1. RECENT UPDATE OF
BETA-BLOCKERS IN
AMI & HF
BBeettaa--bblloocckkaaddee ttooddaayy::
tthhee ggaapp bbeettwweeeenn eevviiddeennccee aanndd pprraaccttiiccee
DR A.SAI RAVI SHANKER
MD.DM
INTERVENTIONAL CARDIOLOGIST
SWETHA HOSPITAL

2. BBeettaa –– bblloocckkeerrss ssttiillll WWOONNDDEERR uuss !!!!!!

3. BBeettaa RReecceeppttoorrss
 BBeettaa 11 -- oonn ccaarrddiiaacc ssccaarrccoolleemmmmaa
-- ccoouupplleedd bbyy GG pprrootteeiinn ssyysstteemm
-- ccAAMMPP aaccttiivvaattiioonn
-- ooppeenniinngg ooff ccaallcciiuumm cchhaannnneellss
PPoossiittiivvee -- iinnoottrrooppiicc,, cchhrroonnoottrrooppiicc,, lluussiittrrooppiicc
eeffffeecctt,, ddrroommoottrrooppiicc eeffffeecctt

4.  BBeettaa 22 –– oonn bbrroonncchhiiaall aanndd vvaassccuullaarr ssmmooootthh
mmuussccllee -- rreellaaxxaattiioonn
 IInnccrreeaasseedd iinn hheeaarrtt ffaaiilluurree
 BBeettaa 33 –– mmeeddiiaattee vvaassooddiillaattaattiioonn bbyy rreelleeaassee ooff
nniittrriicc ooxxiiddee

10. AAnnttii--iisscchhaaeemmiicc EEffffeeccttss ooff
bbeettaabblloocckkaaddee
 NNeeggaattiivvee iinnoottrrooppiicc,, cchhrroonnoottrrooppiicc aanndd
ddrroommoottrrooppiicc eeffffeecctt
 DDeeccrreeaasseess mmyyooccaarrddiiaall ooxxyyggeenn ddeemmaanndd
 DDeeccrreeaassee iinn hheeaarrtt rraattee –– lloonngg ddiiaassttoolliicc
mmyyooccaarrddiiaall ppeerrffuussiioonn

12. Re-Exploring tthhee RRoollee ooff BBeettaa
BBlloocckkeerrss iinn sseeccoonnddaarryy pprreevveennttiioonn
• Background
• Tachycardia as an independent risk factor
• Beta blocker therapy (angina, post- infarction, heart failure,
hypertension, diabetes)
• Are all beta blockers alike?
• Adverse effects (fatigue, CHF, cold feet, diabetes)
• What do the guidelines say?

13. PPRROOPPEERRTTIIEESS OOFF b--BBLLOOCCKKEERRSS
Name b-1
Selective
a-
blockade
Lipophilic Increases
ISA
Other ancillary
properties
Atenolol Yes No No No No
Acebutolol Disputed No No yes No
Bisoprolol Yes No Weak No No
Bucindolol No No Yes Disputed Vasodilator action
Carvedilol No Yes Yes No Antioxidant, effects
on endothelial
function
Celiprolol Yes No No b-2 only No
Metoprolol Yes No Yes No No
Nebivolol Yes No ? No Vasodilation through
nitric oxide
Propranolol No No Yes No Membrane stabilizing
Effect
Timolol No No Weak No Anti-platelet effects

14. OOtthheerr ccaarrddiiaacc iinnddiiccaattiioonnss
 HHOOCCMM
 MMiittrraall sstteennoossiiss iinn ssiinnuuss rrhhyytthhmm
 MMiittrraall vvaallvvee pprroollaappssee ssyynnddrroommee
 DDiisssseeccttiinngg aanneeuurryyssmm
 NNeeuurrooccaarrddiiooggeenniicc ssyynnccooppee
 CCyyaannoottiicc ssppeellllss
 CCoonnggeenniittaall pprroolloonnggeedd QQTT ssyynnddrroommee
 CCaatteecchhoollaammiinneerrggiicc ppoollyymmoorrpphhiicc VVTT

15. NNoonnccaarrddiiaacc iinnddiiccaattiioonnss
 PPeerriiooppeerraattiivvee hhyyppeerrtteennssiioonn-- eessmmoollooll
 TThhyyrroottooxxiiccoossiiss --pprroopprraannoollooll
 MMiiggrraaiinnee
 AAnnxxiieettyy ssttaatteess
 OOppeenn aannggllee GGllaauuccoommaa ––ttiimmoollooll
 OOeessoopphhaaggeeaall vvaarriicceess

17. SSiiddee eeffffeeccttss
 BBrroonncchhoossppaassmm
 CCoolldd eexxttrreemmiittiieess
 WWoorrsseenniinngg ooff ccllaauuddiiccaattiioonn
 BBrraaddyyccaarrddiiaa,, hheeaarrtt bblloocckkss
 IInnssoommnniiaa
 DDeeppeessssiioonn
 EErreeccttiillee ddyyssffuunnccttiioonn ((11--266%%))
 MMeettaabboolliicc ssiiddee eeffffeeccttss

18. CCoonnttrraaiinnddiiccaattiioonnss
 SSeevveerree bbrraaddyyccaarrddiiaa
 HHiigghh ddeeggrreeee hheeaarrtt bblloocckk
 CCaarrddiiooggeenniicc sshhoocckk
 OOvveerrtt uunnttrreeaatteedd LLVVFF
 SSeevveerree aasstthhmmaa
 SSeevveerree ddeepprreessssiioonn
 PPVVDD ,, RRaayynnaauuddss pphheennoommeennoonn

19. Re-Exploring tthhee RRoollee ooff BBeettaa
BBlloocckkeerrss iinn sseeccoonnddaarryy pprreevveennttiioonn
• Background
• Tachycardia as an independent risk factor
• Beta blocker therapy (angina, post- infarction, heart failure,
hypertension, diabetes)
• Are all beta blockers alike?
• Adverse effects (fatigue, CHF, cold feet, diabetes)
• What do the guidelines say?

20. Determinants of rreessttiinngg hheeaarrtt rraattee
• Circulating hormones
• Level of physical fitness
• The autonomic nervous system
sympathetic- vagal balance

21. o Determinants off mmyyooccaarrddiiaall ooxxyyggeenn rreeqquuiirreemmeenntt
Neurohormonal
activation
Image is used only for academic purpose

23. Resting heart rraattee aanndd mmoorrttaalliittyy
TThhee CCooppeennhhaaggeenn MMaallee SSttuuddyy
• A low heart rate is associated with a high level of physical fitness
• Resting heart rate is a risk marker for mortality independent of
physical fitness
• Resting heart rate above 90 bpm confers a 3 fold increase in
mortality compared to men with heart rate ≤50 beats per minute
(bpm)
• Elevated resting heart rate is associated with an increased risk
•
• 16% increase in mortality per 10 bpm increase in resting heart
rate
Jensen MT Heart 2013; 99:882

24. Tachycardia iiss aa rriisskk ffaaccttoorr
Heart rate impacts:
-Myocardial oxygen requirement
- Myocardial ischemia
-Cardiac function
-Coronary plaque stability
-Infarct size
-Sudden death

25. AACCCC 22001133:: MMaajjoorr
CClliinniiccaall TTrriiaallss RReessuullttss

26. BBeettaa--BBlloocckkeerr TThheerraappyy iinn AAccuuttee
MMyyooccaarrddiiaall IInnffaarrccttiioonn::
HHooww ttoo GGiivvee GGoooodd CCaarree

27. BBeettaabblloocckkeerrss iinn MMII
AAtteennoollooll
MMeettoopprroollooll
PPrroopprraannoollooll
CCaarrvveeddiillooll
TTiimmoollooll
RReedduucceess mmyyooccaarrddiiaall OO22
ccoonnssuummppttiioonn
RReedduucceess iinnffaarrcctt ssiizzee
AAnnttiiaarrrrhhyytthhmmiicc
DDeeccrreeaasseess ccaatteecchhoollaammiinnee
iinndduucceedd FFFFAA ––rreedduuccttiioonn iinn
OO22 ccoonnssuummppttiioonn aanndd
aarrrrhhyytthhmmiiaass

28. MMeettaaaannaallyyssiiss ooff 2266 ttrriiaallss,, MMIIAAMMII,, IISSIISS,,
CCOOMMMMIITT TTrriiaallss
DDeeaatthh 1133%%
RReeiinnffaarrccttiioonn 2222%%
SSuuddddeenn ccaarrddiiaacc ddeeaatthh 1155%%

29. BBeettaa BBlloocckkeerr HHeeaarrtt AAttttaacckk
TTrriiaall ((BBHHAATT)) 11998866
33,,883377 ppaattiieennttss rraannddoommiizzeedd
PPrroopprraannoollooll oorr ppllaacceebboo aanndd ffoolllloowweedd ffoorr 2255
mmoonntthhss
– PPrroopprraannoollooll ssiiggnniiffiiccaannttllyy rreedduucceedd::
Chadda et al, Circulation 1986; 73:503
» ttoottaall mmoorrttaalliittyy
» ccaarrddiioovvaassccuullaarr mmoorrttaalliittyy
» ssuuddddeenn ddeeaatthh
» nnoonnffaattaall iinnffaarrccttiioonn

30. FFiirrsstt CCoonncclluussiioonn
MMuullttiippllee ssttuuddiieess ffoorr oovveerr 2200 yyeeaarrss hhaavvee
ddeemmoonnssttrraatteedd::
– BBeettaa--bblloocckkeerrss iinn ppaattiieennttss PPrreeTThhrroommbboollyyttiicc EErraa
hhaavvee aa mmoorrttaalliittyy bbeenneeffiitt rraannggiinngg bbeettwweeeenn 1100
aanndd 1155%%

31. BBeettaa BBlloocckkaaddee aafftteerr
MMyyooccaarrddiiaall IInnffaarrccttiioonn -- 11999999
MMeettaa aannaallyyssiiss ooff 3311 lloonngg--tteerrmm ttrriiaallss
ppeerrffoorrmmeedd dduurriinngg tthhee rreeppeerrffuussiioonn eerraa oonn
aallmmoosstt 2255,,000000 ppaattiieennttss
1100..11%% rreedduuccttiioonn iinn oovveerraallll mmoorrttaalliittyy
Freemantle et al. Beta Blockade after Myocardial Infarction: Systematic Review and Meta
Regression Analysis. BMJ 1999 318:1730

32. FFiinnaall CCoonncclluussiioonn
LLaarrggee ttrriiaallss hhaavvee ddeemmoonnssttrraatteedd tthhaatt bbeettaa--
bblloocckkeerrss bbeenneeffiitt aallll tthheessee AAMMII ppaattiieenntt
ggrroouuppss
– NNoo rreeppeerrffuussiioonn tthheerraappyy
– TThhrroommbboollyyttiicc tthheerraappyy
– PPeerrccuuttaanneeoouuss ccoorroonnaarryy iinntteerrvveennttiioonn
– CCAABBGG

33. CCaauuttiioonn ##11::
DDooccuummeennttaattiioonn
FFaaiilluurree ttoo ggiivvee aa bbeettaa--bblloocckkeerr,, wwiitthh aa ggoooodd cclliinniiccaall
rreeaassoonn,, aanndd ttoo tthheenn nnoott aapppprroopprriiaatteellyy ddooccuummeenntt tthhiiss,,
iiss oofftteenn aannaallyyzzeedd aanndd ppuubblliiccllyy iinntteerrpprreetteedd aass
uunnddeerruussee,, aa ggaapp iinn ccaarree oorr ppoooorr mmeeddiiccaall ccaarree..
TThhee ffuurrtthheerr aassssuummppttiioonn iiss tthhaatt tthheessee nnoonn-- ttrreeaatteedd
ppaattiieennttss oofftteenn ssuuffffeerreedd aa hhiigghheerr uunnnneecceessssaarryy rraattee ooff
ddeeaatthh aanndd ccoommpplliiccaattiioonnss..

34. The Practice SSttaannddaarrdd ffoorr BBeettaa BBlloocckkeerrss
mmaakkeess ttwwoo mmeeaassuurreemmeennttss aanndd rreeqquuiirreess ttwwoo
cchhaarrtt ddooccuummeennttaattiioonnss::
WWaass iitt ggiivveenn iinn tthhee ffiirrsstt 2244 hhoouurrss??
WWaass tthhee ppaattiieenntt ddiisscchhaarrggeedd oonn aa BBBB??

35. CCaauuttiioonn ##22::
DDoo NNoo HHaarrmm
What are cclliinniiccaall ssiittuuaattiioonnss wwhheerree aa bbeettaa--
bblloocckkeerr sshhoouulldd nnoott bbee ggiivveenn aanndd ccoouulldd hhuurrtt tthhee
ppaattiieenntt??

36. t Contraindications too BBeettaa--BBlloocckkeerr UUssee
DDuurriinngg AAccuuttee MMyyooccaarrddiiaall IInnffaarrccttiioonn
BBrraaddyyccaarrddiiaa ---- hheeaarrtt rraattee lleessss tthhaann 5500
PPRR .. 2244
SSeeccoonndd oorr tthhiirrdd ddeeggrreeee aattrriioovveennttrriiccuullaarr bblloocckk
PPuullmmoonnaarryy eeddeemmaa
HHyyppootteennssiioonn
SShhoocckk
MMyyooccaarrddiiaall iinnffaarrccttiioonn pprreecciippiittaatteedd bbyy ccooccaaiinnee
uussee
AAccttiivvee hheeaarrtt ffaaiilluurree

37. TThhee ddaattaa ooff tthhee rreecceennttllyy
ccoommpplleetteedd CCOOMMMMIITT TTrriiaall
rreeiinnffoorrcceess tthhaatt bbeettaa--bblloocckkeerr
tthheerraappyy sshhoouulldd bbee wwiitthhhheelldd iiff tthhee
ppaattiieenntt iiss aatt aallll uunnssttaabbllee..

38. CCaauuttiioonn ##33::
DDoo NNoott WWiitthhhhoolldd BBeettaa--
BBlloocckkeerr TThheerraappyy ffoorr
IInnaapppprroopprriiaattee RReeaassoonnss
EEllddeerrllyy
DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss
NNQQMMII
CCaarrddiioommyyooppaatthhyy
CCOOPPDD

39. Mortality Benefit ffrroomm BBeettaa--BBlloocckkeerr
TThheerraappyy iinn AAMMII PPaattiieennttss wwiitthh CCOOPPDD
UpToDate –October 18, 2005 Beta blockers in acute myocardial infarction
(Robert S. Rosenson, MD , Guy S. Reeder, MD, Harold L Kennedy, MD,
MPH)

40. DDoossaaggeess ooff BBeettaa--BBlloocckkeerrss AAfftteerr
MMyyooccaarrddiiaall IInnffaarrccttiioonn
AAccuuttee TTrreeaattmmeenntt
AAtteennoollooll:: TTwwoo 55--mmgg IIVV ddoosseess 1100 mmiinnuutteess aappaarrtt,,
tthheenn 5500 mmgg oorraallllyy eevveerryy 1122 hhoouurrss,, bbeeggiinnnniinngg 1100 mmiinnuutteess aafftteerr tthhee sseeccoonndd IIVV ddoossee
MMeettoopprroollooll:: TThhrreeee 55--mmgg IIVV ddoosseess 55 mmiinnuutteess aappaarrtt,,
tthheenn 5500 mmgg oorraallllyy eevveerryy 66 hhoouurrss,, bbeeggiinnnniinngg 1155 mmiinnuutteess aafftteerr tthhee tthhiirrdd IIVV ddoossee
LLoonngg--TTeerrmm TThheerraappyy
AAtteennoollooll:: 110000 mmgg oonnccee ddaaiillyy oorr 5500 mmgg ttwwiiccee ddaaiillyy
MMeettoopprroollooll:: 110000 mmgg ttwwiiccee ddaaiillyy
PPrroopprraannoollooll:: 6600 mmgg tthhrreeee oorr ffoouurr ttiimmeess ddaaiillyy
TTiimmoollooll:: 2200 mmgg ttwwiiccee ddaaiillyy
CCaarrvveeddiillooll:: 33..112255mmgg ttwwiiccee aa ddaayy aanndd ttiittrraattee uupp

41. Re-Exploring tthhee RRoollee ooff BBeettaa
BBlloocckkeerrss iinn sseeccoonnddaarryy pprreevveennttiioonn
• Background
• Tachycardia as an independent risk factor
• Beta blocker therapy (angina, post- infarction, heart
failure, hypertension, diabetes)
• Are all beta blockers alike?
• Adverse effects (fatigue, CHF, cold feet, diabetes)
• What do the guidelines say?

42. Clinical Implications

43. Conclusions
In Killip-I-II anterior STEMI patients reperfused by pPCI within 6
hours from symptoms onset, the early pre-reperfusion i.v.
metoprolol administration results in:
•Reduced infarct size slightly increased LVEF at one
week.
•Increased long term LVEF (6 months MRI).
•Reduced cases of severely depressed.
•Trend for reduced long-term hard endpoints (driven by
reduction of heart failure readmission)..
These results set the basis for a large RCT powered to detect
differences in clinical endpoints (MOVE ON! trial).

44. BBeettaa bblloocckkaaddee iinn HHeeaarrtt ffaaiilluurree
© BBeettaa rreecceeppttoorr lleevveellss iinn hheeaarrtt ffaaiilluurree
©NNoorrmmaall HHeeaarrtt BB11 8800 :: BB22 2200
©SSeevveerree HHeeaarrtt FFaaiilluurree BB11 6600 :: BB22 4400
©BB11 rreecceeppttoorrss ttoo sseelleeccttiivveellyy ddoowwnn--rreegguullaattee sseeccoonnddaarryy ttoo
hhiigghh lleevveellss ooff ccaatteecchhoollaammiinnee
©BB22 aaggoonniissttss rreettaaiinn ffuullll iinnoottrrooppiicc aaccttiivviittyy mmeeddiiaatteedd
tthhrroouugghh aa BB22 ppooppuullaattiioonn tthhaatt iiss nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy
ddeeccrreeaasseedd

46. Effects of SNS Activation in Heart
Failure
 Dysfunction/death of cardiac myocytes
 Provokes myocardial ischemia
 Provokes arrhythmias
 Impairs cardiac performance
These effects are mediated via stimulation
of b and a1 receptors
Am J Hypertens 1998; 11: 23S-37S

47. BBeettaabblloocckkeedd iinn HHFF
TTiimmee ddeeppeennddaanntt iimmpprroovveemmeenntt iinn LLVV
rreemmooddeelllliinngg
RReedduuccee cceetteecchhoollaammiinnee mmyyooccyyttee ttooxxiicciittyy
IImmpprroovveedd BB11 ssiiggnnaalliinngg
AAnnttiiaappooppttoossiiss
aannttiiaarrrrtthhyymmiicc
RRAAAASS iinnhhiibbiittiioonn
DDeeccrreeaasseess hhyyppeerrpphhoosspphhoorryyllaattiioonn ooff ccaallcciiuumm
rreelleeaassee cchhaannnneellss ooff SSRR aanndd pprreevveennttss ccaallcciiuumm
lleeaakk..

48. Properties of Beta-bblloocckkeerrss ttrriiaallss
STUDY Betablocker NYHA class EF % AGE
MERIT-HF Metroprolol II/IV ≤ 35 40-80
succinate
COPERNICUS Carvedilol III/IV ≤25 No limits
CIBIS II Bisoprolol III/IV ≤ 35 18-80
SENIORS Nebivolol I-IV ≤ 35 ≥70yrs
MERIT-HF : Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure
COPERNICUS: Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure
CIBIS: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study
SENIORS: Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure
MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-2007
Packer M et al. NEJM 2001;344:1651-8
CIBIS II Investigators. Lancet 1999;353:9-13
Flather MD et al. Eur Heart J 2005;26:215-225

49. Betablockers in Heart failure

51. Survival among patients wwiitthh aanndd wwiitthhoouutt ddiiaabbeetteess
aanndd cchhrroonniicc hheeaarrtt ffaaiilluurree:: TThhee MMEERRIITT--HHFF ttrriiaall
Deedwania PC Am Heart J 2005;149: 159

52. C Efficacy of metoprolol CRR//XXLL iinn ppaattiieennttss wwiitthh
cchhrroonniicc HHFF,, wwiitthh aanndd wwiitthhoouutt ddiiaabbeetteess :: TThhee
Deedwania PC Am Heart J 2005;149: 159
MMEERRIITT--HHFF ttrriiaall
NYHA: New York heart association

53. MMEERRIITT--HHFF
MMEETTOOPPRROOLL--XXLL:: MMoorrttaalliittyy aanndd MMoorrbbiiddiittyy
MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007

54. c Survival cuurrvveess ffoorr hheeaarrtt ffaaiilluurree ppaattiieennttss
Comparison between carvedilol metoprolol
succinate in ischemic heart failure
Pool Wilson P Lancet 2003;362:7 Shore S J Card Failure 2012;18: 919

55. Carvedilol Prospective Randomized
Cumulative Survival Trial
(COPERNICUS)
• Enrolled 2289 patients with severe HF (LVEF 25%)
• Randomized to carvedilol in a target dose of 25 mg bid for up to
29 months
38% reduction in the risk of all-cause mortality among
patients with severe congestive heart failure (CHF) treated
with carvedilol compared to placebo

56. CCAAPPRRIICCOORRNN AAllll--CCaauussee MMoorrttaalliittyy
Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction
Carvedilol n=975
Placebo n=984
Risk reduction
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Years
Proportion Event-free
¯23%
(2%, 40%)
0.90
0.80
0.70
0.60
0
The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390.
Mortality Rates: Placebo 15%; Carvedilol 12%
1.00

57. Annual risk and risk reduction for all-cause
mortality in CIBIS-II, COPERNICUS and
SENIORS-SHF compared with stratified subsets
All Patients in NYHA III or IV with EF 0.35
13,2
14,8
8,8 8,6
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
N o ./ p a t. y r s (% )
-34%
p 0.0001
-42%
p 0.0001
Total Mortality
CIBIS II
Placebo vs. Bisoprolol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 228 156 142 87
All Patients in NYHA III or IV with EF 0.25
19,7 19,1
12,8 11,7
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
N o . / p a t . y r s (% )
-35%
p= 0.0014
-39%
p= 0.0086
Total Mortality
COPERNICUS
Placebo vs. Carvedilol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 190 130 72 45
All Patients 70 years with EF 0.35
11,3
14,8
9,7 10,1
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
N o . / p a t. y r s ( % )
-16%
ns
-32%
p=0.038
Total Mortality
SENIORS
Placebo vs. Nebivolol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 135 115 68 49
from MERIT-HF
CIBIS-II
sMERIT COPERNICUS sMERIT SENIORS sMERIT
CIBIS II Lancet 1999; 353:9-13 Packer M Circulation 2002;106:2194 Flather MD Eur Heart J 2005;26:215 MERIT-HF Lancet 1999;353:2001

58. Annual risk and risk rreedduuccttiioonn ffoorr aallll--
ccaauussee mmoorrttaalliittyy aanndd hhoossppiittaalliizzaattiioonn ffoorr CCVV
rreeaassoonnss iinn CCIIBBIISS--IIII,, CCOOPPEERRNNIICCUUSS aanndd
SSEENNIIOORRSS--SSHHFF ccoommppaarreedd wwiitthh
ssttrraattiiffiieedd ssuubbsseettss ffrroomm MMEERRIITT--HHFF
CIBIS-II sMERIT COPERNICUS sMERIT SENIORS sMERIT
Total Mortality/CV hospitalization
All Patients in NYHA III or IV with EF 0.35
36,4
27,1
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
N o ./ p a t. y rs (% )
-25%
p 0.0001
45,3
33,1
-27%
p0.0001
CIBIS II
Placebo vs. Bisoprolol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 510 408 365 285
Total Mortality/CV hospitalization
All Patients in NYHA III or IV with EF 0.25
41,6
58,1
30,2 35,7
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
N o ./ p a t. y rs (% )
-27%
p 0.0001
-39%
p 0.0001
COPERNICUS
Placebo vs. Carvedilol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 395 314 175 118
Total Mortality/CV hospitalization
All Patients 70 years with EF 0.35
24,1
44,0
21,4
34,1
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
N o ./ p a t. y rs (% )
-14%
ns
-22%
p=0.026
SENIORS
Placebo vs. Nebivolol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 247 218 173 143
CIBIS II Lancet 1999; 353:9-13 Packer M Circulation 2002;106:2194 Flather MD Eur Heart J 2005;26:215 MERIT-HF Lancet 1999;353:2001

59. Annual risk and risk rreedduuccttiioonn ffoorr aallll--
ccaauussee mmoorrttaalliittyy aanndd hhoossppiittaalliizzaattiioonn ffoorr
wwoorrsseenniinngg hheeaarrtt ffaaiilluurree iinn CCIIBBIISS--IIII,,
CCOOPPEERRNNIICCUUSS aanndd SSEENNIIOORRSS--SSHHFF
ccoommppaarreedd wwiitthh
ssttrraattiiffiieedd ssuubbsseettss ffrroomm MMEERRIITT--HHFF
CIBIS-II sMERIT COPERNICUS sMERIT SENIORS sMERIT
Total Mortality/CHF hospitalization
All Patients in NYHA III or IV with EF 0.35
28,6
33,2
18,2
21,8
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
No./ pat. yrs (%)
-36%
p 0.0001
-34%
p0.0001
CIBIS II
Placebo vs. Bisoprolol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 383 264 285 202
Total Mortality/CHF hospitalization
All Patients in NYHA III or IV with EF 0.25
37,9
44,6
25,5 24,9
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
No./ pat. yrs (%)
-31%
p 0.0001
-44%
p 0.0001
COPERNICUS
Placebo vs. Carvedilol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 357 271 144 88
Total Mortality/CHF hospitalization
All Patients 70 years with EF 0.35
16,5
31,4
15,6
22,4
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
No./ pat. yrs (%)
-6%
ns
-28%
p=0.012
SENIORS
Placebo vs. Nebivolol
MERIT-HF
Placebo vs. Meto CR/XL
No of
Events: 181 170 132 101
CIBIS II Lancet 1999; 353:9-13 Packer M Circulation 2002;106:2194 Flather MD Eur Heart J 2005;26:215 MERIT-HF Lancet 1999;353:2001

60. Betablocker studies iinn hheeaarrtt ffaaiilluurree
Bucindolol BEST
P=0.1
MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-2007
Metoprolol tarXtrat/carvedilol COMET
X
NeXbivolol SENIORS
Pl refer to note pages for
abbreviations
Packer M et al. NEJM 2001;344:1651-8
BEST Investigators. NEJM 2001;344:1659-1667
Torp-Pederson C et al. Am Heart J 2005;149:370-
376
Flather MD et al. Eur Heart J 2005;26:215-225
CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9-13

61. Changes in ejection ffrraaccttiioonn ffrroomm
bbaasseelliinnee ttoo
ddaayy 11,, mmoonntthh 11,, aanndd mmoonntthh 33 iinn tthhee
mmeettoopprroollooll ggrroouupp aanndd tthhee ppllaacceebboo ggrroouupp
Hall SAJ Am Coll Cardiol 1995;25:1154–61

62. CCoonncclluussiioonn
ββ--bblloocckkeerrss iinn cclliinniiccaall ttrriiaallss
· When adjustments are made for differences between
trials the efficacy and tolerability of bisoprolol, carvedilol
and metoprolol succinate are similar in patients with
systolic heart failure
· Irrespective of NYHA class, ejection fraction and age
· 24 hours β- blockade is important

63. CCoonncclluussiioonn
ββ--bblloocckkeerrss iinn cclliinniiccaall ttrriiaallss
The magnitude of heart rate reduction is statistically associated
with survival benefit (sudden death) of β-blockers in patients
with:
-Hypertension
-Post-AMI
-Heart failure
-Diabetes mellitus
-The effect is independent of β-blocker dose
D e e d w a n ia P C A m H e a r t J 2 0 0 5 ; 1 4 9 : 1 5 9 ; O l s so n G A m J H y p e rt e n s 1 9 9 1 ;
Wikstrand J et al, JACC 2002;40:491-8; Cucherat M: Eur Heart J
2007;28:3012-3019 ; McAllister FA Ann Int Med 2009;150:784-794
AMI: acute myocardial infarction

64. Re-Exploring tthhee RRoollee ooff BBeettaa
BBlloocckkeerrss iinn sseeccoonnddaarryy pprreevveennttiioonn
• Background
• Tachycardia as an independent risk factor
• Beta blocker therapy (angina, post- infarction, heart failure,
hypertension, diabetes)
• Are all beta blockers alike?
• Adverse effects (fatigue, CHF, cold feet, diabetes)
• What do the guidelines say?

65. Relative contraindications ttoo bbeettaa--
bblloocckkeerr ttrreeaattmmeenntt
• Heart rate 60 bpm
• Symptomatic hypotension
• Greater than minimal evidence of fluid retention
• Signs of peripheral hypoperfusion
• PR interval 0.24 sec
• Second- or third-degree atrioventricular block
• History of asthma or reactive airways
• Peripheral artery disease with resting limb ischemia

66. CCoonncclluussiioonn
AAddvveerrssee eeffffeeccttss ooff ββ--bblloocckkeerrss iinn
cclliinniiccaall ttrriiaallss
· HF patients are more sensitive to dose
· Individualized dose-titration is mandated over 3
weeks guided by patient tolerability and the heart rate
response

67. Metoprolol Succinate CR/XL
A Lipophilic Beta-blocker with a
High Clinical Cardioselectivity
• 24-hour even cardioselective beta-blockade and good
tolerabilty
from 25 mg to 200 mg once daily
• Anti-atherosclerotic effects
• Positive data published from
-Primary prevention in hypertension
-Secondary prevention post-MI
-Secondary prevention in systolic heart failure

68. Beta blockers in systolic heart failure
In patients with primarily severe systolic heart
failure(low ejection fraction) beta blockade has the
following long-term benefits which must be
balanced against the short-term risks
Long-term benefits s
• improved survival
• improved control of
heart failure
• reduced need for
hospitalisation
• improved quality of life
• improved left ventricular
ejection fraction
Short-term risks
• worsening heart failure
• bradyarrhythmias
• prolonged intraventricular
conduction
• hypotension
• worsening renal function

69. 22001133 AACCCCFF//AAHHAA GGuuiiddeelliinnee ffoorr tthhee
MMaannaaggeemmeenntt ooff HHeeaarrtt FFaaiilluurree
Developed in Collaboration With the American Academy of Family Physicians,
American College of Chest Physicians, Heart Rhythm Society, and International Society
for Heart and Lung Transplantation
Endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation
© American College of Cardiology Foundation and American Heart Association, Inc.

70. SSttaaggeess,, PPhheennoottyyppeess aanndd TTrreeaattmmeenntt ooff
HHFF

71. OOuuttlliinnee
II.. IInniittiiaall aanndd SSeerriiaall EEvvaalluuaattiioonn ooff tthhee HHFF PPaattiieenntt
((iinncclluuddiinngg HHFFppEEFF))
IIII.. TTrreeaattmmeenntt ooff SSttaaggee AA tthhrruu DD HHeeaarrtt FFaaiilluurree
((iinncclluuddiinngg HHFFppEEFF))
IIIIII.. TThhee HHoossppiittaalliizzeedd PPaattiieenntt
IIVV.. SSuurrggiiccaall//PPeerrccuuttaanneeoouuss//TTrraannssccaatthheetteerr IInntteerrvveennttiioonnaall TTrreeaattmmeennttss
VV.. CCoooorrddiinnaattiinngg CCaarree ffoorr PPaattiieennttss WWiitthh CChhrroonniicc HHFF
VVII.. QQuuaalliittyy MMeettrriiccss//PPeerrffoorrmmaannccee MMeeaassuurreess

72. DDeeffiinniittiioonn ooff HHeeaarrtt FFaaiilluurree
Classification Ejection
Fraction
Description
I. Heart Failure with
Reduced Ejection Fraction
(HFrEF)
≤40% Also referred to as systolic HF. Randomized clinical trials have
mainly enrolled patients with HFrEF and it is only in these patients
that efficacious therapies have been demonstrated to date.
II. Heart Failure with
Preserved Ejection
Fraction (HFpEF)
≥50% Also referred to as diastolic HF. Several different criteria have been
used to further define HFpEF. The diagnosis of HFpEF is
challenging because it is largely one of excluding other potential
noncardiac causes of symptoms suggestive of HF. To date,
efficacious therapies have not been identified.
a. HFpEF, Borderline 41% to 49% These patients fall into a borderline or intermediate group. Their
characteristics, treatment patterns, and outcomes appear similar to
those of patient with HFpEF.
b. HFpEF, Improved 40% It has been recognized that a subset of patients with HFpEF
previously had HFrEF. These patients with improvement or
recovery in EF may be clinically distinct from those with
persistently preserved or reduced EF. Further research is needed to
better characterize these patients.

73. CCllaassssiiffiiccaattiioonn ooff HHeeaarrtt FFaaiilluurree
ACCF/AHA Stages of HF NYHA Functional Classification
A At high risk for HF but without structural
heart disease or symptoms of HF.
None
B Structural heart disease but without signs
or symptoms of HF.
I No limitation of physical activity.
Ordinary physical activity does not cause
symptoms of HF.
C Structural heart disease with prior or
current symptoms of HF.
I No limitation of physical activity.
Ordinary physical activity does not cause
symptoms of HF.
II Slight limitation of physical activity.
Comfortable at rest, but ordinary physical
activity results in symptoms of HF.
III Marked limitation of physical activity.
Comfortable at rest, but less than ordinary
activity causes symptoms of HF.
IV Unable to carry on any physical activity
without symptoms of HF, or symptoms of
HF at rest.
D Refractory HF requiring specialized
interventions.

74. Guideline for HF
Treatment of Stages A to
D

75. SSttaaggee BB
IInn aallll ppaattiieennttss wwiitthh aa rreecceenntt oorr rreemmoottee hhiissttoorryy ooff MMII oorr AACCSS aanndd
rreedduucceedd EEFF,, AACCEE iinnhhiibbiittoorrss sshhoouulldd bbee uusseedd ttoo pprreevveenntt
ssyymmppttoommaattiicc HHFF aanndd rreedduuccee mmoorrttaalliittyy.. IInn ppaattiieennttss iinnttoolleerraanntt ooff
AACCEE iinnhhiibbiittoorrss,, AARRBBss aarree aapppprroopprriiaattee uunnlleessss ccoonnttrraaiinnddiiccaatteedd..
IInn aallll ppaattiieennttss wwiitthh aa rreecceenntt oorr rreemmoottee hhiissttoorryy ooff MMII oorr AACCSS aanndd
rreedduucceedd EEFF,, evidence-based beta blockers should be used to
reduce mortality.
Beta blockers should be used in all patients with a reduced
EF to prevent symptomatic HF, even if they do not have a
history of MI.
I IIa IIb III
I IIa IIb III
I IIa IIb III

76. Treatment of Stages A to D
Stage C

77. DDrruuggss CCoommmmoonnllyy UUsseedd ffoorr HHFFrrEEFF
(SSttaaggee CC HHFF)
Drug Initial Daily Dose(s) Maximum Doses(s) Mean Doses Achieved in
Clinical Trials
ACE Inhibitors
Captopril 6.25 mg 3 times 50 mg 3 times 122.7 mg/d (421)
Enalapril 2.5 mg twice 10 to 20 mg twice 16.6 mg/d (412)
Fosinopril 5 to 10 mg once 40 mg once ---------
Lisinopril 2.5 to 5 mg once 20 to 40 mg once 32.5 to 35.0 mg/d (444)
Perindopril 2 mg once 8 to 16 mg once ---------
Quinapril 5 mg twice 20 mg twice ---------
Ramipril 1.25 to 2.5 mg once 10 mg once ---------
Trandolapril 1 mg once 4 mg once ---------
ARBs
Candesartan 4 to 8 mg once 32 mg once 24 mg/d (419)
Losartan 25 to 50 mg once 50 to 150 mg once 129 mg/d (420)
Valsartan 20 to 40 mg twice 160 mg twice 254 mg/d (109)
Aldosterone Antagonists
Spironolactone 12.5 to 25 mg once 25 mg once or twice 26 mg/d (424)
Eplerenone 25 mg once 50 mg once 42.6 mg/d (445)

78. DDrruuggss CCoommmmoonnllyy UUsseedd ffoorr HHFFrrEEFF
(SSttaaggee CC HHFF)
Drug Initial Daily Dose(s) Maximum Doses(s) Mean Doses Achieved in
Clinical Trials
Beta Blockers
Bisoprolol 1.25 mg once 10 mg once 8.6 mg/d (118)
Carvedilol 3.125 mg twice 50 mg twice 37 mg/d (446)
Carvedilol CR 10 mg once 80 mg once ---------
Metoprolol succinate
extended release
(metoprolol CR/XL)
12.5 to 25 mg once 200 mg once 159 mg/d (447)
Hydralazine Isosorbide Dinitrate
Fixed dose combination
(423)
37.5 mg hydralazine/
20 mg isosorbide
dinitrate 3 times daily
75 mg hydralazine/
40 mg isosorbide
dinitrate 3 times daily
~175 mg hydralazine/90 mg
isosorbide dinitrate daily
Hydralazine and isosorbide
dinitrate (448)
Hydralazine: 25 to 50
mg, 3 or 4 times daily
and isorsorbide
dinitrate:
20 to 30 mg
3 or 4 times daily
Hydralazine: 300 mg
daily in divided doses
and isosorbide
dinitrate 120 mg daily
in divided doses ---------

79. PPhhaarrmmaaccoollooggiiccaall TTrreeaattmmeenntt ffoorr
SSttaaggee CC HHFFrrEEFF (ccoonntt..)
RRoouuttiinnee ccoommbbiinneedd uussee ooff aann AACCEE iinnhhiibbiittoorr,, AARRBB,, aanndd
aallddoosstteerroonnee aannttaaggoonniisstt iiss ppootteennttiiaallllyy hhaarrmmffuull ffoorr ppaattiieennttss wwiitthh
HHFFrrEEFF..
Use of 1 of the 3 beta blockers proven to reduce mortality
(i.e., bisoprolol, carvedilol, and sustained-release metoprolol
succinate) is recommended for all patients with current or
prior symptoms of HFrEF, unless contraindicated, to reduce
morbidity and mortality.
I IIa IIb III
Harm
I IIa IIb III

80. PPhhaarrmmaaccoollooggiiccaall TTrreeaattmmeenntt ffoorr
SSttaaggee CC HHFFrrEEFF (ccoonntt..)
AAnnttiiccooaagguullaattiioonn iiss nnoott rreeccoommmmeennddeedd iinn ppaattiieennttss wwiitthh cchhrroonniicc
HHFFrrEEFF wwiitthhoouutt AAFF,, aa pprriioorr tthhrroommbbooeemmbboolliicc eevveenntt,, oorr aa
ccaarrddiiooeemmbboolliicc ssoouurrccee..
SSttaattiinnss aarree nnoott bbeenneeffiicciiaall aass aaddjjuunnccttiivvee tthheerraappyy wwhheenn pprreessccrriibbeedd
ssoolleellyy ffoorr tthhee ddiiaaggnnoossiiss ooff HHFF iinn tthhee aabbsseennccee ooff ootthheerr iinnddiiccaattiioonnss
ffoorr tthheeiirr uussee..
OOmmeeggaa--33 ppoollyyuunnssaattuurraatteedd ffaattttyy aacciidd ((PPUUFFAA)) ssuupppplleemmeennttaattiioonn iiss
rreeaassoonnaabbllee ttoo uussee aass aaddjjuunnccttiivvee tthheerraappyy iinn ppaattiieennttss wwiitthh NNYYHHAA
ccllaassss IIII--IIVV ssyymmppttoommss aanndd HHFFrrEEFF oorr HHFFppEEFF,, uunnlleessss
ccoonnttrraaiinnddiiccaatteedd,, ttoo rreedduuccee mmoorrttaalliittyy aanndd ccaarrddiioovvaassccuullaarr
hhoossppiittaalliizzaattiioonnss..
I IIa IIb III
No Benefit
I IIa IIb III
No Benefit
I IIa IIb III

81. PPhhaarrmmaaccoollooggiiccaall TTrreeaattmmeenntt ffoorr
SSttaaggee CC HHFFrrEEFF (ccoonntt..)
NNuuttrriittiioonnaall ssuupppplleemmeennttss aass ttrreeaattmmeenntt ffoorr HHFF aarree nnoott
rreeccoommmmeennddeedd iinn ppaattiieennttss wwiitthh ccuurrrreenntt oorr pprriioorr ssyymmppttoommss ooff
HHFFrrEEFF..
HHoorrmmoonnaall tthheerraappiieess ootthheerr tthhaann ttoo ccoorrrreecctt ddeeffiicciieenncciieess aarree nnoott
rreeccoommmmeennddeedd ffoorr ppaattiieennttss wwiitthh ccuurrrreenntt oorr pprriioorr ssyymmppttoommss ooff
HHFFrrEEFF..
DDrruuggss kknnoowwnn ttoo aaddvveerrsseellyy aaffffeecctt tthhee cclliinniiccaall ssttaattuuss ooff ppaattiieennttss
wwiitthh ccuurrrreenntt oorr pprriioorr ssyymmppttoommss ooff HHFFrrEEFF aarree ppootteennttiiaallllyy
hhaarrmmffuull aanndd sshhoouulldd bbee aavvooiiddeedd oorr wwiitthhddrraawwnn wwhheenneevveerr ppoossssiibbllee
((ee..gg..,, mmoosstt aannttiiaarrrrhhyytthhmmiicc ddrruuggss,, mmoosstt ccaallcciiuumm cchhaannnneell bblloocckkiinngg
ddrruuggss ((eexxcceepptt aammllooddiippiinnee)),, NNSSAAIIDDss,, oorr TTZZDDss))..
I IIa IIb III
No Benefit
I IIa IIb III
No Benefit
I IIa IIb III
Harm

82. PPhhaarrmmaaccoollooggiiccaall TTrreeaattmmeenntt ffoorr
SSttaaggee CC HHFFrrEEFF (ccoonntt..)
LLoonngg--tteerrmm uussee ooff iinnffuusseedd ppoossiittiivvee iinnoottrrooppiicc ddrruuggss iiss ppootteennttiiaallllyy
hhaarrmmffuull ffoorr ppaattiieennttss wwiitthh HHFFrrEEFF,, eexxcceepptt aass ppaalllliiaattiioonn ffoorr
ppaattiieennttss wwiitthh eenndd--ssttaaggee ddiisseeaassee wwhhoo ccaannnnoott bbee ssttaabbiilliizzeedd wwiitthh
ssttaannddaarrdd mmeeddiiccaall ttrreeaattmmeenntt ((sseeee rreeccoommmmeennddaattiioonnss ffoorr ssttaaggee DD))..
CCaallcciiuumm cchhaannnneell bblloocckkiinngg ddrruuggss aarree nnoott rreeccoommmmeennddeedd aass
rroouuttiinnee ttrreeaattmmeenntt ffoorr ppaattiieennttss wwiitthh HHFFrrEEFF..
I IIa IIb III
Harm
I IIa IIb III
No Benefit

83. MMeeddiiccaall TThheerraappyy ffoorr SSttaaggee CC HHFFrrEEFF::
MMaaggnniittuuddee ooff BBeenneeffiitt DDeemmoonnssttrraatteedd iinn
RRCCTTss
GDMT RR Reduction
in Mortality
NNT for Mortality
Reduction
(Standardized to 36 mo)
RR Reduction
in HF
Hospitalizations
ACE inhibitor or
ARB 17% 26 31%
Beta blocker 34% 9 41%
Aldosterone
antagonist 30% 6 35%
Hydralazine/nitrate 43% 7 33%