1. Zwangerschapscholestase
Co-schap gynaecologie, Beatrix ziekenhuis Gorinchem
Josine Jansen
1

2. Onderwerp en literatuur
! Meest voorkomende leverziekte tijdens zwangerschap (1)
! Gevaar geweken na partus?
! NVOG
! www.uptodate.com
! Schläger JM, Gabzdyl EM. Intrahepatic Cholestasis of
Pregnancy – A Critical Clinical Review. J Perinat Neonat
Nurs, januari 2015, Volume 29 no.1, p41-50. PMID 25633399
! Overige Pubmed ter verduidelijking
2

3. Overzicht
! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
3

4. Definitie
! Intrahepatische cholestase 2e & 3e trimester
zwangerschap
4

5. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
5

6. Symptomatologie
! Pruritus zonder huidafwijkingen (behalve krabeffecten), vooral ‘s
nachts, handpalmen, voetzolen.
Post partum < enkele dagen verdwenen
! Slaapdeprivatie
! Steatorroe, donkere urine (70%)
! Ontkleurde feces (33%)
! Vage pijn bovenbuik re (24%)
! Icterus 2-4 weken na start pruritus (10-15%)
! Bij steatorroe ! bloedingscomplicaties: vit K
6

7. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
7

8. Epidemiologie
! Prevalentie Europa: 0,1–2,0%
! Genetische + externe factoren:
-Zuid-Amerikanen (10-15%)
-Aziaten (1,5%)
-Herhalingsrisico (45-70%)
-Familiair (15-30%)
-Frequenter in herfst/winter
8

9. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
9

10. Etiologie (1/7)
! Enterohepatische kringloop (genetisch, hormonaal)
! Omgevingsfactoren
10

11. Etiologie (2/7)
Enterohepatische cyclus
11

12. Etiologie (3/7)
12

13. Etiologie (4/7)
! Hormonaal:
-17β-Estradiol zorgt voor suppressie BSEP via FXR signaling pathway
-Progesteronmetabolieten onderdrukken NTCP-pathway (11) (12)
13

14. Etiologie (5/7)
! Genetisch
Zussen 12 x grotere kans op ICP
-ABCB4 16% Franse blanke vrouwen met ICP mutaties (3)
-ABCB11 Blanke Zwitserse, Italiaanse vrouwen
-ABCC2 Zuid-Amerikaanse vrouwen
! ABCB4,ABCB11 samenstelling gal: chole-lithiasis/stase (4)
! Alle drie: transporters (proteins) verantwoordelijk voor actieve export van
(cytotoxische) galzouten over/uit celmembraan hepatocyten: ICP (5)
! Omgeving
Hypothese: selenium deficiëntie zorgt voor verminderde anti-oxidatieve werking,
waardoor accumulatie cytotoxische galzouten in maternaal en foetaal circulatie ! ICP
-Chili + winter: [Se] laagst
-Plantaardig voedsel, vlees, vis
-Se deficiëntie regionen vulcanische activiteit (Chili en Finland): uitsluitend selenite
-Finse en Chileense ICP: Se en glutaation peroxidase activiteit
-Hydrogen peroxide en lipid peroxiden ! onschuldig water en alcohol
-Glutaation peroxidases zijn seleniumbevattende enzymen. Antioxidatieve protective
system ervan afhankelijk (6,7,8,9,10)
14

15. Etiologie (6/7)
Glutaationperoxidases: anti-oxidanten
! Glutathione peroxidase katalyseert:
2GSH + H2O2 → GS–SG + 2H2O
15

16. Etiologie (7/7)
! Fluctuerend pruritus is karakteristiek. Gerelateerd aan
verhoogde concentraties
progesterondisulfaatmetabolieten. (13)
! Preterme weeënactiviteit: toename gevoeligheid voor
en expressie van oxytocine bij vrouwen met ICP
16

17. Etiologie – theorieën kind
! Toename transport van galzuren naar foetaal
compartiment.
! Placentacapaciteit om galzuren te elimineren werkt minder
goed.
! Onrijpheid lever: galzurenexcretie kan alleen door moeder.
! Hoge concentratie galzuren in vruchtwater,
navelstrengbloed, meconium ! direct nadelig effect op:
-Foetale cardiomyocyten: aritmieën/ventrikelfibrilleren
-Chorionvenen: vasocontrictief effect.
Afname foetale perfusie en oxygenatie ! foetale asfyxie
17

18. Experiment cardiomyocyten
! Dier:
-Reversibele afname vd frequentie en contractiliteit
-Irreversibele fibrillatie
! Volwassen humane cardiomyocyten: niet gevoelig voor
galzuren, i.t.t. foetale cardiomyocyten. (14,15,16)
18

19. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
19

20. Diagnostiek
! Criteria:
-Jeuk, 2e helft zwangerschap, zonder huidafwijkingen
-Serumgalzuren ≥ 10 µmol/l
-Absentie andere leverziekten met zelfde labuitslagen (vroege HELLP of PE)
-Postpartum lab binnen 4-6 weken genormaliseerd
! Eventueel verhoogd:
-Serumtransaminasen 60%
-Bilirubine 30%
-γGT 33%
! Indien persisteren jeuk: iedere 1 à 2 weken lab-onderzoek ! niet hoger dan 40!
! DD jeuk en/of leverfunctiestoornissen: pre-eclampsie, virale infecties, acute
leververvetting, galstenen, zwangerschapsdermatosen, allergische reacties
! Medicijnen die cholestase kunnen induceren: (oestrogenen, progestagenen),
carbamazepine, amoxicilline, clavulaanzuur, trimethoprim-sulfamethoxazol,
erytromycine, nitrofuradantine, nifedipine.
20

21. Leverziekten en zwangerschap
Zwangerschapsge-
relateerd
Chronische
leverziekten
Coïncidentie
Preëclampsie, HELLP Chronsiche hepatitis
B, C
Virale hepatitis
Acute
leververvetting
Auto-
immuunhepatitis
Galstenen
Intrahepatische
cholestase
Primaire
scleroserende
cholangitis
Medicatie
Hyperemesis
gravidarum
Cirrose Sepsis
21

22. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
22

23. Perinataal risico
! Toename spontane/iatrogene vroeggeboorte. Meestal tussen wk 32 – 36 19-60%
! Meconiumhoudend vruchtwater 25-45%
! IUVD vooral bij 38 weken
-Expectatief beleid 1-10%
-Actief beleid 1-2%
! Vanaf ≥40 μmol/l galzuren foetale complicaties en CTG-afwijkingen
! Zwangerschapscholestase in vergelijking met GEEN zwangerschapscholestase: OR van 1,8-4,4 w.b. foetale sterfte
! Perinatale sterfte afgenomen na invoering actief beleid in 1980 (CTG-bewaking en electieve inleiding à therme)
! Normaal CTG sluit optreden IUVD op korte termijn NIET uit
! IUVD is vaak acuut.
-Bij obductie kind: afwijkingen wijzend op acute hypoxie.
-Placentahistologie: milde hypoxie en afwijkingen wijzend op veranderde membraantransportmechanismen.
-Bij toenemende [galzuren] neemt [intracellulair calcium] ook toe.
Suggestion: cholic acid could inhibit activity of CMs by causing calcium overload, thereby leading to the sudden fetal death in ICP. (17)
23

24. Hoogte galzuren en foetale
complicaties
<10 μmol/L
Geen
10-39 μmol/L
Mild
≥ 40 μmol/L
Ernstig
p
Glantz et al. n = 185 n = 409 n = 96
Galstenen 0,5% 2,3% 7,4% <0,001
Spontane vroeg-geboorte 2,7% 2,2% 16,7% 0,001
Asfyxie 5,4% 6,3% 13,5% 0,01
Meconium 21% 22% 44% 0,001
Laatikainen
et al.
n = 59 n = 37 n = 21
Patholo- 5,1%
gisch ante-
partum-CTG
13,5% 42,8% 0,0001
Meconium 5,1% 13,5% 52% <0,0001
24

25. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
25

26. Beleid medicamenteus
! Behandeling voornamelijk maternaal gericht: jeukreductie.
! Ursodeoxycholzuur:
-Herstelt verstoord transplacentair galzuurtransport
-Normaliseert hoeveelheid toxische maternale en foetale galzuren
-Stimuleert galflow (hepatocellulaire secretie)
-Stabiliseert levercelmembranen tegen schadelijke effecten toxische galzuren.
! Niet bewezen dat dit ook verbetering foetale uitkomsten veroorzaakt.
! Startdosering: 10 mg/kg/dag. Max. 20/mg/kg/dag.
! Colestyramine: onderbreking enterohepatische kringloop galzuren (vormt in darm onoplosbaar
complex, wordt uitgescheiden via feces). Alleen geregistreerd behandeling van jeuk.
Maar: -Minder effect op jeuk en lab parameters en meer bijwerkingen dan Ursodeoxycholzuur.
-Gelijktijdige toediening met urso: resorptie urso omlaag.
! Antihistaminica: sedatief effect ! betere nachtrust, minder slaapdeprivatie. Geen significant effect op
jeuk.
! Bij optreden steatorroe of bij colestyraminegebruik: vitamine K toedienen. 1dd 10 mg oraal
26

27. Beleid – foetale bewaking
! Vervolgen van galzuren geïndiceerd. Op enig moment >40
μmol/L ‘hoog’ risico obstetrische complicaties
! CTG, echoscopie, amniocentese, amnioscopie voor
vaststellen meconiumhoudend vw, maternale registratie
kindsbewegingen GEEN betrouwbare voorspellers IUVD.
Normaal CTG niet voorspellend ivm mechanisme van acute
anoxie
! Bovendien gaat ICP niet gepaard met intra-uteriene
groeirestrictie, uteroplacentaire insufficiëntie of abnormale
dopplerflowprofielen
! Continue foetale bewaking tijdens partus
27

28. Actief vs. expectatief beleid
! Bevalling vanaf week 37-38 geadviseerd door
verschillende studies o.b.v. het feit dat foetale sterfte
merendeels optreedt na 37 weken. Vooral bij ernstige ICP
! Actief beleid:
-Vervolgen galzuren
-Regelmatige CTG-bewaking
-Onderzoek mate v foetale longrijping
-Aanwezigheid meconiumhoudend vw
-Electieve inleiding bij amenorroeduur 36-38 weken
! Foetale sterfte significant lager bij actief beleid
28

29. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
29

30. Postpartum- en preconceptionele
adviezen en feiten
! Normaliseren labparameters binnen enkele weken. Checken adhv lab
! Borstvoeding kan gegeven worden
! Urso kan kort na bevalling gestopt worden. Door sterke eiwitbinding niet over in
moedermelk.
Indirect effect i.v.m. interfereren van urso met vetoplosbare vitaminen
! Colestyramine wordt nauwelijks geresorbeerd. Geen nadelige effecten. Zelfde indirecte
effect
! Vrouwen met ICP in vgs hoger risico op krijgen van (cholesterol)galstenen/cholecystitis
! ICP recidiveert vaak in volgende zs (45-70%)
! Na ICP is kans op cholestase tijdens gebruik van combinatiepil verhoogd. Kan wel
worden voorgeschreven. Stoppen indien klachten passend bij chstase.
(Progestageen bevattende anticonceptiekan zonder bezwaar worden voorgeschreven.)
30

31. ! Definitie
! Symptomatologie
! Epidemiologie
! Etiologie
! Diagnostiek
! Perinataal risico
! Beleid
! Postpartum- en preconceptionele adviezen
! Conclusie
31

32. Conclusie
! ICP aandoening 2e helft zs, waarbij toename foetale complicaties en late IUVD.
! Associatie hoogte galzuren en foetale complicaties
! Hoogrisicoptn: > of gelijk aan 40 μmol/L.
! Bij niet behandelde ICP (galzuren > of gelijk aan 10 μmol/L) galzuren om 1 – 2
weken vervolgen.
! Ursodeoxycholzuur is voorkeursmedicijn.
Aanwijzingen dat het gunstig effect heeft op foetale prognose.
! Baring nastreven vanaf 37 weken bij ernstige en systemisch behandelde ICP
! Zs nooit voorbij 40 weken
32

33. Waarom geen check-up foetus na
partus?
! Als geen hoog risico ptn. (galzuren <40) dan geen extra risico na partus
! Indien wel hoog risico dan electieve partus bij bv 36 weken. Dus dan
ook geen kans gehad om IUVD te krijgen, aangezien dit vooral
plaatsvindt bij 38 weken.
! Kleine kans dat net na geboorte de concentratie galzuren ineens
fataal zouden worden, terwijl eigenlijk gelijk afname optreedt van
galzouten omdat geen aanvoer meer.
33

34. Literatuur
! Van NVOG standaard en uptodate, tenzij anders vermeld
! 1. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014;124(1): 120-133.
! 2. Gabzdyl E, Schläger J. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Critical Review. The Journal of Perinatal & Neonatal Nursing, volume 29(1),
January 2015, p.41-50.
PMID 25675114
! 3. Muellenbach R, Linton KJ, Wiltshire S, et al. ABCB4 gene sequence variation in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Med
Genet. 2003;40(5):e70. doi:10.1136/jmg.40.5.e70
! 4. Pan S, Li X, Jiang P, et al. Variations of ABCB4 and ABCB11 genes are associated with primary intrahepatic stones. Mol Med Rep. 2015;11(1):
434–446. doi:10.3892/mmr.2014.2645.
! 5. Sookoian S, Casta˜no G, Burgue˜no A, Gianotti TF, Pirola CJ. Association of the multidrug-resistance-associated protein gene (ABCC2) variants
with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol. 2008;48(1):125–132. doi:10.1016/j.jhep.2007.08.015.
! 6. Rayman MP. The importance of selenium to human health. Lancet 2000;356(9225):233–241. doi:10.1016/S0140-6736(00)02490-9.
! 7. Combs GF. Selenium in global food systems. Br J Nutr. 2001;85(5):517–547
! 8. Judd PA, Long A, Butcher M, Caygill CP, Diplock AT. Vegetarians and vegans may be most at risk from low seleniumintakes. BMJ.
1997;314(7097):1834.
34

35. ! 9. Longnecker MP, Taylor PR, Levander OA, et al. Selenium in diet, blood, and toenails in relation to human
health in a seleniferous area. Am J Clin Nutr. 1991;53(5): 1288–1294
! 10. Thomson CD. Assessment of requirements for selenium and adequacy of selenium status: a review. Eur J Clin Nutr. 2004;58(3):391–402. doi:10.1038/sj.ejcn.1601800
! 11. Abu-Hayyeh S, Martinez-Becerra P, Sheikh Abdul Kadir SH, et al. Inhibition of Na+-taurocholate Co-transporting polypeptide-mediated bile acid transport by
cholestatic sulfated progesterone metabolites. J Biol Chem. 2010;285(22): 16504–16512. doi:10.1074/jbc.M109.072140
! 12. Abu-Hayyeh S, Papacleovoulou G, Lövgren-Sandblom A, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit farnesoid
X receptor resulting in a cholestatic phenotype. Hepatology. 2013;57(2):716–726. doi:10.1002/hep.26055.
! 13. Glantz A, Reilly SJ et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: amelioration of pruritus by UDCA is associated with decreased pregesterone disulphates in urine.
2008; 47(2):p544-51.
! 14. Williamson C, Gorelik J. et al. The bile acid taurocholate induces changes in rat cardiomyocyte contraction and calcium dynamics. Clin Sci London 2002;
102(2):p191-200
! 15. Gorelic J, Shevchuk et al. Comparison of the arrhythmogenic effects of tauro-and glycoconjugates of cholic acid in an in vitro study of rat cardiomyocytes.
BJOG 2004; 111(8): p.867-870
! 16. Kadir ASH, Ali NN et al. Embryonic stem cell-derived cardiomyocytes as a model to study fetal arrhythmia related to maternal disease. J Cell Mol Med 2009.
! 17. Gao H, Chen LJ et al: Effect of cholic acid on fetal cardiac myocytes in intrahepatic choliestasis of pregnancy. J Huazhong univ Sci Technology Med Sci 2014
Oct; 34(5):p.736-9. PMID: 25318885
35

36. 36