Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu nhận xét kết quả điều trị của Acyclorvid trên bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV tại BV nhi Trung Ương Phí tải 20.000đ Liên hệ quangthuboss@gmail.com

2. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào tế bào máu (HLH):là một rối loạn nằm
trong hội chứng mô bào đặc trưng do sự kích hoạt và tích
lũy bất thường các tế bào lympho, đại thực bào đơn nhân và
các tế bào đuôi gai, làm tăng cao và kéo dài nồng độ các
cytokine và chemokin trong hệ tuần hoàn dẫn đến hủy
hoại mô và cơ quan.
Tỷ lệ tử vong cao
Có 2 loại HLH: HLH tiên phát là do di truyền, HLH thứ phát
được ghi nhận sau nhiễm trùng(đứng hàng đầu là EBV)

3. ĐẶT VẤN ĐỀ
Tỷ lệ nhiễm EBV cao:Lâm Thị Mỹ ( 57,6%), Lã Thị Bích
Hồng (75,5%)
Liên quan giữa nhiễm EBV và tỷ lệ tử vong
Câu hỏi nghiên cứu:
• Bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào tế bào máu có nhiễm
EBV có đặc điểm gì ?
• Bệnh nhân HLH-EBV đáp ứng điều trị như thế nào với
acyclovir và phác đồ HLH 2004 ?

4. ĐẶT VẤN ĐỀ
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV
2. Bước đầu nhận xét hiệu quả điều trị của acyclovir trên bệnh
nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV

5. TỔNG QUAN
1939:Scott và Rob Smith
1952:Farquhar và Claireaux
1964:Michael Anthony Epstein và Yvone Barr
1968:Henle

6. CƠ CHẾ BỆNH SINH

7. CƠ CHẾ BỆNH SINH

8. CƠ CHẾ BỆNH SINH

9. PHÂN LOẠI HLH
HLH tiên phát: 25% các trường hợp HLH trẻ em là
tiên phát
HLH thứ phát: hầu hết đều kích hoạt bởi nhiễm
trùng:
- Virus: tác nhân gây bệnh chiếm ưu thế (EBV, CMV,
sởi, HHV-8, HIV). Ở Châu Á gặp nhiều nhất là
EBV.
- Vi khuẩn: lao, Brucella
- Ký sinh trùng: Leishmaniasis (12% HLH ở Đức)
- Nấm

10. CHẨN ĐOÁN
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004:
A. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH.
B. Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn
dưới đây:
Lâm sàng:
 Sốt
 Lách to
Cận lâm sàng:
 Giảm các dòng tế bào máu ( 2/3 dòng tế bào máu)
 Tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu
 Mô bệnh học: Có hiện tượng thực bào máu trong tủy
xương, lách hoặc hạch lympho

11. CHẨN ĐOÁN
Cận lâm sàng
 Giảm hoặc mất hoạt động của tế bào NK
 Ferritin  500 μg/L
 CD25 hòa tan (Soluble IL-2 receptor)  2400 U/mL
Chẩn đoán xác định nếu có tiêu chuẩn A hoặc 5/8 tiêu
chuẩn B.
Chần đoán HLH có nhiễm EBV khi bệnh nhân được
chẩn đoán HLH và có bằng chừng nhiễm EBV
(Real-time PCR EBV dương tính).

12. Berger, et al (2001), «Dynamics of Epstein-Barr virus DNA levels in serum during
EBV-associated disease», Pubmet, 64(4):505-512.
GIÁ TRỊ CỦA XN PCR EBV

13. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: tất cả BN được chẩn đoán HLH từ
tháng 4 năm 2010 đến tháng 7 năm 2013
Tiêu chuẩn lựa chọn BN: bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn
đoán HLH (tiêu chuẩn A hoặc 5/8 tiêu chuẩn B)
Tiêu chuẩn loại trừ: không đủ 1 trong 2 tiêu chuẩn A hoặc B

14. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

15. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân
tích
Cỡ mẫu: chọn mẫu thuận tiện; tất cả những BN đủ tiêu
chuẩn chẩn HLH trong thời gian nói trên.

16. CÁC BIẾN SỐ VÀ CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU
Thông tin chung của bệnh nhân: tuổi, giới, tiền sử
Đặc điểm lâm sàng: Sốt, gan, lách, hạch to, phát ban, vàng
da, xuất huyết, thiếu máu, biểu hiện thần kinh
Đặc điểm cận lâm sàng:
 Xét nghiệm tế bào máu: Hb, TC, BC, BCĐNTT
 Xét nghiệm đông máu cơ bản: PT, APTT, fibrinogen
 Xét nghiệm sinh hóa:
+ Ferritin, triglycerid, LDH, CRP, điện giải đồ
+ Chức năng gan: AST, ALT, protid, albumin, bilirubin
 Tủy đồ: số lượng tế bào tủy, hình ảnh tế bào thực bào máu
 Xét nghiệm sinh học phân tử PCR EBV

17. CÁC BIẾN SỐ VÀ CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU
Nhận xét điều trị:
 Lúc 3 tuần: đánh giá đáp ứng điều trị với Acyclovir
 So sánh tỷ lệ tử vong của bệnh nhân HLH-EBV và
bệnh nhân HLH không nhiễm EBV ở các giai đoạn
khác nhau.

18. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
 Nghiên cứu của chúng tôi gồm 112 bệnh nhân HLH,
trong đó có 88 bệnh nhân HLH có nhiễm EBV
Real-time PCR EBV
Số bệnh
nhân
Tỷ lệ (%)
Dương tính 88 78,6
Âm tính 24 21,4
Tổng 112 100
Bảng 3.1: Tỷ lệ nhiễm EBV
Palazzi (2003), HLH –EBV 21,1 %
Lâm Thị Mỹ (2009): HLH –EBV 57,6%
Lã Thị Bích Hồng (2011): HLH –EBV 75,5%

19. PHÂN BỐ THEO TUỔI
Tuổi
Số bệnh
nhân
(n=88)
Tỷ lệ
(%)
% cộng
dồn
Dưới 12 tháng 35 39,8 39,8
Từ 12 - < 24 tháng 44 50,0 89,8
Trên 24 tháng 9 10,2 100
Bảng 3.2: Tuổi của bệnh nhân HLH-EBV
Palazzi (2003),<12 tháng): 42,4%
Lã Thị Bích Hồng (2011): < 2 tuổi (84,9%)

20. PHÂN BỐ THEO GIỚI
Biểu đồ 3.1: Sự phân bố theo giới
Henter JI (1991) nam:nữ = 1:1
Palazzi (2003) nam:nữ =0,5:1
Nguyễn Đức Toàn (2008) nam:nữ = 1,8:1
Lâm Thị Mỹ (2009) nam:nữ = 1,5:1

21. TIỀN SỬ GIA ĐÌNH
Tiền sử Số BN (n) Tỷ lệ (%)
Tiền sử
gia đình
Có 2 2,3
Không 86 97,7
Tổng 88 100
Lâm Thị Mỹ (2009) 3% bệnh nhân có tiền sử gia đình

22. CHẨN ĐOÁN TUYẾN DƯỚI
Chẩn đoán của tuyến dưới Số BN (n) Tỷ lệ (%)
HLH 5 5,7
Sốt chưa rõ nguyên nhân/sốt kéo dài 40 45,5
Nhiễm khuẩn huyết 9 10,2
Suy tủy 6 6,8
Bạch cầu cấp 9 10,2
Tự đến 10 11,4
Khác 9 10,2
Tổng 88 100
Lã Thị Bích Hồng (2011): không có bệnh nhân nào được chẩn đoán ở
tuyến cơ sở

23. CHẨN ĐOÁN LÚC NHẬP VIỆN
Chẩn đoán lúc nhập viện Số BN (n) Tỷ lệ (%)
HLH 26 29,5
Sốt chưa rõ nguyên nhân/sốt
kéo dài
14 15,9
Nhiễm khuẩn huyết 29 33,0
Bạch cầu cấp 4 4,5
Giảm ba dòng 8 9,1
Khác 7 8,0
Tổng 88 100
Lã Thị Bích Hồng (2011): 13,2% bênh nhân được chẩn đoán HLH lúc
nhập viện

24. THỜI GIAN KHỞI PHÁT
VÀ THỜI GIAN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN HLH
Đặc điểm X ± SD Khoảng giá trị
Thời gian từ xuất hiện triệu
chứng đầu tiên đến khi nhập viện
(ngày)
14,9  11,2 4 – 90
Thời gian từ khi nhập viện đến
khi chẩn đoán xác định (ngày)
6,3  4,8 1 – 40

25. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG LÚC NHẬP VIỆN
0 20 40 60 80 100
Sốt
Lách to
Gan to
Hạch to
Ban trên da
Xuất huyết
Biểu hiện thần kinh
Rối loạn tiêu hóa
Thiếu máu
Vàng da
100
97.7
96.6
35.2
25
45.4
29.5
54.5
70.4
46.6
Tỷ lệ (%)

26. THỜI GIAN SỐT TRƯỚC NHẬP VIỆN
Thời gian sốt trước
nhập viện
Số bệnh
nhân (n)
Tỷ lệ (%)
< 7 ngày 8 9,1
7 – < 14 ngày 48 54,5
 14 ngày 32 36,4
Tổng 88 100
X ± SD
Khoảng giá trị (ngày)
15,7  13,5
(4-90)
LâmThị Mỹ (2009): thời gian sốt trung bình: 14 ngày

27. MỨC ĐỘ LÁCH TO
Lách to Số BN (n) Tỷ lệ (%)
Có lách to 86 97,7
Lách dưới bờ sườn
< 3 cm
 3 cm
29
57
32,9
64,8
Lách không to 2 2,3
Tổng 88 100
Henter JI (1991): lách to (98%)
Arico M (1996): lách to (97%)

28. LƯỢNG COPIES EBV
TẠI THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN
Real-time PCR
EBV
(copies/ml)
Số bệnh nhân
(n)
Tỷ lệ (%)
6*103
=> 104 1 1,2
104
=> 105 3 3,4
>105 84 95,4
X ± SD 4,11*106 ± 1,91*106
Chelapadianan (2013): 114.200 copies/ml

29. LƯỢNG Hb MÁU
Hb máu (g/dl) Số BN (n=88) Tỷ lệ (%) % Cộng dồn
< 6 9 10,2 10,2
6 - < 9 49 55,7 65,9
9 - < 11 25 28,4 94,3
> 11 5 5,7 100
Henter JI (1991): 94% bệnh nhân có thiếu máu

30. SỐ LƯỢNG BCĐNTT
Số lượng BCĐNTT
(G/L)
Số bệnh
nhân (n=88)
Tỷ lệ (%) % Cộng dồn
< 0.5 45 51,1 51,1
0.5 - < 1 15 17,1 68,2
1 - < 1.5 9 10,2 78,4
 1.5 19 21,6 100
Lã Thị Bích Hồng (2011): BCĐNTT<1(G/L) 58%

31. SỐ LƯỢNG TIỂU CẦU
SLTC (G/L) Số BN (n=88)
Tỷ lệ (%) % Cộng dồn
< 20 9 10,2 10,2
20 - < 50 21 23,9 34,1
50 - < 100 40 45,4 79,5
100 - < 150 13 14,8 94,3
> 150 5 5,7 100
Chen CJ (2003): SLTC < 100 (G/L) 82%

32. THAY ĐỔI XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU
Chỉ số Số BN (n=88) Tỷ lệ %
Fibrinogen
(g/l)
 1,5 52 59,1
> 1,5 36 40,9
APTT (s)
Dài 54 61,4
Bình thường 34 38,6
PT (%)
< 70 60 68,2
≥ 70 28 31,8
Arico M (1996): Fibrinogen giảm 65%
Lã Thị Bích Hồng (2011): Fibrinogen giảm 59,1%

33. MỘT SỐ CHỈ SỐ SINH HÓA
Chỉ số sinh hóa
Số BN
(n=88)
Tỉ lệ
%
X ± SD (Khoảng giá trị)
Tăng ferritin > 500 (μg/l) 80 90,9
25.302,4 36.328,7
(105 – 240.583)
Triglyceride  3 (mmol/l) 69 78,4 4,5  2,3 (1,5 – 18,2)
AST > 100 (UI/l) 63 71,6 503,9  219,1 (25 - 7800)
ALT > 100 (UI/l) 63 70,6 307,5  239,9 (22 - 2533)
Giảm protid (g/l) 59 67,0 50,1  8,9 (26 - 72)
Giảm albumin (g/l) 61 69,3 28,0  4,5 (14 – 46)
Bilirubin > 34 (μmol/l) 45 51,1 45,2  42,1 (15 – 1.431)
Giảm Natri (mmol/l) 48 54,5 129,3  6,9 (116 – 146 )
Tăng LDH > 1000 (UI/l) 51/75 68,0
1.903,2  2.705,8
(120 – 12.429)
Tăng CRP (mg/l) 62 70,4 47,5  53,1 (1 – 295)Henter JI (1991): Tăng ferritin 93%, tăng Triglyceride 80%
Lâm Thị Mỹ (2009): Tăng ferritin 78,1%, tăng Triglyceride 86,1%

34. TỦY ĐỒ
Tủy đồ Số BN (n=70) Tỷ lệ (%)
Hình ảnh tế bào
thực bào máu
Có 43 61,4
Không 27 38,6
Số lượng tế bào
tủy
Giảm 49 70,0
Bình thường 21 30,0
Tổng 70 100
Palazzi (2003) 73,3% bệnh nhân có hình ảnh thực bào tế bào máu
ngay tại thời điểm chẩn đoán

35. TỶ LỆ TỬ VONG CHUNG CỦA BN HLH
Kết quả điều trị Số bệnh nhân
(n)
Tỷ lệ (%) Tỷ lệ (%) cộng
dồn
Tử vong trước điều trị 20 17,9 17,9
Tử vong trong 3 tuần 22 19,6 37,5
Tử vong trong 3 – 8
tuần
12 10,7 48,2
Tử vong khi điều trị
duy trì (tái phát)
7 6,3 54,5
Hiện đang điều trị 13 11,6 66,1
Khỏi – ngừng thuốc 38 33,9 100
Tổng 112 100 100
Kaito K (1997): 58,8% tử vong sau khi kết thúc điều trị duy trì
Lã Thị Bích Hồng (2011): 48,2%tử vong sau khi kết thúc điều trị tấn công,
24,5% tử vong trước điều trị

36. ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VỚI ACYCLOVIR
Kết quả Số Bệnh nhân Tỷ lệ (%)
Tử vong trước điều
trị
17 19,3
Tử vong trong 3
tuần
16 18,2
PCR dương tính 14 15,9
PCR âm tính 41 46,6
Tổng 88 100

37. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NHIỄM EBV VỚI
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
Xét nghiệm vi sinh Tử vong Sống P OR (95%CI)
Giai đoạn 8 tuần tấn
công
EBV (+) 43 (48,9%) 45 (51,1%)
0,822
1,129
(0,437-2,792)EBV (-) 11 (45,8%) 13 (54,2%)
Trước điều trị
EBV (+) 17 (19,3%) 71(80,7%)
0,558
1,676
(0,448 – 6,277)EBV (-) 3 (12,5%) 21(87,5%)
Trong 3 tuần
EBV (+) 16 (22,5%) 55 (77,5%)
0,571
0,727
(0,242-2,187)EBV (-) 6 (28,6%) 15 (71,4%)
3 – 8 tuần
EBV (+) 5 (35,7%) 9 (64,3%)
0,215
2,679
(0,616–11,640)EBV (-) 2 (13,3%) 13 (86,7%)
EBV (+) 5 (35,7%) 9 (64,3%)
0,049
2,929
(0,914 – 8,632)
EBV (+ → -) 5 (12,2%) 36 (87,8%)
Lã Thị Bích Hồng (2011), Nguyễn Đức Toàn (2010): nhiễm virus
không liên quan đến tiên lượng bệnh

38. KẾT LUẬN
1. Một số đặc điểm chung
Tỷ lệ nhiễm EBV cao: 78,6%.
Tuổi khởi phát của HLH - EBV chủ yếu ở trẻ dưới 2
tuổi 89,8%.
HLH-EBV gặp ở trẻ nam nhiều hơn trẻ nữ, tỷ lệ
nam/nữ  1,7/1.

39. KẾT LUẬN
2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm HLH
nhiễm EBV
Biểu hiện lâm sàng của HLH có nhiễm EBV rất đa dạng, có
thể gặp trong nhiều bệnh khác nhau. Các triệu chứng hay gặp
là sốt (100%), lách to (97,7%), gan to (96,6%). Các biểu hiện
khác gồm xuất huyết, thiếu máu, vàng da, hạch to, ban trên
da, rối loạn tiêu hóa, biểu hiện thần kinh…
Giảm ít nhất hai trong ba dòng máu ngoại vi 72,0%, tỷ lệ
BN có rối loạn đông máu gặp nhiều nhất là giảm PT (68,2%),
APTT kéo dài (61,4%), fibrinogen giảm (59,1%).

40. KẾT LUẬN
2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm HLH
nhiễm EBV
Tăng ferritin (90,9%), tăng triglycerid (78,1%), tăng
transaminase, giảm protid máu, giảm Albumin, tăng
Bilirubin, giảm Natri máu, tăng LDH, tăng CRP là các biểu
hiện rất thường gặp.
Hình ảnh thực bào tế bào máu trên tủy đồ chiếm tỷ lệ
61,4% tại thời điểm bắt đầu điều trị.
Bệnh nhân HLH có nhiễm EBV có lượng copies EBV tại
thời điểm chẩn đoán cao

41. KẾT LUẬN
3. Nhận xét đáp ứng điều trị của Acyclovir với bệnh
nhân HLH nhiễm EBV
Trong số 88 bệnh nhân nhiễm EBV được điều trị bằng
Acyclovir có 33 bệnh nhân tử vong trong 3 tuần đầu khi
chưa kịp xét nghiệm lại PCR EBV (21,2%). Có 41/55 bệnh
nhân (74,5%) sau khi điều trị 21 ngày cho kết quả Real-
time PCR EBV âm tính, 25,5% bệnh nhân xét nghiệm PCR
EBV không trở về âm tính sau 3 tuần điều trị.
Tỷ lệ tử vong của HLH là cao, tuy nhiên không có mối
liên quan giữa nhiễm EBV với tiên lượng bệnh.

42. KIẾN NGHỊ
 HLH là tình trạng bệnh lý nặng, tỷ lệ tử vong cao. Cần
nghĩ tới HLH và làm các xét nghiệm chuyên sâu để
chẩn đoán HLH khi bệnh nhân có một số biểu hiện lâm
sàng gợi ý như: sốt kéo dài, gan lách to…
 Nhóm bệnh nhân nhiễm EBV dai dẳng nên được theo
dõi và đánh giá lại thường xuyên để có thể chẩn đoán
và áp dụng phác đồ HLH sớm.
 Cần có nghiên cứu tiến cứu dài hơn để theo dõi và đánh
giá hiệu quả điều trị cũng như các yếu tố tiên lượng tử
vong trong HLH.

43. XIN TRÂN TRỌNG
CẢM ƠN!