ROMA 12 DICEMBRE 2015 DAL SILENZIAMENTO GENICO ALLE SPERIMENTAZIONI FARMACOLOGICHE: IL FRONTE DELLA RICERCA SULLA MALATTIA DI HUNTIGTON, IN ITALIA E ALL’ESTERO

1. Anna Rita Bentivoglio, Carla Piano
Fondazione Policlinico Gemelli, Roma
AICH 12 dicembre15

3. Ipnogramma nella Malattia di Huntington

4. I DISTURBI DEL SONNO NELLA MALATTIA DI HUNTINGTON
MALATTIA DI
HUNTINGTON
DIFFICOLTA’ NELL’INIZIO E
MANTENIMENTO DEL SONNO
DISTURBI DEL
MOVIMENTO NEL SONNO
ECCESSIVA SONNOLENZA
DIURNA
SINTOMI INDOTTI DALLA
TERAPIA FARMACOLOGICA

5. DIFFICOLTA’ NELL’INIZIO E NEL MANTENIMENTO DEL
SONNO
E’ IL DISTURBO DEL SONNO PIU’ COMUNE RIFERITO DAI PAZIENTI
PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI HUNTINGTON LAMENTANO
FREQUENTEMENTE PROBLEMI DI INSONNIA
QUESTI DISTURBI POSSONO PRECEDERE LA COMPARSA DEI SINTOMI
MOTORI DELLA MALATTIA

6. DIFFICOLTA’ NELL’INIZIO E NEL MANTENIMENTO DEL
SONNO
LE PRINCIPALI CAUSE SONO RAPPRESENTATE DA:
DIFFICOLTA’ DI GIRARSI NEL LETTO
NICTURIA
DISTONIA NOTTURNA
SOGNI MOLTO VIVIDI
MOVIMENTI INVOLONTARI DEGLI ARTI
ALLUCINAZIONI

7. ECCESSIVA SONNOLENZA DIURNA
L’ECCESSIVA SONNOLENZA DIURNA RAPPRESENTA UN SINTOMO
COMUNE NEI PAZIENTI CON MALATTIA DI HUNTINGTON
LE PRINCIPALI CAUSE SONO RAPPRESENTATE DA:
Stanchezza fisica conseguente ai disturbi motori
Riposo notturno non ristoratore
Effetti collaterali della terapia farmacologica
Ipotensione ortostatica
Trattamento
•MIGLIORARE LA QUALITÀ DEL SONNO NOTTURNO
•MODULARE LA TERAPIA FARMACOLOGICA
•MONITORARE LA P.A., ADEGUATA IDRATAZIONE, ATTENZIONE NEI
PASSAGGI POSTURALI

8. SINTOMI INDOTTI DALLA TERAPIA FARMACOLOGICA
FARMACI NEUROLETTICI, ANTIDEPRESSIVI, STABILIZZANTI
DELL’UMORE, BENZODIAZEPINE, TETRABENAZINA, E
AMANTADINA POSSONO CONTRIBUIRE ALL’ ECCESSIVA
SONNOLENZA DIURNA
FARMACI DOPAMINERGICI POSSONO CAUSARE SOGNI
VIVIDI, INCUBI NOTTURNI E ALLUCINAZIONI

9. I disturbi del movimento nel sonno sono una causa frequente ma spesso
misconosciuta di disabilità neurologica
Sintomi motori tipici della Malattia di Huntington possono compromettere
il riposo notturno: rigidità, movimenti coreo-distonici,tremore, crampi
Altri disturbi del movimento nel sonno sono:
 Restless Leg Syndrome (RLS)
 Periodic Limb Movement in Sleep (PLMS)
 Rem Behaviour Disorder
 Altre forme: movimenti ritmici (headrolling, bodyrocking..),
bruxismo…
Spesso associati alle malattie
neurodegenerative
con interessanti correlazioni
patogenetiche
DISTURBI DEL MOVIMENTO NEL SONNO

10. Programma di ricerca:
Domande:
C’è un pattern specifico del sonno nella HD?
Ci sono disturbi motori durante il sonno
specifici della HD?
Come cambiano le caratteristiche del sonno
nel tempo?
È possibile intervenire farmacologicamente?
C’è correlazione fra sonno e altri disturbi?
2014: Sonno e HD
30 HD patients
Rome-Bologna

12. Metodi: comparare la polisonnografia, le
scale motorie, cognitive e della qualità del
sonno in 30 persone con HD e 30 controlli
Qualità del sonno:
Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)
HD sleep questionnaire
Sonnolenza diurna:
Epworth Sleepiness Scale
Bologna questionnaire
Sleep Disordered Breathing (Berlin questionnaire)
Restless Legs Syndrome (IRLSS questionnaire)
REM Behaviour Disorder (RBD questionnaire)

13. Methods - Objective sleep
evaluation
Video-Polisonnografia
Montaggio:
19 elettrodi EEG
2 EOG
EMG submental, intercostal, anterior tibialis, extensor carpi
ECG
Flusso aereo, sforzo respiratorio
Pulsossimetria
Posizione corporea
Russamento

14. Risultati – valutazione soggettiva del sonno
Qualità del sonno:
PSQI > 5 (scarsa): 18 pt (60%) 3 ctrl (10%)
HD-Q > 3 (scarsa): 10 pt (33%) n.a.
Sonnolenza:
ESS > 9 (sonnolenza diurna): 6 pt (20%) 2 ctrl (6%)
Bologna Q (alto rischio): 7 pt (23%) 1 ctrl (3%)
SDB (Berlin Q, alto rischio): 8 pt (27%) 0
RLS (IRLSS questionario): 2 pt (6%) 0
RBD (RBD questionario): 2 pt (6%) 0
Controlli selezionati fra voluntari senza disturbi del sonno

15. Risultati- Valutazione oggettiva
Huntington Controls Mann-Whitney
Mean DS Mean DS U-test p
TIB 478,6 53,8 480,6 41,8 477,5 0,684
TST 303,5 105,8 406,3 51,5 728,5 <0,001
SPT 426,8 55,4 446,5 43,2 541,0 0,178
SEI 63,5 20,8 92,9 5,1 872,5 <0,001
SL 45,0 51,1 25,9 23,0 382,0 0,315
Aw 16,3 10,0 4,7 3,2 71,0 <0,001
WASO 132,2 88,1 40,2 29,5 110,0 <0,001
REM 9,8 7,2 19,2 5,1 777,0 <0,001
N1* 14,6 8,9 9,0 7,3 261,0 0,005
N2 36,7 17,9 38,9 11,6 445,0 0,941
N3 9,0 7,4 23,8 10,7 801,0 <0,001
Wake* 29,6 21,0 24,8 44,1 232,0 0,001
Arousal total* 36,7 23,4 13,9 4,9 146,5 <0,001
Arousal NREM* 37,5 24,3 13,9 5,1 154,0 <0,001
Arousal REM* 31,1 29,4 13,5 4,7 263,5 0,006
Red= HD differenti vs controlli
*Red= Correlati con il Disease Burden

16. Results - Objective sleep
evaluation
HD:
•Ridotta durata del sonno
•Ridotta quantità di sonno REM e onde lente
•Aumento dei risvegli e dei «quasi risvegli»
HD
Control

17. Polisonno gramma: aumento
dell’attività motoria

18. Definizione di RLS
La Restless Legs Syndrome(RLS) è un fenomenoLa Restless Legs Syndrome(RLS) è un fenomeno
che si verificache si verifica in vegliain veglia, caratterizzato da:, caratterizzato da:
 Intensa, irresistibile urgenza di muovere le gambeIntensa, irresistibile urgenza di muovere le gambe
 Disturbi sensitivi (parestesie o disestesie)Disturbi sensitivi (parestesie o disestesie)
 Irrequietezza motoriaIrrequietezza motoria
 Peggioramento dei sintomi a riposo e beneficio inPeggioramento dei sintomi a riposo e beneficio in
seguito all’attivazione motoriaseguito all’attivazione motoria
 Peggioramento notturnoPeggioramento notturno

19. Criteri diagnostici IRLSSG - 2003
Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisi J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria,
special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at
the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4: 101–19.

22. Epidemiologia PLMS
Prevalenza nella popolazione generale adulta: 6%Prevalenza nella popolazione generale adulta: 6%
Prevalenza negli anziani:Prevalenza negli anziani:
44% dopo i 60 anni;44% dopo i 60 anni;
58% dopo i 65 anni58% dopo i 65 anni
Presenti in altri disturbi del sonno (Narcolessia, OSAS) e in variePresenti in altri disturbi del sonno (Narcolessia, OSAS) e in varie
condizioni morbose (Insufficienza renale, dipendenza dacondizioni morbose (Insufficienza renale, dipendenza da
alcohol, Sdr di Gilles de la Tourette…)alcohol, Sdr di Gilles de la Tourette…)
Secondaria a farmaci (Clomipramina, Litio, fluoxetina,Secondaria a farmaci (Clomipramina, Litio, fluoxetina,
Venlafaxina)Venlafaxina)

23. Movimenti coinvolti:Movimenti coinvolti:
 estensione dell’alluceestensione dell’alluce
 flessione della cavigliaflessione della caviglia
 flessione del ginocchioflessione del ginocchio
 raramente, flessione dell’ancararamente, flessione dell’anca
MOVIMENTI SIMILI AL SEGNO DI BABINSKIMOVIMENTI SIMILI AL SEGNO DI BABINSKI
Talvolta i pazienti possono essereTalvolta i pazienti possono essere asintomaticiasintomatici
ed i movimenti vengono segnalati da un osservatoreed i movimenti vengono segnalati da un osservatore
PMLSPMLS

24. N3 (stadio 3 NREM) – PLMS NELLA MALATTIA DI HUNTINGTON

25. DISTURBO COMPORTAMENTALE DEL SONNO REM
DISTURBO DEL SONNO CARATTERIZZATO DA COMPORTAMENTI
ANORMALI E VIOLENTI DURANTE IL SONNO REM CHE POSSONO
CAUSARE INTERRUZIONI DEL SONNO E SONNOLENZA DIURNA.
E’ CAUSATO DALLA PERDITA DELLA FISIOLOGICA ATONIA CHE SI
HA DURANTE IL SONNO E CHE PORTA IL PAZIENTE A
RIPRODURRE IL CONTENUTO DEI SOGNI.
IN GENERE SI TRATTA DI SCENARI DI DIFESA ED AGGRESSIONE
DIAGNOSI CLINICA: 15-45%
DIAGNOSI POLISONNOGRAFICA: 45-60%
TERAPIA:
• CLONAZEPAM
• MELATONINA

26. Polisonnografia
Sonno REM, normaleSonno REM, normale
Sonno REM senza atonia, REM behavior disorderSonno REM senza atonia, REM behavior disorder

27. Conclusions
Il sonno nella HD si caratterizza per:
-Qualità scarsa (poco percepita dai pazienti)
-Frammentazione del sonno
-Non disturbo comportamentale del sonno REM
-Non sindrome delle gambe senza riposo
-Aumento dell’attività motoria, soprattutto in alcune fasi
(NREM), con aumento dei movimenti periodici del
sonno.
-Ora siamo alla ricerca di strategie farmacologiche per
migliorare la qualità del sonno e quindi la sonnolenza
diurna (e non solo: fatica, concentrazione…)

28. IL DECALOGO: CONSIGLI PRATICI PER DORMIRE MEGLIO
1. ANDARE A LETTO ED ALZARSI DAL LETTO ALLA STESSA ORA
2. EVITARE ATTIVITA’ FISICA E ATTIVITA’ MENTALE INTENSA
IMMEDIATAMENTE PRIMA DI ANDARE A LETTO
3. USCIRE DAL LETTO QUANDO CI SI ACCORGE CHE NON SI RIESCE AD
ADDORMENTARSI
4. EVITARE I SONNELLINI DURANTE IL GIORNO
5. EVITARE SOSTANZE ALCOLICHE O CONTENENTI CAFFEINA NELLE 3
ORE PRECEDENTI IL METTERSI A LETTO
6. CENARE ALMENO 3 ORE PRIMA DI METTERSI A LETTO

29. IL DECALOGO: CONSIGLI PRATICI PER DORMIRE MEGLIO
7. LETTO COMODO, TEMPERATURA DELLA STANZA CONFORTEVOLE (18-20)
8. LIMITARE AL MINIMO I RUMORI ALL’INTERNO DELLA CAMERA DA LETTO
9. BERE POCOLIMITARE L’INTROITO DI LIQUIDI NELLA SECONDA PARTE DELLA
GIORNATA, PER EVITARE DI DOVERSI ALZARE DI NOTTE PER ANDARE IN BAGNO
10. EVITARE DI GUARDARE CONTINUAMENTE L’ORARIO SE NON SI RIESCE A
DORMIRE
11. EVITARE DI USARE IL LETTO PER ATTIVITA’ QUALI MANGIARE E GUARDARE LA
TELEVISIONE

30. Carla Piano, Neurologist
Giacomo Della Marca Daniela Virdis
Pietro Cortelli
Federica
Provini,
Giovanna
Calandra
Buonaura,

31. RINGRAZIAMENTI
•Dott. Marcella Solito
• Dott. Carla Piano
• Dott. Giacomo Della Marca
• Prof. Pietro Cortelli
• Sig.ra Flavia Torlizzi
• Dott. Michele Raia
• Dott. Anna Losurdo
• Dott. Daniela Virdis
• Prof. Alberto Bellelli
• Dott. Nicola Lupoi
• Dott. Emanuele Cassetta
Nulla sarebbe stato fatto senza la
paziente collaborazione delle
famiglie della AICH a cui va la
nostra gratitudine