Abordaje de inmunodeficiencias primarias en pacientes con infección por micobacterias

1. Sesión Clínica Inmunología
28 de Mayo de 2021
Dra. Alejandra Canel Paredes
Residente 2º año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. med Carmen Zárate Hernández

2. Abordaje de inmunodeficiencias
primarias en pacientes con
infección por micobacterias
Dra. Canel
CRAIC Mty

3. Enfermedad
Granulomatosa Crónica
Dra. Canel
CRAIC Mty

4. Raissa Lacerda-Pontes et al. The extended understanding of chronic granulomatous disease. Curr Opin Pediatr 2019, 31:869 – 873
Introducción
Inmunodeficiencia primaria causada por deterioro functional del
complejo enzimático NADPH oxidasa que produce falta de eliminación por parte de los fagocitos.
Infecciones graves y recurrentes, principalmente
por bacterias, hongos y micobacterias.
Desarrollo de granulomas
Hiperinflamación.
Mutaciones en genes que codifican sus subunidades
Dra. Canel
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5. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Incidencia
Mundial
1/12,000 a 250,000
Latinoamérica
1/200,000
>50% de las
mutaciones son
Ligadas a X.
Dra. Canel
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6. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez
EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad
granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev
Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Estallido respiratorio: Complejo NADPH Oxidasa
Se expresa en los fagocitos y es necesario para generar ERO
Infecciones graves y recurrentes por
bacterias, hongos y micobacterias.
Desarrollo de granulomas.
Hiperinflamación.
- Destrucción de microorganismos
- Depuración de células apoptóticas
o residuos celulares
- Amortiguan la inflamación
ERO: Especies reactivas de oxígeno
O2–
Dra. Canel
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7. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Mutaciones genéticas
60-70%. Afecta a hombres
Mujeres portadoras.
• Dx: edad temprana (3ª)
• Mortalidad: 21.6%
• Supervivencia: 38 años
30-40%. Áreas con consanguinidad.
Ambos sexos afectados y portadores.
• Dx: adultez
• Mortalidad: 8.6%
• Supervivencia: 50 años
EII
EII: Enfermedad inflamatoria intestinal
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8. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Agentes etiológicos más comunes
Dra. Canel
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9. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Cuadro clínico: infecciones recurrentes
Dra. Canel
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10. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Cuadro clínico: granulomas e hiperinflamación
Pulmonares Gastrointestinales Genitourinarios
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Púrpura trombocitopénica
idiopática
• Artritis idiopática juvenil
• Lupus eritematoso sistémico
• Miastenia gravis
• Nefropatía por IgA
• Sd. Antifosfolípidos
Falla en degradar células apoptósicas y mediadores inflamatorios
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11. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Diagnóstico: Nitroazul de Tetrazoilo (NBT)
>30% = normal
NBT
(Amarillo)
Neutrófilos
(Activados PMA)
Formazán azul
(NBT reducido)
O2-
Evalúa el estallido respiratorio
PMA: acetato de forbol miristato
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12. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
DHR 123
(no fluorescente)
Neutrófilos
(Activados PMA)
Rodamina 123
(fluorescente)
H2O2
Diagnóstico: Dihidrorodamina (DHR)
Evalúa el estallido respiratorio
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13. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Ejemplo
DHR
NBT
Detectar c/u de las
subunidades del complejo
NADPH oxidasa con mAbs vs
las proteinas del complejo
Secuenciación Sanger
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14. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Tratamiento
* Terapéuticos y profilácticos de por vida.
* Reduce la frecuencia de infecciones a
1 cada 3-4 años vs 1 cada 10 meses sin ellos.
Itraconazol
100-200 mg
TMP/SMX
5 mg/kg/día
Antibióticos Antifúngicos
50 μg/m2 s.c. 3
veces por semana
IFN-γ recombinante
* Px con infecciones graves o recurrentes.
Funciona como inmunomodulador ya que
estimula el estallido respiratorio.
* Reduce tasas de infección grave en 67%, la
frecuencia y duración de hospitalizaciones.
Prednisona
1 mg/kg/día
Inflamación
* Inmunosupresores
Ahorradores de esteroides.
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15. López-Hernández I, Suárez-Gutiérrez M, Santos-Chávez EE, Espinosa S, Blancas-Galicia L. Enfermedad granulomatosa crónica, actualización y revisión. Rev Alerg Mex. 2019;66(2):232-245.
Tratamiento
• TCHP → En pacientes con formas + graves (AR completo) con cuadros refractarios. Único curativo.
Buena supervivencia (93%) pero difícil de hacer.
• Vacunación → Evitar aquellas que tengan agentes vivos atenuados (BCG y Salmonella) y
también en familiares hasta descartar defecto genético.
Las que tienen virus vivos atenuados y el resto de las vacunas inactivadas: sí.
• Pronóstico → Aprox 40 años (antes <7 años). Mejor para pacientes con forma AR que LX.
Principal causa de muerte: infección respiratoria por Aspergillus.
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16. Susceptibilidad mendeliana a
la enfermedad por
micobacterias (MSMD)
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17. Jacinta Bustamante. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: recent discoveries. Springer Nature-Human Genetics January 2020
Introducción
Causada por defectos genéticos en la síntesis/respuesta del IFN-g entre fagocitos mononucleares y Linf Th1
Inmunodeficiencia primaria caracterizada por predisposición selectiva a:
Individuos por
otra parte
“sanos”
Micobacterias
ambientales
Enfermedad
tras la vacuna
del BCG
Dra. Canel
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18. Ana Esteve-Solé, Jean-Laurent Casanova & Jacinta Bustamante (2018). Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of MSMD, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:3, 184-204,
IUIS- VI grupo
Dra. Canel
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19. Jouanguy E et al. Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guérin infection. N Engl J Med. 1996. doi:10.1056/NEJM199612263352604
Newport MJ et al. A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J Med. 1996. doi:10.1056/NEJM199612263352602
1ª Identificación de la etiología genética de MSMD
Dra. Canel
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20. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: 2014-2018 update. Immunol Cell Biol. 2019 Apr;97(4):360-367.
Distribución Geográfica
Dra. Canel
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21. Ana Esteve-Solé, Jean-Laurent Casanova & Jacinta Bustamante (2018). Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of MSMD, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:3, 184-204,
Bucle de activación IFN-g/IL-12
TNF
• Maduración del fagolisosoma
• Producción de superóxido a
través de la NADPH oxidasa
• Quimiotaxis de células
inflamatorias
• Activación de Linfocitos T
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22. Receptor de interferón-y 1 (IFNGR1)
Receptor de interferón-y 2 (INFGR2)
Receptor b1 de interleucina-12 (IL12Rb1)
Receptor de interleucina-12 b2 (IL12Rb2)
Receptor de interleucina-23 (IL23R)
Interleucina-12 p40 (IL-12 p40)
Janus-cinasa 1 (JAK1)
Tirosina cinasa 2 (TYK2)
Transducción de señales y activador de la
transcripción 1 (STAT1)
Factor regulador de interferón 8 (IRF8)
Gen 15 estimulado por interferón (ISG15)
Receptor huérfano C relacionado con RAR
(RORC)
Inhibidor del potenciador del gen del
polipéptido ligero kappa en células B cinasa
gamma (IKBKG o NEMO)
Péptido señal de tipo peptidasa 2A
(SPPL2A)
Stiehm's Immune Deficiencies 2nd edition 2020
Stiehm's Immune Deficiencies 2nd edition 2020
Circuito de activación de IFN-y/ IL-12 / IL-23
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23. IFNGR1 IFNGR2 IL12RB1 IL12RB2 IL12p40
STAT 1 ISG15 GATA2 CYBB TYK2
JAK1 IL23R RORC SPPL2A NEMO
Genes involucrados en la MSMD
Involucrados en la producción de IFN-γ, respuesta al IFN-γ, o ambos, que se
considera un factor de activación de macrófagos.
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24. Jacinta Bustamante. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: recent discoveries. Springer Nature-Human Genetics January 2020
Defectos genéticos más frecuentes
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25. Patógenos y curso de la enfermedad
Deficiencia completa vs parcial
El diagnóstico genético preciso es importante para la distinción entre defectos completos o parciales
Dorman SE et al. Clinical features of dominant and recessive interferon gamma receptor 1 deficiencies. Lancet. 2004. doi:10.1016/S0140-6736(04)17552-1
Dra. Canel
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26. Bustamante J, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-􏱠 immunity. Semin Immunol (2014).
Stiehm's Immune Deficiencies 2nd edition 2020
Cuadro clínico: infecciones por patógenos intracelulares
Gastroenteritis hasta
sepsis e infección
diseminada , Toxoplasma spp.
, Candida spp.
Linfoma de cél B, CA
esofágico, CA de células
escamosas cutáneas,
sarcoma de Kaposi,
hepatoCA
Infección grave y
diseminada: afectación
hepática, intestinal,
meningitis, osteomielitis.
, Nocardia spp.
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27. BCG
diseminada
• Vía IFNy/IL-
12/IL-23
Salmonella y
Candida
• IL12B1
• NFKB
Osteomielitis
• AD IFNyR1
• AD/AR STAT 1
LOF
Virus
• Deficiencia
completa de
IFNyR1 y 2
• STAT 1
Esteve-Solé A et al. Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018. doi:10.1080/10408363.2018.1444580
Identificar infecciones específicas
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28. Ana Esteve-Solé, Jean-Laurent Casanova & Jacinta Bustamante (2018). Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of MSMD, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:3, 184-204,
¿Quién debe realizarse pruebas?
• Niños y adultos “sanos” sin ninguna
otra condición hemato-inmunológica
con enfermedades micobacterianas
recurrentes o graves/diseminadas
causadas por patógenos
intracelulares característicos.
• Siempre descartar causas secundarias
(VIH, malignidad y meds: antiTNF, gcc
sistémicos, inmunosupresores).
* Primero descartar SCID y EGC
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29. Ana Esteve-Solé, Jean-Laurent Casanova & Jacinta Bustamante (2018). Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of MSMD, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:3, 184-204,
• Screening hematológico e inmunológico de IDP normal.
Producción de citocinas: IFN-y e IL-12 post estimulación
Detección de receptores extracelulares IFN-gR 1 y 2 e IL-12RB 1 y 2,
STAT, GATA 2 → Por Citometría de flujo o ELISA.
• Detección de anticuerpos anti-IFNy
• Dx definitivo: Análisis genético (secuenciación de Sanger).
Diagnóstico
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30. Esteve-Solé A et al. Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018. doi:10.1080/10408363.2018.1444580
Evaluación por
citometría de flujo
Estimulación con
agonistas y producción
de citocinas
Incubación, medición de
de IFNy e IL-12
Análisis de LAB de defectos de MSMD
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31. Ana Esteve-Solé, Jean-Laurent Casanova & Jacinta Bustamante (2018). Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of MSMD, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:3, 184-204,
Diagnóstico Diferencial
• SCID
• ICV
• EGC
• AutoAc anti-IFN-g
• ID secundarias: Anti-TNF, Anti-
JAK, gcc, inmunosupresores, VIH.
1
2
3
4
5
• Displasia anhidrótica ectodérmica
con ID
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32. Ana Esteve-Solé, Jean-Laurent Casanova & Jacinta Bustamante (2018). Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of MSMD, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:3, 184-204,
Stiehm's Immune Deficiencies 2nd edition 2020
Tratamiento
IFN-γ recombinante
* Cuando la respuesta a Antibióticos no es exitosa.
TCHP
* Formas graves: (IFN-g AR completo)
* Mín 6-12 meses. Según respuesta clínica, mejora radiológica y la evidencia
microbiológica de la resolución de la infección.
* Después continuar con profilaxis secundaria: Azitromicina diaria.
Etambutol
Macrólido
(Azitro/Claritro)
Antibióticos Antifúngicos
Rifampicina
Dra. Canel
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33. Las enfermedades por micobacterias, sobre todo después de la aplicación de la BCG o si estas son graves o
recurrentes, deben levantar la sospecha de IDP con deficiencia en las vías de activación o función de los fagocitos,
principalmente EGC y MSMD, así como otras causas de secundarias de inmunodeficiencia (SCID, ICV).
Los pilares del tratamiento para ambas enfermedades son:
● Profilaxis antimicrobiana y con inmunomoduladores
● Dx temprano de las infecciones y su manejo intensivo
● El TCHP es una opción curativa en estos pacientes, pero difícil de llevar a cabo.
Conclusión
El diagnóstico genético específico es importante para confirmar el diagnóstico, establecer el mejor tratamiento,
pronóstico y consejería para la familia.
- La EGC es el resultado de una falla de la enzima NADPH oxidasa en los fagocitos del paciente para producir ERO.
- La MSMD resulta de defectos genéticos que afectan la síntesis y/o respuesta al IFN-g e IL-12.
Dra. Canel
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