2012 anemo oriani - gli antifibrinolitici in chirurgia

1. Gli antifibrinolitici
in Chirurgia (ortopedica)
Giorgio Oriani
ICSS - Milano

2. La coagulazione
EBPM
Fondap
Rivarox
Dabigat
Anemo '12 2

3. Lo schema “semplificato”
Anemo 12 3

4. ICSS - Farmacologia clinica 4

5. Fibrinolisi
Plasminogeno
inibitori attivatori
Plasmina
I,V,VIII,protrombina
inibitori
Fibrinogeno
fibrina
FDP/FSP
Attivatori plasmatici o estrinseci
(XII,precallicreina)
Attivatori tissutali o estrinseci
(t-PA,urochinasi,streptochinasi)

6. Fibrinolisi
 Processo fisiologico che ha come evento terminale la
dissoluzione del reticolo di fibrina formatosi in conseguenza
della coagulazione del sangue. La fibrinolisi ha lo scopo di
mantenere l'integrità del coagulo per il tempo strettamente
necessario all'arresto dell'emorragia e di impedire altresì la
formazione di trombi intravascolari che si può verificare per
attivazione spontanea della coagulazione.
 La fibrinolisi inizia con la conversione del plasminogeno in
plasmina per opera degli attivatori del plasminogeno, i più
noti fra i quali sono l'urochinasi, varie sostanze di origine
tessutale e vascolare (liberate in seguito a esercizio fisico,
ipoglicemia, shock ipovolemico) e una sostanza di origine
batterica, la streptochinasi.
Anemo '12 6

7. ……
La plasmina è un enzima proteolitico capace di
scindere la fibrina e il fibrinogeno (formando i
cosiddetti FDP), i fattori V e VIII.
Esistono condizioni caratterizzate da un aumento
della fibrinolisi: coagulazione intravascolare
disseminata (CID), carcinoma della prostata, della
mammella e del pancreas, leucemie acute,
interventi chirurgici in genere, specialmente
se ad emostasi precaria e/o in circolazione
extracorporea.
Anemo '12 7

8. Antifibrinolitico
Farmaco capace di influenzare favorevolmente le
situazioni caratterizzate da un aumento
dell'attività fibrinolitica nel sangue.
I farmaci antifibrinolitici intervengono in senso
inibitorio a livelli differenti del processo della
fibrinolisi.
Per inibizione diretta della fibrinolisina, fattore
responsabile della lisi dei coaguli sanguigni
nell'interno dei vasi.
Per azione inibente su vari precursori della
fibrinolisina, quali il plasminogeno e il fattore di
Hagemann.
Anemo '12 8

9. Chirurgia
I campi di Chirurgia in cui sono stati impiegati
sono molteplici
• Cardiochirurgia
• Vascolare
• Maxillofacciale e Odontoiatrica
• …..
Noi affrontiamo l’utilizzo in Chirurgia
ortopedica (emostasi precaria!!)
Anemo '12 9

10. Antifibrinolitici
Aprotinina ( Trasylol)
Acido aminocaproioco (Caprolisin)
Acido Tranexamico (Ugurol - Tranex)
Anemo '12 10

11. Aprotinina (Trasylol)
The drug aprotinin (Trasylol, Bayer), is the bovine version
of the small protein basic pancreatic trypsin inhibitor,
or BPTI, which inhibits trypsin and related proteolytic
enzymes. Trasylol, aprotinin was used as a drug e.v.
administered to reduce bleeding during complex
surgery, such as heart and liver surgery. Its main effect is
the slowing down of fibrinolysis, the process that leads
to the breakdown of blood clots.
The drug was temporarily withdrawn worldwide in 2007
after studies suggested that its use increased the risk of
complications or death; this was confirmed by follow-up
studies. Trasylol sales were suspended in May 2008,
except for very restricted research use.
Anemo '12 11

12. Acido aminocaproico (Caprolisin)
 Soluzione iniettabile (contenente 250 mg / ml di acido
aminocaproico) e compresse (500, 1000 mg)
 Trattamento di un eccessivo sanguinamento post-operatorio.
Farmacologia
L'acido aminocaproico funziona come un antifibrinolitico. Si
tratta di un derivato della lisina. Il contrasto alla
fibrinolisi sembra essere esercitato principalmente
attraverso l'inibizione di attivatori del plasminogeno e, in
misura minore attraverso l'attività antiplasminicaa.
Anemo '12 12

13. Acido aminocaproico (Caprolisin)
Assorbimento
Assorbito rapidamente dopo somministrazione orale.
Negli adulti l'assorbimento orale sembra essere un
processo di ordine zero con un tasso di assorbimento
di 5,2 g / ora. L'intervallo di tempo medio di
assorbimento è di 10 minuti. Dopo una singola dose
orale di 5 g, l'assorbimento è completo (F = 1).
Tossicita’
Pochi casi di sovradosaggio acuto con somministrazione
endovenosa sono stati segnalati. Gli effetti hanno spaziato
da una ipotensione transitoria a grave insufficienza renale
acuta che porta a morte.
Anemo '12 13

14. Acido Tranexamico (Ugurol – Tranex)
L'acido tranexamico è una sostanza usata per
l'inibizione del sistema della fibrinolisi.
Il meccanismo d'azione si basa su un blocco della
formazione di plasmina, attraverso l'inibizione
dell'attività proteolitica degli attivatori del
plasminogeno, risultandone alla fine
un'inibizione della lisi del coagulo di sangue
(fibrinolisi).
Anemo '12 14

15. Acido Tranexamico (Ugurol – Tranex)
 L'acido tranexamico è una sostanza sintetica,
strutturalmente riconducibile all'aminoacido
lisina.
 L'acido tranexamico blocca il sito di legame della
lisina sull'enzima fibrinolitico plasmina, essenziale
per il legame alla fibrina della plasmina.
A dosi basse, l'acido tranexamico agisce da
inibitore competitivo della plasmina, mentre a
dosi alte risulta un inibitore non competitivo.
Anemo '12 15

16. Acido Tranexamico (Ugurol – Tranex)
Farmacocinetica
L'acido tranexamico viene metabolizzato nel fegato in
quantità limitata. Nelle urine, si trovano come
metaboliti l'acido carbossilico (1% della dose
somministrata) e la forma acetilata dell'acido
tranexamico (0,1% della dose somministrata).
Assorbimento e biodisponibilità
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità
dell'acido tranexamico è pari al 30-50%. Il volume di
distribuzione corrisponde a 9-12 L. L'emivita è di 2 ore.
Anemo '12 16

17. Acido Tranexamico (Ugurol – Tranex)
Effetti collaterali
• Reazioni allergiche. Gli effetti collaterali possono
essere sia sistemici (colpiscono tutto
l'organismo), sia sotto forma di eruzioni cutanee.
• Formazione di trombi. L'acido tranexamico può
condurre, in pazienti con tendenza congenita o
acquisita alla trombosi (trombofilia) alla
formazione o all'aumento di trombosi.
• Fibrillazione atriale. Aumentato rischio di ictus.
Anemo '12 17

18. Esperienze cliniche - Utilità
Do Antifibrinolytics Reduce Allogeneic Blood Transfusion
in Orthopedic Surgery?
Paul Zufferey, M.D.,* Fanette Merquiol, M.D.,† Silvy Laporte, M.Sc.,
Ph.D.,‡ Herve´ Decousus, M.D.,§ et al.
Aprotinin and tranexamic acid reduced significantly
the proportion of patients requiring allogenic erythrocyte
transfusion according to a transfusion protocol.
Results suggest a dose–effect relation with tranexamic
acid. Aminocaproic acid was not efficacious.
Anesthesiology 2006; 105:1034–46
Anemo '12 18

19. Esperienze cliniche - Efficacia
Antifibrinolytics in major orthopaedic surgery
Eubanks JD
Prospective, randomized studies have shown that the use
of these agents can be effective in reducing the
perioperative blood loss and transfusion requirements
in total joint arthroplasty, pediatric scoliosis surgery,
and adult reconstructive surgery of the spine.
J Am Acad Orthop Surg. 2010 Mar;18(3):132-8.
Anemo '12 19

20. Esperienze cliniche- Dosaggi
The effect of an intravenous bolus of tranexamic
acid on blood loss in total hip reèlacement
K Rajesparan; L C Biant; M Ahmad; R E Field
The administration of a standardised bolus of 15
mg/Kg preoperatively was cost-effective in reducing
blood loss and transfusion requirements
Journal of Bone and Joint Surgery; Jun 2009; 91, 6;pg. 776
Anemo '12 20

21. Su queste basi
Protocollo per utilizzo di Acido tranexamico
nella Chirurgia protesica ( primo impianto ) di
anca e ginocchio.
Fase valutativa : 2° semestre 2010
Fase di studio : 2011
Popolazione : Chirurgia protesica primo
impianto ICSS
Anemo '12 21

22. Protocollo Acido Tranexamico
Pazienti:
Pazienti di entrambi i sessi, da sottoporre a Protesi d'anca (senza
cemento) o Ginocchio, primo impianto, ASA I-II o III stabilizzato, in
Anestesia Regionale (con Bupivacaina Hb 0,15 mg/Kg nell'anca e
Levobupivacaina 0,20/0,25 mg/Kg nel ginocchio)
Criteri di esclusione (clinici e di studio):
Patologie della coagulazione, epatopatia o nefropatia (Clearance
<50), anemizzazione (Hb <11 e Ht< 34%), Anestesia generale,
predeposito autologo, situazione di non collaborazione,
complicanze nell'atto chirurgico, terapia con antiaggreganti o
anticoagulanti, cardiopatia non ben stabilizzata
Vengono esclusi anche i pazienti di peso < 50 Kg o > 100 Kg
ed i pazienti in terapia per anemizzazione
Anemo '12 22

23. Protocollo Acido Tranexamico
Metodica:
Infusione endovenosa di 15 mg/Kg di
Acido Tranexamico
prima dell'ingresso in Sala Operatoria
(durante o dopo l'Anestesia),
così da avere un'attività antifibrinolitica per
almeno 12 ore perioperatorie
Anemo '12 23

24. Casistica 2011
Età media
PTA 71,63 anni
PTG 71,44 anni
ASAC
I = 9%
II = 59%
III = 32%
Anemo '12 24

25. Casistica complessiva 2011
Protesi totali complessive 659
Protesi totali anca 253(PTA – RPTA)
Protesi totali ginocchio 406 (PTG – RPTG)
Protesi totali inserite nella
valutazione
440  416
PTA 136
PTG 280
RPTG + RPTA 24 (escluse)
Anemo '12 25

26. Casistica in studio 2011 - PTA
Perdite medie in ml DS +/- in ml
Post-operatorie 204 124
Post – RPO e
226 135
reinfusione
Totale 247 195
Recupero post-operatorio eseguito in 28 casi su 136
(20.5%)
Perdita totale min = 10 ml max = 1000 ml
<100 ml = 76 casi >100 <150 ml = 0 casi
>150 < 200 ml = 23 casi >200 < 250 ml = 13 casi
Anemo '12 26

27. Casistica in studio 2011 - PTG
Perdite medie in ml Ds +/- in ml
Post-operatorie 196 131
Post RPO eseguito 231 148
Totali 237 201
Recupero post-operatorio eseguito in 50 casi su 280
(17.8%)
Perdita totale min = 0 ml max = 1000 ml
<100 ml = 54 casi >100 <150 ml = 10 casi
>150 < 200 ml = 39 casi >200 < 250 ml = 21 casi
Anemo '12 27

28. Analisi dei risultati
Nel 2011 sono state effettuate 659 Protesi
totali ( con 24 reimpianti!!)
Lo studio “tranexamico” ha coinvolto 416
Protesi 1° impianto
% studio su totale: 65% (esclusi i reimpianti)
Intervento Anca Ginocchio
TOTALE 2011 238 397
Studio 2011 136 280
% 57% 70%
Anemo '12 28

29. Valutazione chi-quadro - PTA
Studio Non Studio
(Tranexa) (nTranexa)
 non trasfusi Anca 120 89
 trasfusi Anca 16 28
Anemo '12 29
Normale
Significativa p: 0,01
Corretta secondo Yates
Significativa p: 0,01
Odds ratio 2,36

30. Valutazione chi-quadro - PTG
Studio non studio
(Tranexa) (nTranexa)
non trasfusi Gin 262 93
Trasfusi Gin 18 33
Anemo '12 30
Normale
Significativa p: 0,00001
Corretta secondo Yates
Significativa p:0,00001
Odds ratio 5,16

31. Commento
Un dubbio poteva riguardare la casistica “non
Tranexamico”, sia perché meno rappresentata
che per possibili “bias” fondati sulle condizioni
cliniche dei pazienti “non arruolati”
Abbiamo così effettuato un confronto su una
casistica analoga, in un periodo in cui non era
ancora utilizzato l’antifibrinolitico
Anemo '12 31

32. Confronto 2009 (no T) vs 2011 (T)
2009 2011
Casistica PT 569 (208 PTA
361 PTG)
659 (253 PTA
406 PTG)
Pazienti trasfusi
PTA 116 p.ti (171 GRC) 44 p.ti ( 68 GRC)
PTG 102 p.ti (134 GRC) 51 p.ti (75 GRC)
% trasfusi PTA 55.7% 17.3%
% trasfusi PTG 28,2% 12.5%
Anemo '12 32

33. Confronto 2009 (no T) vs studio 2011 (T)
• Delta trasfusi 2009 vs 2011 per PTA = 38,4%
• Delta trasfusi 2009 vs 2011 per PTG = 15,7%
PTA 2009 2011
Non trasfusi 92 209
trasfusi 116 44
Anemo '12 33

34. Analisi statistica 2009 vs 2011- PTA
Confronto con metodica Chi-quadro
Normale
Significativa p: 0,00001
Corretta secondo Yates
Significativa p: 0,00001
Odds ratio 0,17
Anemo '12 34

35. Confronto 2009 (no T) vs 2011 (T)
• Delta trasfusi 2009 vs 2011 per PTA = 38,4%
• Delta trasfusi 2009 vs 2011 per PTG = 15,7%
PTG 2009 2011
Non trasfusi 259 355
trasfusi 102 51
Anemo '12 35

36. Analisi statistica 2009 vs 2011 - PTG
Confronto con metodica Chi-quadro
Normale
Significativa p: 0,00001
Corretta secondo Yates
Significativa p:0,00001
Odds ratio 0,36
Anemo '12 36

37. Commento
L’unica variante fra i 2 gruppi ( notare che il 2011
è stato valutato nella sua interezza, e non solo
come “pazienti trattati con Tranexamico” e
quindi “senza esclusioni”!) è l’acido
Tranexamico al dosaggio di 15 mg/Kg
nell’immediato pre-intervento
E il risultato è oltremodo chiaro!!
Anemo '12 37

38. Riflessioni
Le perdite intraoperatorie
Le perdite postoperatorie
Il recupero postoperatorio
Il Tourniquet e i suoi effetti
Il dosaggio ed il timing del farmaco
L’entità del vacuum nel recupero post
Modifiche al MSBOS e al protocollo sangue
Previsione partendo da Hb e Ht basale
Anemo '12 38

39. Perdite intraoperatorie
 Nella Chirurgia protesica dell’anca le perdite più
cospicue sono intraoperatorie.
La posizione (sul fianco) e una relativa ipotensione
distrettuale favoriscono una ridotta perfusione
locale e facilitano l’emostasi chirurgica
(fondamentale)
Nella Chirurgia protesica del ginocchio (senza
laccio) può esser utile un protocollo antalgico
(double MAC) che utilizza un vasocostrittore a
basso dosaggio
Anemo '12 39

40. Perdite postoperatorie
La valutazione delle perdite perioperatorie e la
necessità trasfusionale sulla base dei “trigger
points “ decisionali è fondamentale e può
significare la validità o meno dei risultati
(= sicurezza nell’impiego!)
La riduzione delle trasfusioni è valida se i criteri
e le condizioni di base sono sovrapponibili
Anemo '12 40

41. Trigger trasfusionale
Hb < = 8,0 g/dl
Hb < = 10,0 g/dl in CAD e/o BPCO
Valutazione clinica in ogni caso!!
Anemo '12 41

42. Perdite in Ht e Hb
Valutazione Ht pre
Valutazione Hb pre
Valutazione elettrolitica pre (!!= volemia!!)
Valutazione Hb 1° gg
Valutazione Hb 3° gg
Delta Hb
…Tra poco il risultato ottenuto
Anemo '12 42

43. Recupero postoperatorio
E’ il recupero più importante e viene eseguito
(con la metodica scelta nella propria struttura)
anche per perdite limitate.
E’ più importante nella PTG che nella PTA
Sarebbe preferibile poter «processare» il
recuperato, e non doversi limitare a 6 ore –
1000 ml (quindi con reinfusione immediata!)
Anemo '12 43

44. Torniquet e i suoi effetti
La nostra casistica di Chirurgia protesica del
Ginocchio è stata realizzata, per oltre il 95%,
utilizzando il «laccio emostatico» (che viene
azzerato solo nella fase di cementazione, a
favorire l’emostasi!)
Sembra che l’utilizzo dell’ Antifibrinolitico
evidenzi i migliori risultati in concomitanza di
una Chirurgia «con tourniquet»
Anemo '12 44

45. Dosaggio e timing del farmaco
15 mg/Kg prima dell’inizio dell’intervento (e
dell’applicazione attiva del tourniquet), è il
dosaggio «efficace» riportato in letteratura
Dosaggi maggiori non hanno dimostrato
maggior efficacia.
In caso di intervento di durata >120’, può
essere utile una seconda somministrazione
con identico dosaggio
Anemo '12 45

46. Entità del vacuum nel recupero
postoperatorio
Per quanto detto e per nostra esperienza, è
consigliabile applicare una aspirazione elevata
in fase iniziale (-50 mmHg!!)
Lasciare poi il drenaggio «a caduta» dopo la 6°
ora (quando per noi non è più praticabile il
processare e reinfondere le perdite)
In questo modo si evita di avere una perdita
minima entro le 6 ore e cospicua in fase
successiva (non utilizzabile!)
Anemo '12 46

47. Modifiche al MSBOS e protocollo
sangue
Il nostro attuale MSBOS (Maximum Surgery
Blood Order Scheduling) prevede la richiesta
di 2 sacche di GRC «a disposizione» per 72 ore
dall’intervento
La proposta è la richiesta di un Type & Screen
in vista dell’intervento, salvo casi con ridotti
valori di Hb e/o malattie concomitanti (CAD-BPCO,..)
Anemo '12 47

48. Perdite in Ht e Hb
Valutazione Ht pre
Valutazione Hb pre
Valutazione elettrolitica pre (!!= volemia!)
Valutazione Hb 1° gg
Valutazione Hb 3° gg
Delta Hb
..ecco il risultato!
Anemo '12 48

49. Valutazione dei pazienti “studio”
Parametri Media Dev. Standard
+/-
Ht pre 41.9 3.6
Hb pre 13.8 1.4
delta Hb pre – 1°gg 2.21 1.07
delta Hb pre – 3°gg 3.31 1.19
delta Hb 1° gg– 3° gg 1.1 0.8
Anemo '12 49

50. Valutazione dei pazienti “studio”- PTA
Parametri Media Dev. Standard
+/-
Ht pre Ht pre Ht pre
Hb pre 14.1 1.27
delta Hb pre – 1°gg 2.56 0.93
delta Hb pre – 3°gg 3.62 1.01
delta Hb 1° gg– 3° gg 1.06 0.72
Anemo '12 50

51. Valutazione dei pazienti “studio”- PTG
Parametri Media Dev. Standard
+/-
Ht pre 41.7 3.69
Hb pre 13.6 1.48
delta Hb pre – 1°gg 2.05 1.09
delta Hb pre – 3°gg 3.16 1.24
delta Hb 1° gg– 3° gg 1.1 0.82
Anemo '12 51

52. Proposte sulla base di Hb basale
T&S per PTA se Hb pre >=13 g/dl
T&S per PTG se Hb pre >=13.5 g/dl
(per le eventuali > perdite post!)
Non applicare Recupero Post-op in PTA, con
Hb pre >13,5 g/dl e paziente ASA I -II
Non applicare recupero Post-op in PTG, con
Hb pre > 14 g/dl e paziente ASA I -II
Anemo '12 52

53. Proposta collaborativa
Studio multicentrico randomizzato e cieco, con
pochissime variabili, una valutazione del delta
Hb ed una casistica a confronto
Con due bracci per struttura
Con Strutture “tranexamico sì”
Vs Strutture “tranexamico no”
Anemo '12 53

54. Conclusione
Questo lavoro è stato possibile solo grazie alla
collaborazione dei Chirurghi, degli Anestesisti,
del personale del Laboratorio analisi e del
personale infermieristico.
Tutti hanno collaborato all’adozione del
protocollo ed alla raccolta dati
… e solo dall’ attenzione ai particolari in ogni
campo può derivare il risultato migliore
Anemo '12 54

55. ……
Un grazie particolare al
Dr. Georges Ghanem (responsabile del
Servizio Anestesia)
Dr.ssa Barbara Lodetti (referente per il
laboratorio analisi)
Dr. Marco Pavesi (anima del convegno)
Anemo '12 55

56. Anemo '12 56
A loro un grazie per
esserci e crescere
A Voi un grazie per
l’attenzione