Il documento discute la pandemia di influenza A/H1N1, sottolineando la diffusione globale del virus e la sua bassa virulenza. Si evidenzia l'importanza della vaccinazione e dei farmaci antivirali nella mitigazione dell'impatto clinico. Inoltre, vengono esaminati i parametri epidemiologici e le dinamiche della trasmissione del virus, nonché i gruppi a rischio e le complicazioni associate.

1. U.O. Medicina Protetta-Malattie Infettive Ospedale Belcolle Viterbo Giulio Starnini

2. Dr. Fabrizio Pregliasco Dipartimento di Sanità Pubblica – Microbiologia – VirologiaFacoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Milano Prof Giovanni Rezza Dipartimento Malattie Infettive ISS Roma Dott. Orlando Armignacco U.O.C. Malattie Infettive Ospedale Belcolle Viterbo Dott.ssa Serena Dell’Isola U.O. Medicina Protetta- Malattie Infettive Ospedale Belcolle Viterbo si ringraziano gli altri autori per le slides fornite

3. La grande paura per l’influenza A/h1n1 sembra essere passata, gli esperti USA dell’università di Harvard parlano della « più leggera pandemia della storia finora registrata » e anche l’ex vice-ministro Fazio ha dichiarato che allo stato attuale delle cose si è «in una fase di quasi completa recessione di questo picco» ma continuando a ribadire «l’importanza di andare avanti con i vaccini». i dati finora raccolti al 6 dicembre mostrano che delle 7.423.851 dosi distribuite solo 694.902 persone ne ha fatto uso

4. Conclusioni Il virus influenzale A(H1N1) di origine suina si è diffuso efficientemente in quasi tutte le aree geografiche La virulenza non è elevata, ma si registrano casi di polmonite virale primaria in giovani, che talvolta scatenano una ARDS In Italia si è probabilmente verificato un primo picco pandemico, ma non si possono escludere successive ondate Vaccinazione e farmaci antivirali possono mitigare l’impatto clinico dell’epidemia e ridurre il rischio di successive ondate epidemiche

5. …… riavvolgiamo il nastro

6. MARZO 2009 Emergerà un virus pandemico? Quando? Dove? Quale sarà il sottotipo coinvolto? Riusciremo a contenere i focolai iniziali? Quanto sarà aggressiva clinicamente? Quale sarà il suo impatto globale

7. Definizione di alcuni parametri epidemiologici ENDEMIA = i casi di una determinata malattia infettiva sono costantemente presenti nell’area in esame EPIDEMIA = elevata incidenza di nuovi casi di una malattia infettiva in una determinata area in un periodo di tempo limitato. I casi sono tra loro collegati PANDEMIA : epidemia con diffusione mondiale

8. Perché possa verificarsi una pandemia sono necessarie tre condizioni: La comparsa di un virus nei confronti del quale gran parte della popolazione mondiale sia suscettibile Il nuovo virus deve essere in grado di moltiplicarsi nell’uomo e dare malattia 3. Il nuovo virus deve essere in grado di trasmettersi efficacemente da uomo a uomo Pandemie influenzali

9. Current situation level, according to WHO

10. Beveridge WI, WHO, 1977 “ Si sente spesso dire che le pandemie si verificano all’incirca ogni 10 anni, e che perciò presto ne avremo una. La storia, però, non supporta questa asserzione” QUANDO? Esiste un orologio biologico delle pandemie influenzali?

11. *1: epidemia, 2: probabile pandemia, 3: pandemia Potter, C.W: Textbook of Influenza by Nichols, Webster, Hay, Blackwell, Science 1998 10 10 37 Anni? Le pandemie influenzali dell’era moderna 10 20 2005 H1 H2 H3 (dalle anatre) H1 K. Stöhr 30 Anni

12. 1918 A/H1N1 Spagnola 1957 A/H2N2 Asiatica 1968 A/H3N2 Honk Kong 1977* A/H1N1 Russa *ha colpito sopratutto soggetti nati dopo 1957.

13. Le pandemie del 20° secolo hanno causato una morbilità e una mortalità sostanziali A(H1N1) A(H2N2) A(H3N2) “ Influenza spagnola” “ Influenza asiatica ” “ Influenza Hong Kong ” 20-40 milioni di decessi 1-4 milioni di decessi 1-4 milioni di decessi Credit: US National Museum of Health and Medicine 1918 : 1957 : 1968 :

14. INVERNO: PRIMAVERA: ESTATE: AUTUNNO: Gen 1830, Feb 1957 Mar 1847, Mag 1889, Mar 1918 , Mar 2009 Ago 1857, Aug. 1918 , Lug 1968 Ott/Nov 1732, ‘Aut’ 1781, Set/Ott 1800 In quale stagione?

15. Cina Russia Messico USA Panama Africa 1781, 1830, 1957, 1968, 1800, 1847, 1889, 2009 1732 1857 1918 Paese Data di inizio della pandemia DOVE? Dove iniziano le pandemie influenzali?

16. Incidenza di casi probabili e confermati di influenza A (H1N1)v, per data di inizio sintomi - Messico, 15 Marzo – 26 Aprile, 2009

17. Virus dell’influenza A B C uccelli foche maiali mammiferi H1,H2, H3, N1, N2 (uomo) 7-8 filamenti Legame con acido sialico

18. Il virus A è in grado di ricombinarsi con virus animali, generando ceppi dalle caratteristiche imprevedibili, con modifiche antigeniche radicali rispetto ai ceppi ai quali la popolazione esposta si è immunizzata.

21. Le variazioni antigeniche minori di H e N del virus A – DRIFT - sono causa delle epidemie annuali Il virus A è in grado di combinarsi con virus animali con modifiche antigeniche radicali - SHIFT - causa delle pandemie, eventi rari ma caratterizzati da elevata letalità Il virus B muta più lentamente e non causa pandemie Il virus C determina infezioni lievi delle prime vie aeree nei bambini

23. Ciclo replicativo del virus influenzale nelle cellule epiteliali delle alte vie aeree La polimerasi virale produce 1 errore ogni 10 Kb, ed essendo 10Kb anche la lunghezza dell’intero genoma viralesi può concludere che ogni virione maturo prodotto è di per se un mutante ! comparto extracellulare citoplasma nucleo gemmazione formazione di RNP sintesi proteica assemblaggio rilascio (neuraminidasi) sintesi di mRNA sintesi di cRNA replicazione zanamivir (NS1, NS2, NP, M1)

25. Origine del virus dell’influenza A (H1N1)Cal. /04/2009 v

26. AGGRESSIVITA’ CLINICA Cosa sappiamo su virulenza e tasso di letalità? Sui casi confermati 0,2% (NYC) - 0.26% (UK) a 2% (Messico) Sui casi stimati 0.0008% (NYC) – 0.04% (UK) Sui casi stimati 0.001% (Napoli) – 0.0005% (Italia)

27. Impatto (decessi) di A(H1N1)v nel mondo

30. Perché sono maggiomente colpiti i giovani? Dinamiche epidemiche nella prima fase dell’epidemia (probabilità di esposizione) Presenza di anticorpi neutralizzanti in persone anziane

31. Cosa ci ha insegnato l’inverno dell’emisfero australe? Virus pandemico identificato nel 91% dei ceppi isolati Epidemia di dimensioni relativamente contenute (paragonabile a una stagionale di elevata intensità Aumentato carico assistenziale, a causa di polmoniti virali primarie e ARDS, soprattutto sulle terapie intensive

33. Images from the 1918 Influenza Epidemic National Museum of Heath and Medicine

34. E’ possibile mitigare il decorso e gli effetti della epidemia? Trattamento dei casi gravi o a rischio di complicanze Vaccinazione (servizi essenziali e malati cronici, donne gravide, bambini e adolescenti?)

35. Influenza da virus A (H1N1) v Incubazione breve (1-3 giorni) Modalità di trasmissione - diretta: attraverso “droplets” - indiretta: contatto delle mani contaminate da secrezioni infette Contagiosità : nel periodo di incubazione, immediatamente prima della comparsa dei sintomi, e fino a 7 giorni dall’inizio di questi. I bambini, soprattutto quelli più piccoli, possono rimanere contagiosi più a lungo.

36. Influenza A: patogenesi Sindrome influenzale Distruzione delle cellule mucipare e ciliate Protezione** Replicazione nelle vie respiratorie Batterica secondaria Virale primaria Miocardite SNC Altre Polmonite * Di regola a bassa incidenza ** La protezione nei confronti di attacchi successivi dipende dalla affinità del ceppo virale implicato con quelli venuti in contatto precedentemente con l’ospite Anticorpi Cellule T Interferon Fattori patogenetici principali Risposta immunitaria Complicanze * Inoculazione del virus per aerosol

37. Influenza da virus A (H1N1) v Sintomatologia nell’adulto Affezione respiratoria acuta ad esordio brusco ed improvviso con Febbre ≥ 38°C Sintomi generali: cefalea, brividi, astenia, stato di malessere, talora vomito e diarrea Sintomi respiratori: tosse, faringodinia, congestione nasale

38. Agenti eziologici coinvolti nelle ILI e nelle IRA non ILI Rhinovirus Adenovirus RVS Coronavirus Orthomixovirus Raffreddore Influenza Paramixovirus Metapneumovirus

39. Diagnosi differenziale: influenza o raffreddore? SINTOMO RAFFREDDORE INFLUENZA Febbre Rara > 38°C - esordio brusco Mal di testa Raro Forte Stanchezza Leggera Forte e precoce Tosse Rara Persistente Rinite Caratteristica Non frequente Starnuti Frequenti Non frequenti Gola Arrossata Caratteristica Non frequente Dolori Muscolari Rari Frequenti

40. Influenza da virus A (H1N1) v Molte forme lievi e paucisintomatiche Alcune forme gravi o complicate, specie in soggetti con malattie croniche o debilitanti Complicazioni anche in soggetti senza fattori di rischio

42. Bambini di età inferiore ai 2 anni Donne gravide Adulti e bambini con malattie croniche polmonari e cardiovascolari, diabete ed altre malattie metaboliche, obesità, malattie epatiche, ematologiche, neurologiche, neuromuscolari Adulti e bambini immunodepressi, inclusi i soggetti con infezione da HIV Soggetti residenti in lungodegenze o in RSA Bambini e adolescenti in trattamento cronico con aspirina (rischio di sindrome di Reye) Complicazioni Gruppi a rischio elevato

43. segni di allarme che i genitori dovrebbero riconoscere e indurli a portare il bambino presso un centro di emergenza respiro affaticato o accelerato colorito bluastro della pelle irritabilita' tale che il bambino non si fa neppure prendere in braccio incapacita' di svegliarsi o di interagire scarsa assunzione di liquidi febbre o tosse forte che riprende dopo intervallo libero

44. Diagnosi di influenza ETÀ GERIATRICA ridotta risposta febbrile soggetti a rischio di complicanze rischio di ospedalizzazione febbre non altissima incoordinamento motorio incontinenza sfinteriale scompenso di altre malattie

45. Obiettivo dell’intervento è l’attenuazione, non l’abolizione del sintomo la febbre e gli eventi biologici che la provocano sono parte integrante della reazione dell’organismo ospite e del processo di guarigione l’obiettivo è, quindi, fare trascorrere nel modo meno sgradevole i giorni di malattia nell’attesa della spontanea guarigione Terapia sintomatica Infezioni respiratorie acute: impatto sociale e principi di automedicazione

46. La gravità dei sintomi 39°C di temperatura corporea oltre il 3-5°giorno aumentata espettorazione mucopurolenta tosse e dispnea ingravescenti La persistenza dei sintomi perdurare senza miglioramenti nei primi giorni di infezione perdurare di sintomi oltre il 5°-7° giorno Parametri clinici per la valutazione della sovrainfezione batterica Infezioni respiratorie acute: impatto sociale e principi di automedicazione

48. Rx torace “ impegno interstiziale medio-basale bilaterale con centimetriche multiple opacità ovalari a sn, dove si osserva anche qualche iniziale sfumata area di addensamento parenchimale..”

49. Evoluzione radiologica Tendenza al miglioramento

50. Opacità alveolari bilaterali. Exitus

52. Metodi diagnostici per la sorveglianza, controllo e monitoraggio L’uso delle diverse tecniche è modulato a seconda della tipologia e origine del campione: Kit immunoenzimatici = prove rapidi eseguibili in caso di sospetto focolaio in aziende commerciali o al letto del malato ELISA virologico = test di screening per elevato numero di campioni in tempi brevi PCR = ampiamente utilizzata per la diagnosi Uova embrionate e Colture cellulari = metodi di isolamento e amplificazione per eseguire ulteriori indagini Test sierologici = più utilizzati per monitoraggio per garantire la negatività lungo l’intera filiera produttiva in caso di vaccinazione d’emergenza (test discriminatori )

53. Test diagnostici per l’influenza Test rapido: saggio immunoenzimatico o di immunoblotting. Rileva l’antigene NP virale rRT - PCR: real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Rileva l’RNA specifico Coltura virale I test differiscono per sensibilità, specificità, disponibilità commerciale, tempi richiesti per la risposta

54. Test diagnostici per l’influenza Test rapidi: Risultati in 10-30’. Alcuni rilevano e distinguono tra influenza A e B; altri rilevano sia l’influenza A che B ma non distinguono tra le due; altri evidenziano solo l’influenza A. Tutti non distinguono tra i vari sottotipi di influenza A. Sensibilità molto bassa : più del 50% dei soggetti infetti con A H1N1 v risultano negativi al test Conferma diagnostica: rRT – PCR, coltura virale

55. I pilastri del controllo dell’Influenza

56. OMS - (GIP) Programma Globale Influenza Rete di laboratori Internazionale per la Sorveglianza (112 Labs) 1 lab/Paese Rete Nazionale 4 Centri Internazionali di Referenza London Melbourne Atlanta GE MI BZ TS PR FI PG RM SI SS NA NIC-ISS 1965 TO LE PD PA Obiettivi in periodo interpandemico Caratterizzazione del ceppo stagionale Aggiornamento della composizione del vaccino annuale antinfluenzale

58. CONTENIMENTO DEI FOCOLAI PRIMARI In base ai risultati dei modelli disegnati su H5N1 (e a seguito dell’esperienza della SARS), È possibile contenere un focolaio iniziale Con antivirali + misure quarantenarie: se R 0* <1.8 Con antivirali + misure quarantenarie + pre- vaccinazione: se R 0 <2.4 * : casi secondari

59. Le epidemie rispondono idealmente ad un’equazione del tipo: R o = C x  x D R o = Coefficiente di riproduzione di base: numero di infezioni secondarie prodotte da ciascun individuo infetto  = Probabilità di trasmissione durante un contatto C = Tasso di acquisizione di nuovi contatti D = Durata della contagiosità Dinamiche epidemiche

60. Perché il contenimento è fallito? R 0 per influenza: 1.4-2.6 Il ruolo dei casi lievi Il timing del picco di escrezione virale (es., Influenza vs. SARS)

61. Il 29 settembre la Commissione Europea per i farmaci ad uso umano ha dato l'autorizzazione all'immissione in commercio di due vaccini pandemici contro il virus A(H1N1). I vaccini in questione sono: Focetria (Novartis) e Pandermix (GlaxoSmithKline). Vaccino Pandemico

62. 1) Personale sanitario e socio-sanitario; personale delle forze di pubblica sicurezza e della protezione civile e delle Forze Armate; donatori di sangue periodici. 2) Donne al secondo o al terzo trimestre di gravidanza; donne che hanno partorito da meno di 6 mesi o, in loro assenza, la persona che assiste il bambino in maniera continuativa. 3) Portatori di almeno una condizione di rischio, nonché i soggetti con meno di 24 mesi nati gravemente pretermine. 4) Bambini di età superiore a 6 mesi che frequentano l’asilo nido; minori che vivono in comunità o istituzionalizzati. 5) Persone di età compresa tra più di 6 mesi e 17 anni. 6) Persone tra i 18 e 27 anni. Vaccino Pandemico

63. La co-somministrazione del vaccino contro l’influenza da virus A(H1N1) con il vaccino dell’influenza stagionale può essere praticata ma deve essere eseguita inoculando i rispettivi vaccini in arti differenti, ricorrendo alla somministrazione di vaccino contro l’influenza stagionale non adiuvato. Vaccino Pandemico

65. La paura degli effetti collaterali

66. EMEA

67. EMEA

68. EMEA

70. CDC

71. CDC

72. EMEA

73. Le reazioni comuni scompaiono generalmente entro 1-2 giorni senza trattamento EMEA

74. EVENTI AVVERSI NEI BAMBINI EMEA

75. EVENTI AVVERSI NEI BAMBINI EMEA

76. Che terapia?

77. In assenza di complicanze la terapia è sintomatica e si basa su riposo a letto adeguato apporto di liquidi e, sull’assunzione, al bisogno, di: DECONGESTIONANTI NASALI SEDATIVI DELLA TOSSE ANTISTAMINICI ANTIVIRALI ANTIBIOTICI Infezioni respiratorie acute: impatto sociale e principi di automedicazione Terapia sintomatica ANTINFIAMMATORI ANTIPIRETICI ANALGESICI

78. Indicazione per la profilassi dei contatti Profilassi raccomandata Contatti stretti di casi probabili o confermati che rientrino nelle categorie a rischio Profilassi considerata Bambini ad alto rischio di complicanze a contatto stretto con con caso sospetto Operatori sanitari a contatto con materiale contenente virus

79. Farmaci Inibitori M2 Inibitori NA Amantadina Rimantadina Oseltamivir (TAMIFLU) Zanamivir (RELENZA)

80. Sensibilità agli antivirali dei ceppi influenzali 2009 Ceppo influenzale Amantadine/ Rimantadine Oseltamivir (Tamiflu) Zanamivir (Relenza) Virus stagionale influenza A H1N1 (A/Brisbane/59/2007) Sensibile Resistente Sensibile Virus influenzale pandemico A H1N1 v ( A/California/07/2009) Resistente Sensibile Segnalazioni di ceppi resistenti Sensibile Virus stagionale influenza A H3N2 (A/Brisbane/10/2007) Resistente Sensibile Sensibile Virus stagionale influenza B (B/Brisbane/60/2008/ Victoria) Resistente Sensibile Sensibile

81. Terapia con antivirali in casi sospetti, probabili o confermati di influenza da virus A (H1N1) v Fortemente raccomandata pazienti con ipossia, shock ipotensivo, alterazione del sensorio Raccomandata donne gravide o in allattamento, asmatici, soggetti con BMI > 30 Presa in considerazione in soggetti a rischio di complicazioni

82. Terapia con antivirali Va iniziata il prima possibile, senza attendere il risultato dei test diagnostici La durata è di 5 giorni Proposti dosaggi più elevati e maggiore durata nei casi gravi

83. Profilassi con antivirali Va riservata ai contatti stretti che rientrano nelle categorie a rischio per lo sviluppo di complicanze in corso di influenza La durata è di 10 giorni Va presa in considerazione negli operatori sanitari che abbiano avuto una esposizione a rischio nel corso dell’assistenza a pazienti rispondenti alla definizione di caso e che non abbiano osservato le precauzioni standard e di igiene respiratoria, né utilizzato in modo adeguato i dispositivi di protezione individuale.

84. Oseltamivir TAMIFLU Zanamivir RELENZA Dosaggio: Trattamento dell’influenza: x 5 gg Adulti e adolescenti: 75 mg x 2 Prevenzione post-esposizione: Adulti e adolescenti: 75 mg al giorno per 10 giorni Dosaggio: Trattamento dell’influenza: x 5 gg Adulti e adolescenti: 2 inalazioni (10 mg) x 2 Prevenzione post-esposizione: Adulti e adolescenti: 1 inalazione (5mg) al giorno per 10 giorni

85. “ Non sta al medico insistere perché, se muore un ragazzo innestato in seguito al consiglio dato,riguarderanno il medico come autore della lor perdita. Trenta o quaranta per cento, che vadano a morire di vajolo spontaneo non nuocciono alla fama del medico, quanto uno solo che muoia di vajolo artificiale fra mille inoculati, se sottoposto all'operazione per consiglio di esso” Manetti S. Della inoculazione del vajolo. Ed. A. Bonducci, Firenze 1761. Grazie!