Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Stability of nanoparticles

nanoparticles, stability

Related Books

Free with a 30 day trial from Scribd

See all
  • Be the first to comment

Stability of nanoparticles

  1. 1. Ress. Ast. Gamze Rüzgar 12.4.2016 1
  2. 2. GİRİŞ Son yıllarda nanomateryal bazlı ilaç taşıyıcı sistemlerine ilgi oldukça artmıştır. Eşşiz yapılarının ve geniş kullanım alanlarının olması bu gruptaki ilaçları tercih edilebilir yapmıştır. ANCAK; bütün avantajlarının yanında diğer ilaç şekillerinde olduğu gibi stabilite sorunları vardır. 12.4.2016 2
  3. 3. GİRİŞ Nanopartiküllerin karakterizasyonları ve bunlarla ilgili olan fiziksel ve kimyasal stabilite bozuklukları ve bunların mekanizması, Yaygın olarak bilinen stabilite sorunlarının giderilmesi, ile ilgili çalışmalar artmaktadır. 12.4.2016 3
  4. 4. Partikül boyutları: 1-100nm NANOPARTİKÜLLER; farklı nanopartiküler yapılarda mevcuttur. Bunlar;  POLİMERİK NANOPARTİKÜLLER  LİPOZOMLAR  KARBON BAZLI TAŞIYICILAR  KATI LİPİT NANOPARTİKÜLER SİSTEMLER (SLN)  LİPOZOMLAR  NANOKRİSTALLER 12.4.2016 4
  5. 5. Nanopartiküllerin Stabilitesine Etki Eden Faktörler 12.4.2016 5
  6. 6. Dozaj Şeklinin Etkisi  Nanopartiküller insan vücuduna bir çok yol ile(oral, parenteral, ocular, pulmonary, dermal ve diğer özel veriliş yolları) verilirler.  Farklı dozaj formları; aglemerasyon, sedimentasyon, kristal büyümesi gibi ortak stabilite sorunları yaşamasına rağmen, ilaçlar üzerindeki etkileri farklı olur. 12.4.2016 6
  7. 7. Dozaj Şeklinin Etkisi  Örneğin; pulmoner yolla verilen bir dozaj formunda aglomerasyon oluşumu büyük bir sorundur.  Diğer bir yandan; IV yolda, aglomerasyon, kılcal kan damarlarında tıkanmaya neden olur ve kan akışı engellenir.  Ayrıca stabilizör seçimi de bu konuda önemlidir. (FDA yöntemlikleri önemlidir) 12.4.2016 7
  8. 8. NANOPARTİKÜLLER Kuru toz Süspansiyon Kuru toz inhaler, Nanosüspansiyon Enjeksiyon için liyofilize toz, Oral tablet/kapsül, Saklama koşullarında daha stabil 12.4.2016 8
  9. 9.  Partikül boyutunun küçük ya da büyük olması yüzünden stabilite sorunlarında farklı bozunma reaksiyonları gösterirler.  Küçük partiküller, düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, büyük partiküller ise büyük bioaktif moleküllerdir(protein, peptid gibi) 3 boyutlu moleküler yapıya sahiptirler. 12.4.2016 9
  10. 10. Nanosüspansiyonlarda Fiziksel Stabilite Sorunları, Sedimentasyon/kremleşme, Aglomerasyon, Kristal büyümesi, Kristal yapının değişimi, 12.4.2016 10
  11. 11. Sedimentasyon  İlaç partikülleri ortamın yoğunluğuna bağlı olarak bir araya gelip kremleşebilir.  Sedimentassyon hızı için Stokes eşitliğinden yararlanılır. Bu eşitliğe göre; partikül boyutu, ortam viskozitesi, dispers faz ve ortam arasındaki dansite farkı önemlidir. 12.4.2016 11
  12. 12. Sedimentasyon  Partikül boyutunun küçültülmesi ile çökelme sorunu çözülebilir.  Diğer yaygın bir yaklaşım ise; ortamın viskozitesi arttırılarak partiküllerin dansitesinin arttırılmasıdır. 12.4.2016 12
  13. 13. Defloküle süspansiyonda, partiküller bireysel sekilde ve yavaş sedimentasyon hızıyla topaklanmaya başlarlar. Çalkalama ile resüspande olmaları zordur. Floküle süspansiyonda, partiküller ayrı ayrı durmazlar, gevşek topaklanmalar oluşur. Sedimentasyon hızlıdır. Çalkalanma ile eski haline gelebilir. Bir çalışmada ise, stabil nanosüspansiyon elde etmek için ‘open-flocs’ süspansiyonlar geliştirilmiştir. BSA nanoçubuklar elde etmek için kullanılmıştır.(K.P. Johnston et al) Nanoçubuklar arasındaki Van der Waals bağlarının kuvvetli olması nedeniyle , çökme kuvvetleri İnhibe edilerek stabil süspansyon oluşturulmuştur. 12.4.2016 13
  14. 14.  YÜZEY AKTİF MADDELER, partikül aglomerasyonunu bir miktar inhibe eder, nanosüspansiyonların çoğunda kullanılır, sedimantasyon sorunlarını hafifletir.  PATİKÜL BOYUTU, önemli ölçüde küçük nano- boyutlu partiküllerde sedimantasyon oranını azaltabilir. Sedimentasyoni kolloidal süspansiyonlar için büyük bir sorun olmasına rağmen, su bazlı süspansiyonların çökelme sorunlarını içeren çalışmalar çok azdır 12.4.2016 14
  15. 15.  Sorunu çözmek için en yaygın kullanılan yöntem formülasyona stabilizan ilavesidir.  Güvenlik ve regülasyonların göz önünde bulundurulmasının yanında, stabilizan seçimi partiküllerin yüzeyinin ıslanmasını sağlar ve aglomerasyona neden olmayacak şekilde yapılır. Aglomerasyon 12.4.2016 15
  16. 16. Aglomerasyon  Nanopartiküllerinin büyük yüzey alanı, termodinamik olarak elverişsiz olan yüksek yüzey enerjisi oluşturur.  Bu durumda, partiküller yüzey enerjisini azaltmak için topaklanma eğilimi göstermektedir. Nanopartiküller hazırlanırken hızlı çöktürme, Kristal büyümesi, Yanlış dozlama, 12.4.2016 16
  17. 17.  Kolloidal süspansiyonların hem sulu hem de susuz ortamda stabil olabildiği 2 ana mekanizma vardır.  Bu iki mekanizma sırasıyla iyonik ve non iyonik stabilizanlar eklenerek elde edilir.  Elektrostatik itmeden gelen stabilizasyon, klasik Derjaguin-Landau Verwey-Overbeek (DLVO) Teorisi ile tarif edilir. Aglomerasyon 12.4.2016 17
  18. 18. DLVO Teorisi  Derjaguin, Landau, Verwey ve Overbeek adındaki bilim adamları tarafından ortaya atılan ve liyofobik kolloidlerin stabilitesini açıklıyan bir teoridir.  Bu teori, süspande ve emülsifiye olan partiküller arasındaki etkileşmenin enerjisini açıklar.  Farmasötik kolloidal dağılımlara, özellikle süspansiyonlar ve Y/S tipi emülsiyonlara uygulanmaktadır.  S/Y emülsiyon sistemlerinde dikkatlice uygulanmalıdır. İki yüklü partikül arasındaki etkileşme, partiküller arasındaki mesafenin bir fonksiyonu olarak potansiyel enerji eğrileri şeklinde gösterilmektedir 12.4.2016 18
  19. 19. 12.4.2016 19
  20. 20.  DLVO teorisi bir ortamda kolloidal parçacıklar üzerine etki eden kuvvetlerin, o itici elektrostatik kuvvetler ve o çekici VDW kuvvetleri olduğunu varsayar Ortamdaki partikülleri çevreleyen elektriksel çift tabakaların üst üste binmesinden kaynaklanıyor buda aglomerasyonu önlüyor. 12.4.2016 20
  21. 21. 12.4.2016 21
  22. 22.  VR parçacık boyutu, parçacıkların arasındaki mesafe, zeta potansiyeli, iyon konsantrasyonu ve ortamın dielektrik sabitine bağlı iken  VA, partikül büyüklüğü ve partiküller arası mesafe ile belirlenir.  İyon gücü ortam içinde arttırıldıkça, yüzey yüklenmesinde görünen EDL'nin kalınlığı azalır.  VR’nin azalmasıyla agregatlar oluşur. 12.4.2016 22
  23. 23. Sterik stabilizasyon durumunda,  Amfifilik iyonik olmayan stabilizanlarla, genellikle çözünme etkisinin hakim olduğu sterik stabilizasyon sağlanır.  Iyonik olmayan stabilizatörler nanosüspansiyonda güçlü dağılmış partiküller ile etkileşime giren bir bağlantı noktasıyla ilaç molekülleri üzerine emilir. 12.4.2016 23
  24. 24. Sterik stabilizasyon durumunda, 12.4.2016 24
  25. 25.  İki kolloidal partikül birbirini yaklaştıkça, stabilize segmentler arasında partiküller alandan dışarıya doğru kayabilir. 12.4.2016 25
  26. 26. İyonik stabilizanlar Sodium dodecyl sulfate (SDS), Sodium lauryl sulfate (SLS), Lecithin and docusate sodium. 12.4.2016 26
  27. 27. Non-iyonik stabilizanlar Tween 80, Polyethylene glycol (PEG), Polyvinyl alcohol (PVA) polyvinylpyrrolidone (PVP) Hydroxypropyl cellulose (HPC) ve hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) 12.4.2016 27
  28. 28. 12.4.2016 28
  29. 29. 12.4.2016 29
  30. 30.  Nanopartiküllerin fiziksel olarak stabil olduklarını anlayabilmek için partikül boyutu ve partiküllerin dağılımına bakılır.  Dinamik ışık saçılması, lazer kırınımı, foton korrelasyon spektroskopisi gibi yöntemlerle partikül boyutu ve partikül dağılımları elde edilebilir. 12.4.2016 30
  31. 31.  Bu üç yöntemde de en önemli parametre PDI (Poly dispersity index) değeridir.  PDI değeri 0.1- 0.25 arasında olursa istenilen dar dağılım elde edilebilir. Eğer elde edilen PDI değeri 0.5’in üzerinde olursa geniş dağılım elde edilir. 12.4.2016 31
  32. 32. Zeta potansiyeli-Stabilite  Zeta potansiyeli (ZP) ortam içinde hareket eden partiküllere bağlı sıvı tabakasının sınır yüzeyi düzlemi arasındaki elektrik potansiyeldir.  ZP yaygın olarak süspansiyon stabilitesini tahmin etmek için kullanılan temel bir parametredir. 12.4.2016 32
  33. 33. Zeta potansiyeli-Stabilite  Zeta potansiyelinin ölçülmesi, kolloidal dispersiyonun saklama stabilitesi hakkında tahminde bulunmaya olanak vermektedir.  Genel olarak, yüklü partiküllerde (yüksek zeta potansiyeli), elektriksel itme nedeniyle, partikül agregasyonunun meydana gelme ihtimali daha azdır. 12.4.2016 33
  34. 34. Zeta potansiyeli-Stabilite  Nanopartiküllerin zeta potansiyellerine bakılarak stabiliteleri ve topaklanma eğilimleri hakkında bilgi elde edilebilir. Zeta potansiyeli ± 60mV üzerinde ise partiküllerinin çok iyi seviyede, ± 20- 30 mV arasında ise stabildir.  Sentezlenen nanopartiküller bu değerler aralığında değilse stabil değildir ve topaklaşarak çökelme eğilimindedirler. 12.4.2016 34
  35. 35. Nanopartiküllerde Stabilite Karakterizasyonu 12.4.2016 35
  36. 36. Nanopartiküllerin Kimyasal Stabilitesi  Etkin madde nanopartikülleri genellikle nanosüspansiyonlarda sınırlı miktarda çözündüğü/dağılmış olduğu için kimyasal tepkimelerin olma olasılığı daha düşüktür.  Nanosüspansiyonların kimyasal stabilitesi yinede çözeltilerden daha iyidir.  Buna en iyi örnek Paclitaxel’dir. 12.4.2016 36
  37. 37. 12.4.2016 37
  38. 38. 12.4.2016 38
  39. 39.  Görünür bozunma ürünü% 99'dan fazla bir geri kazanımla gözlenmiştir.  Öte yandan, metanol ile, paklitaksel çözeltisi, oda sıcaklığında 48 saatte (b)şeffaf bir bozunma göstermiştir.  Su ve oksijene maruz bırakılınca nanokristallerin yüzeyi üzerinde tabakalı bozulması oluşmuçtur.(c) 12.4.2016 39
  40. 40.  Nanosüspansiyon için fiziksel stabiliteye göre kimyasal stabilite daha büyük sorundur.  Her bir molekülün fonksiyonel grubu ve bozunma reaksiyonları önemlidir.  Örneğin, bu tür ester ve amidler, hidrolitik bozunmaya hassastırlar.Amino grupları, oksidatif bozulmaya neden olabilir.  Çözünürlüğü 1 mg / mL ya da daha düşük olan ilaç molekülleri süspansiyon içinde stabil olmayabilir. 12.4.2016 40
  41. 41. Kimyasal stabiliteyi artırmak için yaygın olan bir strateji, daha kuru katı bir dozaj formu halinde kararlı formülasyonlar hazırlamak ya da nanosüspansiyon konsantrasyonunu arttırmaktır. 12.4.2016 41
  42. 42.  Nanopartiküller, karanlıkta saklanmalı, buzdolabında tutulmalı ve kullanımdan hemen sonra şişelerin kapakları ışık, ısı, ya da havaya maruz kalmaması için kapatılmalı. Nanopartiküller çevrelerine son derece duyarlı ve dikkatli depolama ve taşıma gerektirebilir. 12.4.2016 42
  43. 43.  Dökme yerine şişenin içine doğrudan bir pipet ucu takılarak yapılmalı, gerekirse, kapsamlı daldırmadan önce yüksek saflıkta su ile pipet ucu yıkanmalıdır.  Kullanmadan önce şişeyi ya da kabı kuvvetli çalkalamak gerekir. Metal nanopartiküller uzun bir süre boyunca sallanarak sonikaasyon olmadan dağıtmak gerekir. 12.4.2016 43
  44. 44.  Dikkatli depolama ve taşıma prosedürleri uygulanarak nanopartiküller depolama esnasında stabil kalmasını sağlamak için takip edilmelidir.  Nanopartikül fiziksel ve kimyasal özelliklerine bağlı olarak, ışık miktarı, sıcaklık ve havaya maruz kalmaya duyarlı olabilir.  Nanopartiküller deneylerde kullanılmadan önce tekrarlanabilirliği ve deneyler uygunluğunu sağlamak için, test edilmelidir. 12.4.2016 44
  45. 45. Bu testler: 1) Görsel Analiz 2) UV-Görünür Spektroskopisi 3) Dinamik ışık saçılımı (DLS) 4) Transmisyon Elektron Mikroskobu (TEM) 12.4.2016 45
  46. 46. 12.4.2016 46
  47. 47. Biyolojik ortamda polimerik nanopartiküllerin (NPS) 'in kolloidal stabilitesini tahmin etmede uygun preparatların tasarımı ve uygulamadan sonra kullanılan cihazlarının durumu büyük önem taşır.  Biyomedikal uygulamalar için uygun nanocihazların karakterizasyonu ve fiziksel stabilitesini ölçmek için, poli-laktik asit (PLA) ve poli-metil-metakrilatdam (PMMA) (100-200 nm) oluşan küresel NPler hazırlanmıştır.  Tuz çözeltileri, biyolojik sıvılar, serum ve doku homojenatlarında NP’lerin stabilitesi dinamik ışık saçılımı ile analiz edilmiştir.(DLS) 12.4.2016 47
  48. 48.  Polidispersite indeksi ve zeta potansiyeli DLS ile karakterize edilmiştir.  Nanoçöktürme ile üretilen PLA NP’ler PMMA ile üretilenlere oranla daha büyük bir boyut ve polidispersite indeksi göstermiştir.  TEM ve SEM analizlerinde PLA ve PMMA NP’lerin küresel yapı göstermiş ve DLS sonuçları ile uyumlu çıkmıştır. 12.4.2016 48
  49. 49. 12.4.2016 49 PMMA NPlerin büyük zeta potansiyel değerini, yüksek kritik koagülasyon konsantrasyonuyla beraber göstermesi stabil olduğunun kanıtıdır.
  50. 50. 12.4.2016 50  NPler 37 ° C'de, kolloidal stabilitesini incelemek için farklı stok çözeltileri olarak gastrointestinal sıvılar, serum ve doku homojenatları kullanılarak enkübe edilmiştir.
  51. 51. 12.4.2016 51 Stok çözeltilerdeki boyut dağılımının stabil olduğu kanıtlanmıştır PLA PMMA’de, farklı çıkmamıştır.(2 a,b) distilled water (filled diamond), PBS (filled square), isotonic (filled triangle), dextrose (filled circle); homogenates: serum (open diamond), brain (open square), spleen (open triangle), liver (open circle) gastrointestinal fluids:synthetic intestinal fluid (shaded diamond), Artificial lysosomal fluid (shaded square), saliva (shaded triangle), gastric juice (shaded circle)
  52. 52. 12.4.2016 52
  53. 53. Sentetik gastrointestinal sıvılarda NP stabilitesi oral uygulamadan sonra mide- bağırsak sisteminde kalış süresini simüle etmek için 60 saat boyunca tutulmuştur.  PSD’de önemli herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.( 2c,d)  PPMMA NPS kendi yüksek zeta potansiyeli sayesinde stabil kalırken; suni mide suyunda, PLA NPS’ler agregasyon göstermiş, PSD ortalama yaklaşık% 20 artmıştır. (24 saat inkübasyonda)(Şek. 2c; d).  Bağırsakdaki pankreatin olmadan hazırlanan yapay bağırsak sıvısında PLA ve PMMA NPlerin PSD'lerin stabiltesi değişmedi. 12.4.2016 53
  54. 54.  Serum, beyin ve karaciğer homojenatlarında PLA NPler’in (serum proteinleri ya da karaciğerdeki detoksifiye edici enzimlerin varlığı ile) fiziksel stabilitesinin değişmediği gözlenmiştir.  Ancak, önemli ölçüde 48 saat sonra, yaklaşık 800 nm büyük kümeler oluşturarak, yaklaşık 15-16 saat inkübasyondan sonra, dalak homojenatı toplanmıştır.  PMMA NPS nedeniyle yüksek zeta potansiyeli bütün analizlerde tüm homojenatlarda sabit kalmıştır. 12.4.2016 54
  55. 55. SONUÇ  PLA NPS mide suyu ve dalak homojenatında toplanmış; PMMA NPS, tüm sıvılarında stabil kalmıştır.  Önerilen stabilite testi in vivo uygulandığında, NPS agrega olabilir ve bunu önceden görmek faydalıdır.  Ex vivo koloidal stabilitesini değerlendirmek için, spektroflorometrik analizi, DLS ile karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir. 12.4.2016 55
  56. 56. SONUÇ  Bu verilerle DLS’nin, in vitro olarak NP lerin kolloidal stabilitesini değerlendirmek için güçlü bir araç olduğunu gösterir / ex vivo deneyler ve SPF analizi da stabilitesini değerlendirmek için de kullanılabilir.  DSL ve spektroflorometere arasında kantitatif ilişki saptandı.  Biyolojik numunelerin bulanıklığını engellemek için ex vivo analizden in vitro yönteme geçildiğinde bunun kullanılabilir olduğunu kanıtlamaktadır. 12.4.2016 56
  57. 57. KAYNAK  Physical and chemical stability of drug nanoparticles Libo Wu, Jian Zhang, Wiwik Watanabe MAP Pharmaceuticals, Inc. 2400 Bayshore Parkway, Mountain View, CA 94043, USA  Hacettepe Üniversitesi Yayını, Nanobülten sayı:13  Colloidal stability of polymeric nanoparticles in biological fluids Stefano Lazzari • Davide Moscatelli • Fabio Codari • Mario Salmona • Massimo Morbidelli • Luisa Diomede 12.4.2016 57
  58. 58. TEŞEKKÜRLER… 12.4.2016 58

×