të
tij origjinal. Ekzistojnë 3 metoda bazë të aktivizimit:
1. Një mutacion në një proto-onkogjen ose në një rajon rregullues (për shembull rajoni
promotor), mund të shkaktojë një ndryshim në strukturën proteinike duke shkaktuar:
a) Një rritje në aktivitetin e proteinave (enzimave)
b) Një humbje në funksionin rregullues
2. Një rritje në sasinë e proteinave të caktuara (përqendrimit të proteinave) të shkaktuara
nga:
a) Një rritje në shprehjen e proteinave (përmes keqrregullimit)
b) Një rritje e qëndrueshmërisë të proteinave (mARN), duke zgjatur ekzistencën e tij dhe
në këtë mënyrë edhe aktivitetin e tij në qelizë
c) Duplikimi i gjeneve (një tip i anormalitetit kromozomal), duke rezultuar në një sasi të
madhe të proteinës në qelizë
3. Një translokim kromozomal (një tjetër tip i anormalitetit kromozomal)
Ekzistojnë 2 tipe të ndryshme të translokimeve kromozomale që mund të ndodhin:
(1) Ngjarje translokuese të cilat rivendosin një proto-onkogjen në sitin e ri kromozomal që
çon në një nivel më të lartë shprehje
(2) Ngjarjet translokuese që çojnë në një bashkim midis proto-onkogjenit dhe gjenit të dytë ( i
cili krijon një proteinë me një aktivitet onkogjenik/kancerogjen të lartë)
7. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
6
a) Shprehja e proteinës aktive hibride të themeluar. Ky tip mutacioni në një qelizë
staminale diferencuese në palcën kurrizore na çon në leuçemi
b) Kromozomi Filadelfia është një shembull i këtij tipi të ngjarjes translokuese. Ky
kromozom u zbulua nga Peter Nowell në 1960 dhe është një bashkim i pjesëzave të
ADN-së nga kromozomi 22 dhe kromozomi 9. Fundi i thyer i kromozomit 22
përmban gjenin “BCR”, i cili bashkohet me një fragment të kromozomit 9 që përmban
gjenin “ABL1”. Kur këto dy fragmente kromozomesh bashkohen, edhe gjenet e tyre
bashkohen duke krijuar një gjen të ri “BCR-ABL”. Ky gjen i ri i formuar kodon për
një proteinë që shpreh një aktivitet të lartë të kinazës tirozinë (ky aktivitet për shkak të
gjysmës të “ABLç” të proteinës). Shprehja e parregulluar e e kësaj proteine aktivizon
proteina të tjera që janë përfshirë në ciklin qelizor dhe ndarjen qelizore e cila mund të
shkaktojë një qelizë të rritet dhe të ndahet në mënyrë të pakontrolluar (qeliza bëhet
kancerogjene).
Si rezultat, Kromozomi Philadelphia shoqërohet me Leuçeminë Mielogjenoze Kronike ashtu si
edhe me forma të tjera të Leuçemive.
Shprehja e onkogjeneve mund të rregullohet nga microARN (miARN), ARN të vogla me 21-25
nukleotide në gjatësi që kontrollojnë shprehjen e gjeneve. Mutacionet tek këto miARN (të
njohura si oncomirs) mund të çojnë në aktivizimin e onkogjeneve. ARN mesazheve antisens
mund të përdoren për të bllokuar efektet e onkogjeneve (teorikisht deri më sot).
8. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
7
2.4. Gjeni supresor i tumorit
Një gjen supresor i tumorit ose një antionkogjen, është një gjen që mbron një qelizë nga një hap
në rrugën e kancerit. Kur gjeni mutohet për të shkaktuar një humbje ose kufizim në funksionin e
tij, qeliza mund të progresojë në kancer, zakonisht në kombinim me hapa të tjerë gjenetikë.
Humbja e këtyre gjeneve mund të jetë edhe më e rëndësishme se aktivizimi i proto-
onkogjenit/onkogjenit për formimin e shumë lloje qelizash kancerogjene humane.
2.5. Hipoteza e 2 goditjeve “2-hit”
Ndryshe nga onkogjenet, gjenet supresore të tumorit zakonisht ndjekin “hipotezën e dy
goditjeve”, e cila nënkupton se të dyja alelet që kodojnë për një proteinë të veçantë duhet të
dëmtohen përpara se të shfaqet rezultati. Kjo ndodh për arsye se nëse një alel për gjen dëmtohet,
aleli i dytë mund të prodhojë përsëri proteinën e duhur. Në fjalë të tjera, alelet supresore të
tumorit mutant janë zakonisht recesive ndërkohë alelet e onkogjeneve mutante janë plotësisht
dominante. Hipoteza e dy goditjeve u propozua për herë të parë nga A.G. Knudson për rastet e
retinoblastomës.
Knudson vërejti se mosha e një sulmi të retinoblastomës ndiqte një kinetikë të rradhës të dytë, që
nënkuptonte se dy ngjarje gjenetike të pavarura ishin të nevojshme. Ai vuri re se kjo ishte në
përputhje me një mutacion recesiv që përfshinte një gjen të vetëm, por që kërkonte mutacion
bialelik. Mutacionet onkogjene, në ndryshim, zakonisht kërkojnë një alel të vetëm për shkak se
ato janë mutacione që fitojnë një funksion.
Ekzistojnë disa përjashtime nga rregulli “dy goditjeve” për supresorët e tumoreve, siç janë
mutacione të ndryshme në produktin e gjenit p53. Mutacionet e gjenit p53 mund të funksionojnë
si “dominant negative”, që do të thotë se proteina e mutuar p53 mund të ndalojë funksionin e
proteinës normale nga aleli i pamutuar.
Gjene të tjera supresore të tumorit që bëjnë përjashtim nga ky rregull janë ato që shfaqin
haploinsuficiencë, duke përfshirë NF1 tek neurofibroma apo PTCH tek medulloblastoma.
9. #MesueseAurela Patogjeneza molekulare e kancerit
8
3. Funksionet e gjeneve supresore
Gjenet supresore të tumorit, ose më saktë, proteinat për të cilat kodojnë, ose kanë një efekt
ndalimi apo shtypjeje në rregullimin e ciklit qelizor ose ndihmojnë apoptozën dhe ndonjëherë i
bëjnë të dyja. Funksionet e proteinave supresore të tumoreve ndahen në disa kategori si më
poshtë:
1. Ndrydhja e gjeneve që janë esenciale për vazhdimin e ciklit qelizor. Nëse këto gjene nuk
janë shprehur, cikli qelizor nuk vazhdon, si pasojë do inhibojnë ndarjen qelizore.
2. Çiftimi i ciklit qelizor me dëmtimin e ADN-së. Për aq kohë sa ADN në qelizë është
dëmtuar, ajo nuk duhet të ndahet. Nëse dëmtimi mund të rregullohet, cikli qelizor mund të
vazhdojë.
3. Nëse dëmtimi nuk mund të rregullohet, qelizat duhet të fillojnë apoptozën (vdekjen
programuar të qelizës) për të larguar rrezikun që ajo mban për të mirën e organizmit.
4. Disa proteina të përfshira në ngjitje ose afrimitet qelizor parandalojnë qelizat tumorale
nga shpërndarja, humbje dhe bllokim i inhibimit të kontaktit dhe inhibojnë metastazat.
Këto proteina njihen si supresorët e metastazave.
5. Gjithashtu, proteinat riparuese të ADN-së zakonisht klasifikohen si supresorë të tumoreve,
pasi mutacionet në gjenet e tyre rrisin rrezikun e kancerit, për shembull mutacionet tek
HPNCC, MEN1 dhe BRCA.
Më tej, raporti i mutacioneve rritet si pasojë e uljes të riparimit të ADN-së dhe kjo na çon në rritje
të aktivizimit të supresorëve të tjerë tumorale dhe aktivizimit të onkogjeneve.