Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Agammaglobulinemia"

1. Sesión Clínica de Inmunología
Inmunodeficiencias primarias:
Agammaglobulinemia ligada a X
Profesora asesora: Dra. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. María del Rocío Salinas Díaz
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
30 de abril 2021

2. Inmunodeficiencias primarias
Son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios
con defectos en uno o más componentes del sistema
inmune.
Se presentan principalmente en niños, pero pueden
aparecer a cualquier edad.
Su diagnóstico precoz es muy importante para disminuir
su morbi-mortalidad.
Sullivan KE, Stiehm ER. Stiehm´s inmune deficiencies, inborn errors of inmunity. Second edition Elsevier. 2020. United Kingdom.
Dra. Salinas
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3. Inmunodeficiencias
primarias
Owen AJ. Kuby Inmunología, 7ma edición. España; Editorial McGraw Hill, México 2014.
▪ Deficiencias fagocíticas
▪ Deficiencias humorales
▪ Deficiencias mediadas por
células
▪ Deficiencias de células
reguladoras
▪ Inmunodeficiencias combinadas,
o defectos que afectan más de
una línea celular.
▪ APECED= poliendocrinopatía
autoinmunitaria y distrofia
ectodérmica.
▪ IPEX= disregulación inmunitaria,
poliendocrinopatía, enteropatía,
síndrome ligado a X.
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4. Manifestaciones clínicas de las IDP
Mayor predisposición:
Autoinmunidad Alergias Inflamación Malignidad
Otitis media aguda
Neumonía
Artritis séptica
Sinusitis
Diarrea crónica
Osteomielitis
Hepatitis
Meningitis
Conjuntivitis
Infecciones de piel
Encefalitis
Infecciones recurrentes, graves o inusuales
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5. Frecuencia de inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias primarias no clasificadas o inespecíficas
Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y
humoral
Inmunodeficiencias combinadas con características
sindrómicas
Predomina la deficiencia de anticuerpos
Enfermedades de la disregulación inmune
Defectos congénitos de los fagocitos
Defectos de la inmunidad innata
Enfermedades autoinflamatorias
Deficiencias del complemento
Fenocopias de inmunodeficiencias primaria
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6. Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Feb 11.
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7. Signos de alarma de inmunodeficiencia primaria
Absceso profundo de piel
Necesidad de antibióticos
IV para aliviar infecciones.
2 o más signos de alarma justifican
el inicio del abordaje de IDP.
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8. Definición: Agammaglobulinemia
Inmunodeficiencia humoral primaria que se caracteriza por:
Hipogammaglobulinemia
grave
Deficiencia de
anticuerpos
Mayor susceptibilidad a
infecciones
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9. Introducción
Suri D, Rawat A, Singh S. X-linked Agammaglobulinemia. Indian J Pediatr, 2016; 83(4): 331–337.
Shillitoe, Gennery A. X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. Clinical Immunology 2017; 183: 54–62.
Susceptibilidad a infecciones por bacterias
encapsuladas después de los 6 meses de
edad en lactantes varones.
Diagnóstico antes de los 5 años de edad.
Retraso en el diagnóstico en el 30 al 50% de
los casos.
Denominada también
Enfermedad de Bruton.
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10. Antecedentes históricos
1952
1er caso
Varón 8 años
1984
Enfermedad
reconocida como
IDP
1993
Se descubre la
molécula
responsable: BTK
(Tirosina cinasa de Bruton)
Coronel Ogden Bruton
Shillitoe, Gennery A. X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. Clinical Immunology 2017; 183: 54–62.
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11. Epidemiología
Prevalencia en EU 1/379,000 RNV y
1/190,000 hombres.
El 40% tiene antecedentes familiares.
En el 60% la mutación es espontánea.
Afecta principalmente a los hombres.
Mujeres portadoras y asintomáticas.
Aneja A, Muco E, Chhabra A. Bruton Agammaglobulinemia. [Actualizado el 13 de septiembre de 2020]. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 enero
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12. Agammaglobulinemia
Clasificación según su modo de herencia
Ligada al cromosoma X
• BTK
Autosómica recesiva
• Cadena pesada µ
• 𝞴5
• Ig𝛼 (CD79A)
• Igβ (CD79B)
• BLNK
• P85 (PI3K3R1)
• P110𝛿 (PIK3CD
Autosómica dominante
• Factor de transcripción
E47 (TCF3)
• TOP2B
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• ZIP7
• Factor de transcripción E47
Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Feb 11.
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13. Agamaglobulinemia ligada a X
Mutación en el gen BTK (Bruton tyrosine kinase),
localizado en el brazo largo del cromosoma X.
Xq21.3
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14. Mutaciones en el gen BTK
La mayoría de las mutaciones reportadas se encuentran en los últimos exones.
Cualquier mutación en el gen causa la enfermedad.
Mutación sin
sentido
Deleciones
Inserciones
Sitio de splicing
Mutación con
cambio de
sentido
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15. Proteína BTK
Pertenece a la familia de enzimas de
la tirosina cinasa citoplásmica
Presenta 5 dominios estructurales:
PH, TH, SH3, SH2 y SH1
El dominio SH1 es el que presenta
mayor frecuencia de mutación
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16. Fisiopatología
Detención del desarrollo de células B en la médula ósea en la etapa
pro-B a pre-B en presencia de mutaciones en BTK.
Control sano
Agammaglobulinemia
ligada a X
Médula ósea
CMH Pro-B Pre-B Linfocito B inmaduro
Mutaciones en BTK
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17. Fisiopatología
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Linfocito Pre-B
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18. Manifestaciones clínicas
Mas común:
• Infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior.
Frecuente:
• Infecciones recurrentes como otitis media, sinusitis, bronquitis, neumonía y
gastroenteritis.
Raro:
• Septicemia, meningitis piógena, osteomielitis y artritis séptica.
Inician
a los 6 a 12
meses de vida
(IgG materna)
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19. Infecciones bacterianas
Causadas por bacterias encapsuladas:
Otitis
media
(70%)
Sinusitis
(60%)
Neumonía
(60%)
La otitis media recurrente puede ser la única manifestación
clínica y se debe considerar siempre como signo de alarma.
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
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20. Etiología de infecciones bacterianas más frecuentes
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21. Desarrollo de bronquiectasias y enfermedad pulmonar crónica
Los pacientes afectados
tienden a desarrollar
enfermedad pulmonar
crónica de una manera
directamente
proporcional a los años
de enfermedad.
La neumonía es la principal causa.
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22. Infecciones gastrointestinales
Giardia lamblia
E. coli
Campylobacter jejuni
Salmonella spp.
Helicobacter spp.
Son causa de diarrea crónica y malabsorción.
Se puede acompañar de manifestaciones cutáneas y fiebre.
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23. Infecciones por enterovirus
▪ Los pacientes afectados son particularmente susceptibles.
▪ Existen reportes de casos de poliomielitis después de la
vacunación con la vacuna atenuada viva (Sabin) con alta tasa
de mortalidad.
Poliovirus
Echovirus
Coxsackievirus
Ataxia Parestesias
Pérdida de
habilidades
cognitivas
Hipoacusia
neurosensorial
▪ Síntomas neurológicos progresivos como:
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24. ▪ Puede presentarse con edema periférico y erupción eritematosa que simula un
síndrome similar a la dermatomiositis.
▪ Los pacientes afectados suelen presentar un edema "leñoso" en las extremidades.
Infecciones por enterovirus
Biopsia:
Fascitis
Miositis
Los síntomas
cutáneos siguen
a los síntomas
neurológicos.
Puede haber ↑
ALT y
hepatomegalia.
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25. Artritis
▪ Se presenta en más del 20% de los pacientes.
▪ Indistinguible de la artritis reumatoide.
▪ Tiende a responder al reemplazo con IgIV.
▪ Se relaciona con infección por enterovirus o
Mycoplasma.
Síntomas
• Limitación del movimiento
• Calor
• Dolor
• Pannus
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26. Ectima y neutropenia
▪ Se presenta en el 18% de los
pacientes antes del reemplazo
con IgIV.
▪ Al diagnóstico, se resuelve
usualmente con el tratamiento
regular.
▪ La ectima por pseudomona es típica de
los pacientes neutropénicos con
agammaglobulinemia.
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27. Otras manifestaciones
Glomerulonefritis
Glomerulopatía
membranosa
Alopecia Amiloidosis Neurofibromatosis Conjuntivitis
Adenocarcinoma
gástrico
Linfoma cutáneo de
células T
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28. Exploración física
Retraso del
crecimiento
Secreción
posnasal
Perforación
de la
membrana
timpánica
Ausencia
de
amígdalas
Ganglios
linfáticos
atróficos
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29. Conducta de
célula B en un
ganglio linfático
después de la
entrada de un Ag
Owen AJ. Kuby Inmunología, 7ma edición. España; Editorial McGraw Hill, México 2014.
Ausencia de amígdalas y ganglios linfáticos atróficos
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30. Manifestaciones clinicas Microorganismos
Infecciones Sinopulmonares, otitis media, meningitis,
osteomielitis, sepsis.
Streptococo pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Pseudomona aeruginosa,
Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis
Artritis Mycoplasma pneumoniae
Diarrea crónica Campylobacter jejunii, Giardia lamblia
Meningoencefalitis Enterovirus
Autoinmunes e inflamatorias Artritis, enfermedad inflamatoria intestinal,
encefalopatía progresiva
Malignas Cancer colorectal, linfoma no Hodgkin
Asociaciones XLA y Sd. de sordera, distonía, neuropatía
óptica (DDON)
Hipogammaglobulinemia ligada a X y
deficiencia de hormona del crecimiento
Otras Glomerulonefritis, alopecia, amiloidosis,
neurofibromatosis.
Resumen de manifestaciones clínicas
Suri, Deepti; Rawat, Amit; Singh, Surjit (2016). X-linked Agammaglobulinemia. The Indian Journal of Pediatrics, 83(4), 331–337. doi:10.1007/s12098-015-2024-8
Tasa de malignidad
entre 1.5 y 6%.
Ben Shillitoe, Andrew Gennery , X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. The address for the corresponding author was captured as affiliation for all authors. Yclim(2017).
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31. Diagnóstico
Agammaglobulinemia
Masculino con<1% de LB CD19+
Y al menos uno de los siguientes:
1. Mutaciones gen BTK.
2. Ausencia del ARNm de la proteína BTK por Northern blot de neutrófilos o
monocitos.
3. Ausencia de BTK en monocitos o plaquetas.
4. Primos, tíos o sobrinos maternos con<1% de linfocitos B CD19+.
Asfia BP, Zhang YY, Hui-Ma, Yu HG, Chen XQ, et al. X-linked Agammaglobulinemia – Is it Really Rare? Clin Pediatr OA 2018; 3: 130.
Pavón Romero, L., Jiménez Martínez, M. C., & Gaarcés Álvarez, M. E. (2016). Inmunología molecular, celular y traslacional. L’Hospitalet de Llobregat: Wolters Kluwer.
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32. Laboratorios
• Niveles séricos bajos o indetectables.
• Niveles bajos de IgG y niveles séricos de IgA o IgM
casi normales.
Inmunoglobulinas:
• Ausencia casi completa de células B periféricas (<2%
de los linfocitos).
Subpoblación linfocitaria:
• Definir la mutación.
Análisis molecular del gen BTK:
• Evaluación de la expresión de la proteína BTK
mediante citometría de flujo en monocitos.
Si el análisis molecular no está disponible:
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33. Tratamiento
Inmunoglobulina
intravenosa
• Niveles de IgG
preinfusión >500
mg/dL disminuye el
número de infecciones.
• Dosis: 400-800
mg/kg/dosis cada 3-4
semanas (IV) o 100
mg/kg/dosis cada
semana (SC).
Antibióticos profilácticos
• Amoxicilina 20 mg/kg
dividido en 2 dosis.
• Azitromicina10 mg/kg
una vez por semana o
5 mg/kg tres veces por
semana.
• Trimetoprim-
sulfametoxazol por vía
oral (VO), 5 mg/kg, 3
veces por semana.
Terapia génica
• Es posible en modelos
múridos.
Reducir tasas de infecciones.
Evitar desarrollo de
complicaciones.
Calidad de vida comparable con
la población sana.
Suri, D., Rawat, A., & Singh, S. (2016). X-linked Agammaglobulinemia. The Indian Journal of Pediatrics, 83(4), 331-337.
Gernez, Y., Baker, M. G., & Maglione, P. J. (2018). Humoral immunodeficiencies: conferred risk of infections and benefits of immunoglobulin replacement therapy. Transfusion, 58(S3), 3056-3064.
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34. Complicaciones
Bronquiectasias
Enfermedad pulmonar crónica
No deben recibir vacunas de virus
vivos atenuados. Se describió la infección fatal por virus
asociada a vacunación en niño con XLA
que recibió la vacuna oral de polio.
Suri, D., Rawat, A., & Singh, S. (2016). X-linked Agammaglobulinemia. The Indian Journal of Pediatrics, 83(4), 331-337.
▪ Rotavirus
▪ Poliovirus
▪ SRP
▪ Fiebre amarilla
▪ Varicela
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35. Pronóstico
▪ Ha mejorado drásticamente en los últimos 25 años debido al diagnóstico
temprano, el uso prudente de antibióticos y el reemplazo con inmunoglobulina.
▪ El 10% desarrollan infecciones importantes, enfermedad pulmonar crónica o
enfermedad neurodegenerativa a pesar de la terapia adecuada.
Bronquiectasias
• Principal causa de
morbimortalidad.
Malignidad
• Riesgo de cáncer colorrectal
o gástrico 30 veces más que
la población general.
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36. Conclusiones personales
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) es una inmunodeficiencia humoral
primaria.
Los síntomas clínicos (infecciones) en general se observan por primera vez en lactantes
varones entre 6 y 12 meses de edad.
El diagnóstico oportuno mejora el pronóstico y la calidad de vida del paciente.
El tratamiento de elección es el reemplazo de inmunoglobulina y antibioticoterapia
profiláctica.
Dra. Salinas
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37. Este día fue instituido en 2005 por la Unión Internacional de las Sociedades
Inmunológicas (IUIS) para divulgar la importancia de la Inmunología, una
disciplina con gran impacto en la Salud Pública.
29 de abril
Día Internacional de la Inmunología
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