mezoteliom

1. Epidemiologie
Incidenţă
Mezoteliomul pleural malign (MPM) este o tumoră
relativ rară. Incidenţa acestuia la sexul masculin este de
3,4/100 000 în Marea Britanie, 2,3/100 000 în Franţa şi
3,2/100 000 în Olanda. În utlimii 10 ani, incidenţa MPM
a crescut uşor, în principal din cauza latenţei de 30-50
de ani de la expunerea la azbest şi datorită interzicerii
manipulării şi importului acestui produs la finalul secolului
XX. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) estimează
că boala asociată cu expunerea la azbest (BAEA) este
responsabilă de 92 250 de decese anual la nivel mondial
[1]. Expunerea ocupaţională la azbest este responsabilă de
peste 80% dintre cazuri şi face ca MPM să fie o boală ce
poate fi prevenită. Deşi incidenţa BAEA tinde către zero în
ţările occidentale, utilizarea continuă a azbestului în ţările
în curs de dezvoltare are putea duce la o epidemie globală
de MPM. Deşi azbestul este interzis în Europa, alte ţări
dezvoltate controlează numai importurile, fără să elimine
contactul cu produsele ce conţin azbest. Recent, o mutaţie
germinală a genei BAP1 a fost asociată cu predispoziţia la
boală în unele cazuri de MOM [2]. De asemenea, mutaţiile
somatice pot juca un rol în dezvoltarea MPM.
Diagnostic
De regulă, pacienţii se prezintă cu dispnee, durere şi
scădere ponderală. Aceste simptome se pot dezvolta într-un
interval de mai multe luni. În timpul examenului fizic,
adesea se observă revărsate unilaterale. Efectuarea unei
anamneze cu privire la istoricul profesional este extrem de
importantă.
Evaluarea standard în scop diagnostic cuprinde:
• Radiografie toracică
• Examinare tomografică computerizată (CT) a toracelui
şi abdomenului superior
• Toracenteză, cu examinarea revărsatului pleural
• Teste sanguine generale
Radiografia toracică simplă nu este suficient de
sensibilă pentru a permite stadializarea de rutină. Volumele
importante de revărsat pleural pot masca leziunile pleurale/
toracice, iar revărsatele maligne în cantităţi mici pot fi
nedecelabile.
Dacă istoricul profesional indică o expunere
considerabilă la azbest, sau dacă aspectul radiologic este
sugestiv pentru un mezoteliom, citologia lichidului pleural
poate fi folosită pentru identificarea celulelor maligne, dar
adesea este necesară obţinerea unor eşantioane tisulare
pentru examenul histologic (vezi secţiunea despre anatomo-
patologie).
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare iulie 2015. Această
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21
(Suppl 5): v126–v128.
Annals of Oncology 00: 1-9, 2015
doi:10.1093/annonc/mdv.199
© The Author 2015. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Mezoteliomul pleural malign:
Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic,
tratament şi urmărire†
P. Baas1,2
, D. Fennell3
, K. M. Kerr4
, P. E. Van Schil5
, R. L. Haas6
şi S. Peters7
Din partea comisiei ESMO pentru redactarea ghidurilor*
1
Department of Thoracic Oncology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam; 2
The Academic Medical Center, Amsterdam, Olanda;
3
Department of Medical Oncology, University of Leicester, Leicester; 4
Department of Pathology, University of Aberdeen, Aberdeen, Marea Britanie;
5
Department of Thoracic and Vascular Surgery, University of Antwerp, Antwerp, Belgia; 6
Department of Radiation Oncology, The Netherlands
Cancer Institute, Amsterdam, Olanda; 7
Department of Medical Oncology, University of Lausanne, Elveţia

2. doi:10.1093/annonc/mdv199 2
Toracoscopia este recomandată pentru o evaluare
histologică adecvată, pentru o stadializare optimă şi
pentru că permite evacuarea lichidului pleural (cu sau fără
pleurodeză) [3, 4]. Această manevră poate fi efectuată sub
forma unei pleuroscopii sau a unei intervenţii chirurgicale
toracice asistată video (VATS, video-assissted thoracic
surgery). MPM poate fi dificil de identificat; de aceea, se
recomandă prelevarea biopsiilor din ţesut cu aspect normal
şi anormal. Dacă toracoscopia nu se poate realiza sau este
contraindicată, biopsiile cu ac de tip „true-cut“, ghidate
ecografic, reprezintă o alternativă satisfăcătoare. Există
motive medico-legale pentru confirmarea diagnosticului
de MPM, în afară de motivaţia clinică de obţinere a unui
diagnostic. În Europa, aceste cerinţe variază de la o ţară
la alta. Până în prezent, nu există studii care să recomande
screening-ul pacienţilor care au avut în antecedente o
expunere (profesională) la azbest.
Markerii tumorali circulanţi au fost testaţi în mod
extensiv şi numai câţiva au reuşit să faciliteze procesul
de stabilire a diagnosticului: cyfra 21.1, Fibulina-3 şi
Mesothelina nu au suficientă specificitate şi nu trebuie să
fie folosiţi ca markeri specifici pentru mezoteliom [5, 6].
Antigenul carcino-embrionar (CEA) este un marker negativ
şi nu creşte în MPM [7]. Astfel, poate fi folosit pentru
excluderea MPM dacă analizele citologice/histologice nu
sunt concludente.
Recomandarea 1
Investigaţiile de stabilire a diagnosticului de MPM ar trebui să
includă cel puţin
• Anamneza profesională cu accent pe expunerea la azbest [II, A]
• Examinarea CT toracică [II, A]
• La toţi pacienţii cu o îngroşare pleurală unilaterală, însoţită sau
nu de revărsat pleural şi/sau de plăci calcificate de azbestoză,
se vor face eforturi pentru obţinerea unui eşantion anatomo-
patologic, deoarece nu există semne clinice specifice pentru
MPM [II, A]
• Screening-ul persoanelor expuse la azbest nu are nicun rol [IV, B]
• Markerii tumorali nu pot diferenţia MPM [II, B]
Aspect anatomo-patologic
Diagnosticul anatomo-patologic al MPM poate fi dificil
din mai multe motive:
• MPM constă într-un grup heterogen de tumori, care
au capacitatea de a imita aproape orice altă formă de
tumoră malignă.
• Cele trei subtipuri principale (epitelioid, bifazic şi
sarcomatoid) au numeroase variante, descrise de
clasificarea OMS din 2004 [8].
• Pleura este o regiune predilectă pentru boala metastatică,
iar modificările pleurale reactive pot fi confundate cu
MPM.
• Există şi alte tumori pleurale benigne şi maligne rare.
Materialele citologice sau tisulare care permit stabilirea
diagnosticului sunt foarte diferite şi sunt obţinute prin
metode diverse: revărsat pleural, biopsii pleurale mici
(închise), biopsii cu ac gros ghidate imagistic, eşantioane
biopsice mai ample, prelevate prin biopsii deschise sau
prin VATS, ori piese obţinute prin citoreducţie. Rezecţia
chirurgicală (pneumonectomie extrapleurală) se efectuează
rar. În unele cazuri, eşantioanele tisulare pot fi obţinute la
autopsie.
În timpul prelevării revărsatului pleural pentru
examenul citologic sau în timpul biopsiilor care recoltează
eşantioane mici pot apărea erori semnificative de
prelevare. Astfel de erori pot apărea mai rar şi în timpul
biopsiilor chirurgicale mai ample. Nu sunt recomandate
biopsiile prelevate în orb din cauza riscului de apariţie
a complicaţiilor, aceste intervenţii fiind eliminate după
introducerea ultrasonografiei toracice.
Caracteristicile citologice ale revărsatelor pleurale pot
permite stabilirea diagnosticului de afecţiune malignă,
dar sensibilitatea acestei investigaţii diferă mult de la
o raportare la alta. Dacă nu este posibilă efectuarea unei
biopsii, caracteristicile clinice şi radiologice pot sugera
diagnosticul de MPM. Atipiile citologice semnificative
lipsesc în multe mezotelioame, făcând imposibilă
diferenţierea MPM de proliferările mezoteliale reactive,
benigne. Celulele din prelevatul pentru citologie pot
prezenta atipii variabile (de obicei cu grad redus) şi
exprimă un fenotip imun mezotelial, dar nu poate fi
confirmat caracterul malign. În acest context, este utilizat
termenul de „proliferare mezotelială atipică“, dar acesta
este insuficient pentru confirmarea diagnosticului de MPM.
Deşi nu confirmă diagnosticul, proliferarea mezotelială
atipică menţine deschisă posibilitatea MPM (vezi mai jos
testul FISH [hibridizare prin fluorescenţă in situ]).
În marea majoritate a cazurilor, sunt necesare biopsii
tisulare adecvate şi teste imunohistochimice (IHC) specifice
pentru diagnosticul primar definitiv al MPM. În consecinţă,
nu se recomandă stabilirea diagnosticului de certitudine de
MPM pe secţiuni congelate.
Biopsia tisulară furnizează populaţii de celule anormale
(mezoteliale) şi permite evaluarea micro-anatomică a
localizării acestor celule. Acest demers este esenţial pentru
stabilirea extensiei invaziei. IHC sunt importante pentru
confirmarea originii mezoteliale a celulelor, dar nu poate
confirma potenţialul biologic al acestora (vezi mai jos). Cu
cât este mai amplă şi mai ţintită (prin metode radiologice
sau chirurgicale [VATS sau intervenţie deschisă]) biopsia
tisulară, cu atât diagnosticul este mai sigur.
Invazia tumorală poate fi dificil de observat, mai ales
pe eşantioane tisulare limitate, dar IHC poate contribui
la identificarea acesteia (vezi mai jos). Dificultăţile cele
mai mari se întâlnesc în cazul mezoteliomului invaziv
precoce, care este adesea mascat de artefacte de tăiere sau
de orientarea greşită a secţiunilor; totuşi, această entitate

3. Baas et al.3
poate fi suspicionată în prezenţa proliferărilor nodulare
ale celulelor mezoteliale. Dacă nu se poate identifica cu
certitudine invazia, se va stabili diagnosticul de „proliferare
mezotelialăatipică“şipotfirecomandateprelevăriulterioare.
Pentru diferenţierea dintre MPM şi exudatele fibrinioase
în curs de organizare (pleurezie fibroasă/fibrinoasă) este
necesară prelevarea unui eşantion biopsic din întreaga
grosime a leziunii, precum şi orientarea corectă a secţiunilor
histologice, perpendicular pe suprafaţa pleurală. Detaliile
anatomo-patologice ale acestor diagnostice diferenţiale sunt
discutate în alte lucrări [9, 10].
Markerii mezoteliali utilizaţi cel mai frecvent sunt
calretinina, cytokeratina 5/6, WT1 şi podoplanina (D240). În
cazul (adeno) carcinomului, markerii cei mai utili sunt TTF1,
CEA şi EP4 [9, 10]. Au fost propuşi şi alţi markeri, care pot
diferenţia varianta benignă (desmină) a celulelor mezoteliale
de cea malignă (EMA, p53, GLUT1, IMP3), dar aceste
metode nu generează rezultate sigure şi în general nu sunt
recomandate. Se pot folosi şi alţi markeri imunohistochimici,
în cazuri selecţionate, în funcţie de diagnosticul diferenţial.
trebuie precizat că, deşi markerii pan-cytokeratinici nu sunt
deloc specifici pentru celulele mezoteliale sau pentru cele
maligne, pot fi extrem de utili în anumite situaţii pentru
diagnosticul mezoteliomului sarcomatoid, care adesea nu
exprimă markerii uzuali enumeraţi mai sus.
Identificarea deleţiei homozigote a p16 cu ajutorul
hibridizării in situ (de exemplu FISH) se asociază puternic
cu prezenţa bolii maligne; nu are specificitate pentru
mezoteliom, dar poate susţine diagnosticul [11, 12]. Rolul
acestei tehnici nu a fost încă definit şi stabilit. Analiza
detaliată a caracteristicilor genomice ale mezoteliomului
nu a fost încă finalizată, dar există un studiu în desfăşurare
(Tumour Genome Atlas) cu acest obiectiv (www.
cancergenome.nih.gov).
Stadializare
Procedurile de stadializare sunt standardizate pentru
toate tumorile. Stadializarea descrie extensia anatomică a
tumorii, dar face şi corelaţii cu prognosticul şi facilitează
procesul clinic decizional. Au fost raportate cel puţin cinci
sisteme de stadializare pentru MPM. Primul sistem de
stadializare a fost introdus de Buchart, era alcătuit din patru
stadii şi s-a bazat pe observarea unui număr de 29 de pacienţi
[13]. Acest sistem a fost înlocuit de altele, dezvoltate de
Mattson, Boutin şi Sugarbaker, care au le-au dezvoltat
pe baza propriei experienţe. Majoritatea acestor sisteme
de stadializare aveau limitări importante, fiind bazate
pe un număr redus de pacienţi. Sistemul cel mai recent
a fost dezvoltat în 1995; a fost prezentat de către grupul
IMIG (International Mesothelioma Interest Group) şi este
aprobat de UICC (Union for International Cancer Control)
(Tabelul 1) [14]. Cele mai multe clasificări nu reuşesc să
descrie corect extensia tumorală (T) şi ganglionară (N).
Majoritatea sistemelor de stadializare au la bază intervenţii
chirurgicale, deoarece examinările imagistice actuale
au rezoluţii limitate. IMIG validează în prezent un nou
sistem de stadializare TNM (tumoră - ganglioni limfatici
– metastaze), cu ajutorul unui set de date retrospective mai
amplu, obţinut din centre de pe tot globul.
Deşi sistemul de stadializare IMIG putea prezice
prognosticul [15], nu a reuşit să devină un factor
independent de prognostic când a fost analizat în context
clinic, cu ajutorul unor analize multivariate [16]. După
prima analiză a bazei de date IMIG/IASLC (International
Association for the Study of Lung Cancer), care conţine
date de la 3101 pacienţi cu MPM, au fost identificate
mai multe arii ale sistemului de stadializare curent care
necesită modificări [17]. Analizele cu variabile multiple
au demonstrat diferenţe semnificative între supravieţuirile
generale (SG) pentru cele mai multe stadii T, dar nu şi
pentru T2 faţă de T1. Deşi absenţa metastazelor ganglionare
a avut importanţă pentru prognostic, nu s-a observat nicio
diferenţă între N1 şi N2.
Stadiul bolii stabilit în sistemul TNM, prin metode
chirurgicale, reprezintă un predictor important al
prognosticului la pacienţii cu MPM; de aceea, sistemul
TNM este preferat pentru stadializare.
Recomandarea 2
A. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane citologice
prelevate din revărsatul pleural
• Examenul citologic al revărsatului pleural pentru stabilirea
diagnosticului de certitudine de MPM rămâne controversat şi nu
este în general recomandat [IV, C]
• Dacă aspectul citologic al revărsatului pleural este malign,
suspiciunea de diagnostic poate fi puternică, dar se recomandă
confirmarea prin biopsie, dacă este posibil (A, fără nivel de
evidenţă)
• IHC este foarte utilă pentru caracterizarea naturii celulelor
atipice din revărsat, iar eşantionul trebuie pregătit astfel încât
să permită efectuarea IHC, dacă este posibil (A, fără nivel de
evidenţă)
B. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane biopsice
tisulare
• Recunoaşterea invaziei tisulare este necesară pentru confirmarea
diagnosticului de MPM [IV, A]
• Eşantioanele biopsice obţinute prin intervenţii mai ample
şi ţintite facilitează stabilirea diagnosticului de certitudine.
În vederea diagnosticării, se preferă eşantioanele obţinute
chirurgical [IV, A]
• Stabilirea subtipului major de tumoră (epitelioid, bifazic,
sarcomatoid) este necesară în toate cazurile de MPM [IV, A]
C. Rolul IHC în stabilirea diagnosticului de MPM
• IHC este recomandată pentru stabilirea tuturor diagnosticelor
primare de MPM [IV, A]
• Se recomandă să fie utilizaţi cel puţin doi markeri „mezoteliali“
şi cel puţin doi markeri „de (adeno)carcinom“ [V, A]
• De multe ori, MPM sarcomatoid nu exprimă markerii
„mezoteliali“ obişnuiţi [IV, A].

4. doi:10.1093/annonc/mdv199 4
Pentru procesul decizional, examinarea RMN
(rezonanţă magnetică nucleară) cu gaudolinium, poate
delimita mai bine tumora de ţesuturile învecinate, în special
atunci când se doreşte includerea intervenţiei chirurgicale în
planul de tratament. În plus, această examinare va permite
vizualizarea focarelor de boală de la nivelul diafragmului,
pericardului sau peretelui toracic [18].
Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) este
încă discutabilă, deoarece MPM are tendinţa să se dezvolte
exclusiv local şi metastazele apar doar la pacienţii cu boală
avansată. Diferenţierea ganglionilor limfatici afectaţi este
dificilă, din cauza anatomiei şi a rezoluţiei spaţiale limitate
a examinărilor PET disponibile în prezent [19]. PET poate fi
inclusă în protocolul de stabilire a diagnosticului dacă este
necesară identificarea unor regiuni captante din cavitatea
toracică în vederea obţinerii unor eşantioane tisulare
reprezentative. În unele studii, examinările PET repetate
sunt folosite pentru evaluarea răspunsului la tratament,
alături de tomografiile computerizate (CT). Totuşi, nu au
fost încă publicate studii prospective randomizate despre
acest subiect. Unul dintre dezavantajele examinărilor PET
constă în rezultatele fals-pozitive obţinute după pleurodeză.
Această intervenţie poate determina o activitate locală
crescută timp de peste 6 luni.
Tratamentul de prima linie al mezoteliomului
Chimioterapia în prima linie de tratament îmbunătăţeşte
supravieţuirea pacienţilor cu MPM nerezecabil.
Chimioterapia combinată dublă cu cisplatină şi pemetrexed
sau raltitrexed s-a asociat în studii clinice randomizate de
fază III cu supravieţuiri mai lungi decât cele asigurate de
cisplatină în monoterapie [20, 21]. Carboplatina reprezintă
o alternativă acceptabilă la cisplatină şi poate fi tolerată mai
bine în populaţia vârstnică [22, 23].
Mai multe studii clinice de fază II investighează în
prezent adăugarea agenţilor noi la terapia cu cisplatină/
pemetrexed. Până în prezent, niciun agent nu a demonstrat
o eficacitate superioară. Deşi agentul CBP501 (agent
care abrogă punctul de control G2 al ciclului celular)
şi-a atins end-point-ul primar, s-a considerat că nu
îmbunătăţeşte eficacitatea chimioterapiei standard. În
mod asemănător, studii cu agenţi anti-angiogenetici cum
sunt bevacizumab sau sunitinib [24, 25] nu au reuşit
să demonstreze îmbunătăţirea eficacităţii tratamentului
standard.
Terapia de menţinere a mezoteliomului
Utilizarea terapiei de menţinere cu pemetrexed îm
monoterapie, indiferent dacă pemetrexed este administrat în
continuarea tratamentului de primă linie sau ca agent nou,
a schimbat practica clinică în managementul cancerului
pulmonar fără celule mici, dar nu a fost încă evaluată
pentru mezoteliom. Totuşi, în prezent este în desfăşurare un
studiu clinic de fază II care investighează această întrebare
[NCT01085630], efectuat de către Grupul B pentru Cancer
şi Leucemie (CALGB, cancer and Leukemia Group B).
Studiul COMMAND (NCT01870609) compară terapia de
menţinere cu schimbarea agentului terapeutic cu defactinib
(VS6063), un inhibitor al kinazei de adeziune focală, cu
placebo. Un alt studiu clinic de fază III se desfăşoară în
prezent în Olanda şi compară terapia de menţinere cu
gemcitabină cu observaţia (NVALT 19). Un studiu recent de
fază III care a evaluat trecerea la tratamentul de menţinere
cu talidomidă a avut rezultate negative [26].
Tratamentul de linia a doua al mezoteliomului
Nu există în prezent un tratament standard. Monoterapia
cu pemetrexed la pacienţi trataţi anterior a fost evaluată
într-un studiu de fază III şi nu s-a asociat cu prelungirea
supravieţuirii, comparativ cu cea mai bună îngrijire
suportivă. S-a demonstrat că chimioterapia utilizată
după studiu s-a asociat cu prelungirea semnificativă a
Tabelul 1. Sistemul de stadializare TNM dezvoltat de IMIG
(International Mesothelioma Interest Group)/UICC (Union for
International Cancer Control)
Stadiu TNM Comentarii
Ia T1a N0 M0 Tumora primară este limitată la pleura
parietală ipsilaterală
Ib T1b N0 M0 La fel ca stadiul Ia plus afectarea focală a
pleurei viscerale
II T2 N0 M0 La fel ca stadiul Ia şi Ib plus afectarea
confluentă a diafragmului sau pleurei
viscerale sau afectarea parenchimului
pulmonar
III Orice T3 M0 Tumoră avansată local
Orice N1 M0 Invazia ganglionilor limfatici
bronhopulmonari sau hilari ipsilaterali
Orice N2 M0 Invazia ganglionilor limfatici subcarinali sau
mediastinali ipsilaterali
IV Orice T4 Tumoră avansată local, inoperabilă
Orice N3 Invazia ganglionilor limfatici mediastinali,
mamari interni şi supraclaviculari ipsi- sau
controlaterali
Orice M1 Metastaze la distanţă
Reprodus cu permisiunea American College of Chest Physicians.
Recomandarea 3.
Stadializarea fiecărui pacient cu un diagnosticul confirmat de
MPM
• În lipsa unui sistem de stadializare uniform, robust şi validat,
experţii recomandă utilizarea celei mai recente clasificări IMIG/
UICC bazate pe TNM [III, B].
• Utilizarea RMN este recomandată numai în situaţii speciale, când
este necesară delimitarea tumorii de ţesuturile învecinate [II, B]
• Utilizarea PET este limitată, putând fi folosită pentru localizarea
focarelor tumorale, a metastazelor la distanţă sau pentru
identificarea răspunsurilor precoce la tratament, în cadrul
protocolului unui studiu clinic [III, B]

5. Baas et al.5
supravieţuirii, cu un indice de risc (hazard ratio)de 0,56
[27]. Vinorelbina în monoterapie şi-a demonstrat utilitatea
în studii de fază II [28, 29], observându-se o tendinţă de
creştere a supravieţuirii similară cu cea observată în studiul
cu tratament de prima linie (MSO1) [30].
În grupul agenţilor noi există progrese promiţătoare,
cum este de exemplu imunotoxina anti-mezotelină [31].
Imunoterapia care ţinteşte CTLA4 cu tremelimumab [32]
se află în curs de evaluare într-un studiu clinic global de
fază III, de mari dimensiuni [NCT01843374]. Date recente
sugerează că PDL1, un biomarker prezumptiv pentru
terapia PD1/PDL1, se exprimă într-o măsură semnificativă
în mezotelioame, în special în subtipul sarcomatoid. În
lipsa unei terapii standard de linia a doua sau pentru liniile
ulterioare, se recomandă înrolarea pacienţilor în studii
clinice.
Medicina personalizată
Meta-analizele pacienţilor individuali au demonstrat că
răspunsul la chimioterapie sau supravieţuirea fără progresie
a bolii SFP [33] se corelează cu prelungirea supravieţuirii.
De aceea, terapia personalizată este necesară, deşi ce află
încă în stadii foarte incipiente.
În context pre-clinic, mezotelioamele care adăpostesc
gene pentru arginino-succinat sintetază (AS) inactivate
epigenetic sunt sensibile la enzimele de degradare a
argininei. Evaluarea ADI-PEG20 la pacienţi cu inactivarea
AS în cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, i-a
confirmat eficacitatea prin creşterea SFP comparativ
cu cea mai bună îngrijire suportivă. În prezent, se află
în desfăşurare un studiu care evaluează ADI-PEG20
în combinaţie cu chimioterapie pentru mezoteliomul
AS-negativ [NCT02029690]. Mutaţia NF2 apare în
aproximativ 50% dintre mezotelioame, sensibilizându-le
la inhibarea FAK [34-36]. În consecinţă, acest studiu
stratifică pacienţii în funcţie de expresia Merlin.
Recomandarea 4
Tratamentul de prima linie şi de linia a doua al mezoteliomului
nerezecabil
• Singurul tratament standard acceptat constă în chimioterapie
dublă cu antifolaţi şi sare de platină [I, A]
• Terapia de menţinere (cu continuarea agentului iniţial sau cu
trecerea la un alt agent) nu a îmbunătăţit încă supravieţuirea
generală, iar pacienţii trebuie să fie incluşi în aceste studii
[II, A]
• Pacienţii cu stare generală bună trebuie să fie înscrişi în studii
cu tratament de linia a doua [II, A]
Radioterapia
Radioterapia (RT) poate avea indicaţii diverse în
mezoteliom: tratament paliativ, preventiv, sau în cadrul
unui tratament multimodal.
La pacienţii cu simptome dureroase (de exemplu prin
invazia peretelui toracic), RT poate fi luată în considerare,
de obicei în cicluri scurte, deşi analiza sistematică efectuată
de Macleod şi colab. [37, 38] a sugerat că nu există dovezi
de calitate superioară care să susţină RT pentru tratamentul
durerii din MPM.
Atunci când are scop paliativ, RT îşi propune să
amelioreze durerea şi este recomandată atunci când există
o infiltrare a peretelui toracic sau noduli de permeaţie
asociaţi cu MPM. De regulă, tratamentul se administrează
în cicluri scurte, de pildă 1 X 10 sau 3 X 8 Gy.
Iradierea profilactică a unei cicatrici produse de
toracoscopie şi/sau intervenţii de drenaj, cu scopul de a
reduce probabilitatea metastazelor de însămânţare, este
controversată. Probabil cea mai bună recomandare este
abţinerea de la această procedură în afara studiilor clinice
[39], cum este studiul „PIT“ din Marea Britanie (număr de
identificare pe ClinicalTrials.gov: NCT01604005).
Un studiu randomizat a comparat RT imediată aplicată
la locul drenajului (21 Gy în trei fracţii) cu observaţia la
61 de pacienţi trataţi între 1998 şi 2004 [40]. Autorii au
concluzionat că RTprofilactică la locul drenajului nu a redus
incidenţa însămânţărilor tumorale, aşa cum sugeraseră în
trecut studii efectuate la începutul anilor 1990. Discrepanţa
dintre aceste rezultate poate fi probabil explicată de
controlul calităţii RT, de utilizarea terapiei de linia întâi şi
de selecţia pacienţilor. Punctele de realizare a puncţiilor
sau cicatricele de toracoscopie trebuie să fie identificate şi
verificate pentru a se stabili oportunitatea iradierii precoce,
imediat după confirmarea diagnosticului de MPM (opinia
expertului). Un studiu randomizat de evaluare a iradierii
tractului folosit pentru intervenţie recrutează în prezent
subiecţi în Marea Britanie (studiul PIT).
RT pre- şi post-operatorie
Datele din literatura de specialitate sunt limitate şi
provin numai din studii retrospective. În general, nu se
recomandă administrarea RT pre- sau post-operatoriu
pe câmpuri largi (RT hemi-toracică) în afara studiilor
clinice. Rezultatele sunt slabe în privinţa controlului local
al bolii, din cauza modalităţilor complexe de creştere de
la nivelul şanţurilor diafragmatice şi al fisurilor lobare.
Dimensiunea câmpului de iradiere şi vecinătatea organelor
vitale contribuie semnificativ la apariţia fenomenelor de
toxicitate. Dacă plămânul rămâne pe loc după decorticare,
toxicitatea pulmonară indusă de radioterapie este extrem
de înaltă. Îmbunătăţirea planificării tridimensionale şi
introducerea RT cu intensitate modulată (IMRT, intensity-
modulated RT) par să înlăture mare parte dintre aceste
probleme şi să permită iradierea corespunzătoare a
ţesutului tumoral restant. În prezent, studiul „SMART“
evaluează un ciclu scurt accelerat de IMRT hemitoracică
cu doze mari, urmată de pneumonectomie extrapleurală
(PEP) [41].

6. doi:10.1093/annonc/mdv199 6
În lipsa studiilor randomizate de fază III, se recomandă
organizarea unui studiu prospectiv controlat care să
evalueze eficacitatea şi tolerabilitatea RT adjuvante după
PEP. În acest studiu ar trebui să se administreze o doză
minimă recomandată de 50 Gy, cu o fracţie zilnică de
1,8 – 2 Gy. Într-un alt studiu, iradierea hemitoracică (54
Gy) a fost administrată ca tratament adjuvant după PEP
[42]. Rata recidivelor locale a fost de 13%, cu o rată de
recidivă exclusiv locală de 4%. În alte două studii, iradierea
toracică cu doze mai mici a fost administrată în cadrul unui
tratament trimodal [43, 44]. Rata recidivelor locale a fost
de 50% - 60%, vârful fiind atins în primele 12 luni după
finalizarea tratamentului. O lucrare a urmărit modalităţile
de eşec al tratamentului trimodal cu RT conformaţională
tridimensională (3DCRT) şi cu RT conformaţională înalt-
adaptată (HCRT) la 39 de pacienţi. S-a concluzionat că
HCRT a fost superioară faţă de 3DCRT, iar recidivele în
câmpul iradiat au apărut numai la pacienţii trataţi cu 3DCRT
(16%). Nu este clar dacă această observaţie ar fi putut fi
cauzată de aspecte tehnice ale intervenţii chirurgicale, de
iradierea în sine sau de alte aspecte (de exemplu, selecţia
pacienţilor). Doze mai mari de iradiere au determinat
un control local mai bun [45]. De aceea, se recomandă
aplicarea acestui tratament numai în centre specializate
(opinia expertului).
Selectarea tipului de radioterapie după PEP
Rezultatele preliminare ale IMRT folosită ca tratament
adjuvant după PEP par să fie foarte promiţătoare. IMRT
poate asigura un control local bun şi protejează organele
importante, cum sunt inima sau ficatul. Chiar şi după
extirparea unui plămân întreg, toxicitatea pulmonară
fatală rămâne o problemă, şase din 13 pacienţi dezvoltând
pneumonită fatală [46]. Pentru a anticipa riscul de
pneumonită, trebuie notate valorile dozimetrice pulmonare
V20, V5 şi doza pulmonară medie (MLD, mean lung
dose): V20 [volumul ambilor plămâni minus volumul
ţintă planificat (PVT)] trebuie să fie mai mic de 15%, iar
MLD trebuie să fie sub 10 Gy. Aceste limitări dozimetrice
pot fi folosite şi pentru RT conformaţională; grafice de tip
doză-volum pentru toate volumele ţintă [volumul ţintă
clinic (CTV, clinical target volume) şi PTV] şi pentru toate
organele esenţiale (plămânul controlateral, volum cardiac,
măduva spinării, esofag, ficat, rinichi drept şi stâng)
trebuie să fie clar precizate. Constrângerile dozimetrice
sunt şi mai stricte pentru plămânul controlateral rezidual,
dar prin aplicarea lor se poate reduce la minimum riscul de
pneumonită după PEP.
Sunt necesare studii suplimentare pentru conturarea
mai clară a rolului pe care îl poate juca RT. Studii recente
au subliniat importanţa tehnicilor RT, atât din perspectiva
controlului local, cât şi pentru toxicitate. De aceea, se
recomandă ca RT să fie administrată în centre specializate
(opinia expertului).
Recomandarea 5
RT poate fi luată în considerare în următoarele situaţii
• Pentru tratamentul paliativ al durerii asociată cu creşterea
tumorală, RT poate fi luată în considerare [II, A]
• Utilizarea RT pentru a preveni diseminarea tumorală în traiectele
de drenaj nu şi-a demonstrat eficacitatea [III, A]
• RT poate fi folosită ca tratament adjuvant după intervenţia
chirurgicală sau după chimioterapie plus intervenţie chirurgicală,
pentru reducerea ratei de recidivă locală. Totuşi, nu există dovezi
care să susţină utilizarea sa ca tratament standard [II, A]
• Dacă se utilizează RT post-operatorie, trebuie respectate condiţii
stricte pentru evitarea toxicităţii la nivelul organelor învecinate şi
se recomandă utilizarea unor tehnici speciale, de cruţare tisulară
[II, A]
Intervenţia chirurgicală
Intervenţia chirurgicală este folosită pentru procedurile
de stadializare sau cu intenţie curativă ori paliativă.
Cu ajutorul VATS sau prin toracoscopie, se pot obţine
eşantioane biopsice mari care permit analize anatomo-
patologice, moleculare şi IHC corespunzătoare. În timpul
acestei intervenţii, se poate examina extensia locală a
tumorii. Revărsatele pleurale pot fi evacuate şi, dacă este
necesar, se poate fectua o decorticare sau o pleurodeză.
Intervenţia chirurgicală efectuată pentru
stadializare sau în scop paliativ
Majoritatea sistemelor de stadializare presupun
evaluarea extensiei tumorii către pleura parietală şi
a invaziei straturilor musculare; de aceea, inspecţia
toracoscopică a cavităţii pleurale este necesară. În afară de
această intervenţie, se pot folosi procedurile de stadializare
pentru controlul revărsatului pleural; se poate introduce
talc în cavitatea pleurală sau se poate practica decorticarea
în cazul unui plamân captiv. Un studiu a comparat
pleurectomia (parţială) prin VATS cu introducerea de talc
în cavitatea pleurală la 196 de pacienţi [47]. Supravieţuirea
generală nu s-a îmbunătăţit pe braţul cu tratament
experimental, dar controlul revărsatului pleural şi calitatea
vieţii au fost semnificativ mai bune după 6 şi 12 luni.
Intervenţia chirurgicală cu intenţie radicală
Din cauza localizării complexe şi a relaţiei anatomice cu
alte ţesuturi, obţinerea unor margini de rezecţie libere este
practic imposibilă. De aceea, obiectivul aceste intervenţii
constă în obţinerea unei rezecţii macroscopice prin
îndepărtarea unei părţi cât mai mari din tumora vizibilă, cu
ajutorul unor tehnici chirurgicale diverse.
Iniţial,termeniidepleurectomie„radicală“şidecorticare
au fost folosiţi fără o descriere adecvată, comparaţia dintre
studiile raportate fiind foarte dificilă din acest motiv. IASLC
a alcătuit un grup de lucru care a recomandat definiţii
uniforme pentru intervenţiile chirurgicale din mezoteliom

7. Baas et al.7
Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor
Diagnostic Recomandarea 1
Investigaţiile de stabilire a diagnosticului de MPM ar trebui să includă cel puţin
• Anamneza profesională cu accent pe expunerea la azbest [II, A]
• Examinarea CT toracică [II, A]
• La toţi pacienţii cu o îngroşare pleurală unilaterală, însoţită sau nu de revărsat pleural şi/sau de plăci calcificate
de azbestoză, se vor face eforturi pentru obţinerea unui eşantion anatomo-patologic, deoarece nu există semne
clinice specifice pentru MPM [II, A]
• Screening-ul persoanelor expuse la azbest nu are nicun rol [IV, B]
• Markerii tumorali nu pot diferenţia MPM [II, B]
Aspect anatomo-
patologic
Recomandarea 2
A. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane citologice prelevate din revărsatul pleural
• Examenul citologic al revărsatului pleural pentru stabilirea diagnosticului de certitudine de MPM rămâne
controversat şi nu este în general recomandat [IV, C]
• Dacă aspectul citologic al revărsatului pleural este malign, suspiciunea de diagnostic poate fi puternică, dar se
recomandă confirmarea prin biopsie, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă)
• IHC este foarte utilă pentru caracterizarea naturii celulelor atipice din revărsat, iar eşantionul trebuie pregătit
astfel încât să permită efectuarea IHC, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă)
B. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane biopsice tisulare
• Recunoaşterea invaziei tisulare este necesară pentru confirmarea diagnosticului de MPM [IV, A]
• Eşantioanele biopsice obţinute prin intervenţii mai ample şi ţintite facilitează stabilirea diagnosticului de
certitudine. În vederea diagnosticării, se preferă eşantioanele obţinute chirurgical [IV, A]
• Stabilirea subtipului major de tumoră (epitelioid, bifazic, sarcomatoid) este necesară în toate cazurile de MPM
[IV, A]
C. Rolul IHC în stabilirea diagnosticului de MPM
• IHC este recomandată pentru stabilirea tuturor diagnosticelor primare de MPM [IV, A]
• Se recomandă să fie utilizaţi cel puţin doi markeri „mezoteliali“ şi cel puţin doi markeri „de (adeno)carcinom“
[V, A]
• De multe ori, MPM sarcomatoid nu exprimă markerii „mezoteliali“ obişnuiţi [IV, A].
Stadializare Recomandarea 3.
Stadializarea fiecărui pacient cu un diagnosticul confirmat de MPM
• În lipsa unui sistem de stadializare uniform, robust şi validat, experţii recomandă utilizarea celei mai recente
clasificări IMIG/ UICC bazate pe TNM [III, B].
• Utilizarea RMN este recomandată numai în situaţii speciale, când este necesară delimitarea tumorii de ţesuturile
învecinate [II, B]
• Utilizarea PET este limitată, putând fi folosită pentru localizarea focarelor tumorale, a metastazelor la distanţă
sau pentru identificarea răspunsurilor precoce la tratament, în cadrul protocolului unui studiu clinic [III, B]
Medicina personalizată Recomandarea 4
Tratamentul de prima linie şi de linia a doua al mezoteliomului nerezecabil
• Singurul tratament standard acceptat constă în chimioterapie dublă cu antifolaţi şi agent pe bază de platină [I, A]
• Terapia de menţinere (cu continuarea agentului iniţial sau cu trecerea la un alt agent) nu a îmbunătăţit încă
supravieţuirea generală, iar pacienţii trebuie să fie incluşi în aceste studii [II, A]
• Pacienţii cu stare generală bună trebuie să fie înrolaţi în studii cu tratament de linia a doua [II, A]
Radioterapia Recomandarea 5
RT poate fi luată în considerare în următoarele situaţii
• Pentru tratamentul paliativ al durerii asociată cu creşterea tumorală, RT poate fi luată în considerare [II, A]
• Utilizarea RT pentru a preveni diseminarea tumorală în traiectele de drenaj nu şi-a demonstrat eficacitatea [III,
A]
• RT poate fi folosită ca tratament adjuvant după intervenţia chirurgicală sau după chimioterapie plus intervenţie
chirurgicală, pentru reducerea ratei de recidivă locală. Totuşi, nu există dovezi care sa susţină utilizarea sa ca
tratament standard [II, A]
• Dacă se utilizează RT post-operatorie, trebuie respectate condiţii stricte pentru evitarea toxicităţii la nivelul
organelor învecinate şi se recomandă utilizarea unor tehnici speciale, de cruţare tisulară [II, A]
Intervenţia chirurgicală Recomandarea 6
Indicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt următoarele
• Terapia paliativă a revărsatului pleural dacă drenajul pleural nu are succes [II, A]
• Obţinerea unor eşantioane de ţesut tumoral în scop diagnostic şi pentru stadializarea bolii [II, A]
• În cadrul unui tratament multimodal, preferabil într-un studiu clinic [II, A]
• Realizarea unei rezecţii macroscopice complete prin P/D sau PEP [III, C]
MPM, mezoteliom pleural malign; CT, tomografie computerizată; IHC, imunohistochimie; TNM, tumoră-ganglion limfatic-metastază; IMIG,
International Mesothelioma Interest Group; UICC, Union for International Cancer Control; RMN, rezonanţă magnetică nucleară; PET, tomografie cu
emisie de pozitroni; SG, supravieţuire generală; RT, radioterapie; P/D, pleurectomie/ decorticare; PEP, pneumonectomie extrapleurală.

8. doi:10.1093/annonc/mdv199 8
[48]. În prezent, PEP se diferenţiază clar de pleurectomie/
decorticare (P/D), existând următoarele subcategorii:
• PEP presupune o îndepărtare completă în bloc a pleurei
parietale şi viscerale afectate, inclusiv a plămânului
ipsilateral în totalitate. Dacă este necesar, pot fi rezecate
şi diafragmul sau pericardul.
• P/D extinsă constă în aceeaşi intervenţie, dar plămânul
rămâne in situ: obiectivul rămâne rezecţia macroscopică
completă.
• P/D se referă la îndepărtarea întregii tumori
macroscopice, fără rezecţia diafragmului sau a
pericardului.
• O pleurectomie parţială presupune îndepărtarea
parţială a pleurei parietale şi/sau viscerale, iar tumora
macroscopică rămâne pe loc.
Într-o analiză retrospectivă a datelor obţinute în trei
instituţii mari, 663 de pacienţi care au fost trataţi cu PEP
sau P/D au fost examinaţi din perspectiva supravieţuirii
şi a toxicităţilor [49]. Mortalitatea operatorie a fost puţin
mai mare (7%) în cazul PEP comparativ cu P/D (4%), iar
supravieţuirea generală (SG) după P/D a fost de 16 luni,
faţă de 12 luni după PEP.
Unele studii au raportat date despre o abordare
terapeutică trimodală, folosită pentru obţinerea vindecării.
Au fost investigate diverse regimuri terapeutice cu
modalităţicombinate.Lafelcaîncazulcanceruluipulmonar
avansat la nivel local, s-a considerat că chimioterapia de
inducţie creşte rata rezecţiilor complete în mezoteliomul în
stadiu incipient.
Un studiu multicentric elveţian a raportat date despre
efectul însumat al radioterapiei administrată după o
combinaţie de terapie de inducţie cu trei cicluri de
cisplatină plus gemcitabină, urmată de PEP la pacienţi cu
MPM rezecabil [50]. Rezecţia macroscopică completă a
fost obţinută la 37/61 pacienţi (61%), iar 36 de pacienţi au
primit RT post-operatorie. Mortalitatea după 90 de zile a
fost 3,2%, dar 62% dintre pacienţi au suferit una sau mai
multe complicaţii [empiem (16%) şi fistulă bronhopleurală
(9,5%)]. La pacienţii supuşi PEP, s-a observat o
supravieţuire mediană încurajatoare de 23 de luni.
Într-un alt studiu retrospectiv cu terapie trimodală, 60
de pacienţi au primit chimioterapie de inducţie (cisplatină/
antifolat la 30 de pacienţi), urmată de PEP şi de RT post-
operatorie cu 50 Gy [51]. Protocolul complet de tratament
a putut fi aplicat la jumătate dintre pacienţi.
Organizaţia Europeană pentru Cercetare şi Tratament în
Cancer (EORTC) a studiat fezabilitatea terapiei trimodale
într-un studiu de fază II (EORTC 08031) cu durată
bine precizată [52]. Pacienţi cu mezoteliom confirmat
anatomo-patologic (până la stadiul cT3N1M0) au primit
chimioterapie de inducţie (cisplatină plus pemetrexed X 3),
urmată de PEP în primele 21-56 de zile după ultima doză
de chimioterapie, în lipsa bolii progresive şi a fenomenelor
inacceptabile de toxicitate.
„Succesul terapeutic“ a fost definit drept un pacient care a
primit întregul protocol şi se afla în viaţă după 90 de zile fără
boală progresivă şi fără toxicităţi de grad 3 sau 4. Dintre cei 57
de pacienţi incluşi, la 42 s-a efectuat PEP(73,7%) după terapia
de inducţie. Mortalitatea după 90 de zile a fost 6,5%, cu o SG
de 18,4 luni şi o supravieţuire mediană fără progresie de 13,9
luni. Numai 24 de pacienţi (42,1%) s-au încadrat în definiţia
succesului, iar endpoint-ul studiului nu a fost atins.
Un studiu similar de fază II desfăşurat în SUA, dar
fără intervale temporale predefinite, a inclus 77 de apcienţi
din 9 instituţii. Mortalitatea operatorie a fost 7%, iar SG
mediană a fost de 16,8 luni [53].
Tabelul 3. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare
(adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society
of America-United States Public Health Servicea
)
Nivelurile de evidență
I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni,
randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună
(risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor
studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără
heterogenitate
II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate
ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate
metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de
studii, cu heterogenitate demonstrată
III Studii prospective de cohortă
IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control
V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experţilor
Gradele de recomandare
A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic
substanţial, recomandare fermă
B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un
beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau
beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii
adverse, costuri etc.), opţional
D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor
rezultate adverse, în general nerecomandat
E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea
rezultatelor adverse, niciodată recomandat
a
Cu permisiunea Infectious Disease Society of America [57].
Recomandarea 6
Indicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt următoarele
• Terapia paliativă a revărsatului pleural dacă drenajul pleural nu
are succes [II, A]
• Obţinerea unor eşantioane de ţesut tumoral în scop diagnostic şi
pentru stadializarea bolii [II, A]
• În cadrul unui tratament multimodal, preferabil într-un studiu
clinic [II, A]
• Realizarea unei rezecţii macroscopice complete prin P/D sau
PEP [III, C]

9. Baas et al.9
Deşi terapia trimodală pare fezabilă pentru pacienţi
selecţionaţi şi are rezultate promiţătoare, acest concept a
fost testat în Marea Britanie în cadrul studiului MARS 1
(Mesothelioma and Radical Surgery 1). MARS 1 a avut
un design de studiu randomizat, iar pacienţii urmau să fie
primească chimioterapie de inducţie după care să fie trataţi
sau nu cu PEP. În studiul de fezabilitate au fost incluşi 112
pacienţi din 11 centre, într-un interval de 3 ani. Numai 50
de pacienţi (45%) au putut fi randomizaţi după terapia de
inducţie şi 16 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi
cu PEP. În acest grup mic, s-au înregistrat trei decese,
rata mortalităţii ajungând la 18,8% [54]. SG mediană a
pacienţilor trataţi cu PEP a fost de 14 luni, comparativ cu
19 luni pentru cei la care nu s-a efectuat PEP. Autorii au
concluzionat că terapia trimodală nu oferă niciun beneficiu
şi, în realitate, poate influenţa negativ evoluţia pacienţilor.
De aceea, a fost organizat un studiu ulterior, MARS 2, care
să evalueze fezabilitatea randomizării într-un grup tratat cu
P/D şi nu cu PEP.
Într-o analiză sistematică a rezultatelor PEP în
mezoteliom, efectuată în 2010, au fost evaluate 34 de studii
din 26 de instituţii [55]. SG mediană după PEP a variat între
9,4 şi 27,5 luni, iar rata supravieţuirii după 5 ani a fost între
0 – 24%. Mortalitatea generală a fost cuprinsă între 0% şi
11,8%, iar morbiditatea între 22% şi 82%. Concluzia acestei
analize sistematice a fost că pacienţi selecţionaţi ar putea
beneficia de PEP, în special dacă intervenţia chirurgicală se
asociază cu terapie de inducţie sau adjuvantă.
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului trimodal au fost
evaluate într-o analiză sistematică care a cuprins 16 studii
(inclusiv 5 studii prospective). SG mediană a fost cuprinsă
între 12,8 şi 46,9 luni, iar mortalitatea perioperatorie a fost
între 0% şi 12,5% [56]. Autorii au concluzionat că terapia
trimodală poate oferi rezultate perioperatorii acceptabile
şi poate prelungi supravieţuirea pe termen lung la pacienţi
selecţionaţi, în centre specializate.
O echipă multidisciplinară cu experienţă suficientă
trebuie să formuleze recomandarea dacă pacientul poate
primi terapie trimodală.
Evaluarea răspunsului şi urmărire
Se recomandă evaluarea răspunsului la tratament cu
ajutorul tomografiei computerizate şi al examinărilor
efectuate la momentul prezentării. Urmărirea pacientului
va depinde de recomandările locale sau de cele incluse în
protocolul studiului, în cazul participării la un studiu clinic.
Metodologie
Acest ghid de practică clinică a fost dezvoltat în
conformitate cu procedurile standard de operare ale ESMO
privitoare la dezvoltarea ghidurilor de practică clinică.
Literatura relevantă de specialitate a fost selecţionată de
autorii experţi. În Tabelul 2 este prezentat un sumar al
recomandărilor. Nivelurile de evidenţă şi gradele de
recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul
prezentat în Tabelul 3. Afirmaţiile fără grade alocate au fost
considerate abordări standard justificate folosite în practica
clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO. Acest
manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă.
Conflicte de interes
PB a raportat: calitatea de consultant pentru Bristol-
Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer şi Verastem;
finanţare pentru cercetare din partea Bristol-Myers
Squibb, Merck Sharp & Dohme. DF a raportat: onorarii
şi calitatea de membru în comisii consultative pentru
Lilly; finanţare pentru cercetare şi calitatea de membru
în comisii consultative pentru Pierre Fabre. SP a raportat:
consultanţă, calitatea de membru în comisii consultative şi/
sau prelegeri pentru F. Hoffmann-La Roche Ltd, Eli Lilly
and Company Oncology, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-
Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo,
Morphotek, Merrimack, Merck Serono, Merck Sharp &
Dohme, Amgen, Clovis, Astellas şi Tesaro. Ceilalţi autori
au raportat lipsa unor conflicte potenţiale de interese.
Bibliografie
1. Delgermaa V, Takahashi K, Park EK et al. Global mesothelioma
deaths reported to the World Health Organization between 1994 and
2008. Bull World Health Organ 2011; 89: 716–724.
2. Testa JR, Cheung M, Pei J et al. Germline BAP1 mutations predispose
to malignant mesothelioma. Nat Genet 2011; 43: 1022–1025.
3. Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus
CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease
in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:
1326–1330.
4. Greillier L, Cavailles A, Fraticelli A et al. Accuracy of pleural
biopsy using thoracoscopy for the diagnosis of histologic subtype
in patients with malignant pleural mesothelioma. Cancer 2007; 110:
2248–2252.
5. Greillier L, Baas P, Welch JJ et al. Biomarkers for malignant pleural
mesothelioma: current status. Mol Diagn Ther 2008; 12: 375–390.
6. Creaney J, Dick IM, Meniawy TM et al. Comparison of fibulin-3 and
mesothelin as markers in malignant mesothelioma. Thorax 2014; 69:
895–902.
7. van den Heuvel MM, Korse CM, Bonfrer JM, Baas P. Non-invasive
diagnosis of pleural malignancies: the role of tumour markers. Lung
Cancer 2008; 59: 350–354.
8. Churg A, Roggli VL, Galateau-Salle F et al. Tumours of the pleura:
mesothelial tumours. In: Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink
HK, Harris CC (eds): Pathology and Genetics of Tumours of the
Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC, 2004, World
Health Organization Classification of Tumours 10: 128–136.
9. Husain AN, Colby T, Ordonez N et al. Guidelines for pathologic
diagnosis of malignant mesothelioma: 2012 update of the consensus
statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch
Pathol Lab Med 2013; 137: 647–667.
10. Henderson DW, Reid G, Kao SC et al. Challenges and controversies
in the diagnosis of mesothelioma: Part 1. Cytology-only diagnosis,
biopsies, immunohistochemistry, discrimination between
mesothelioma and reactive mesothelial hyperplasia, and biomarkers.
J Clin Pathol 2013; 66: 847–853.
11. King J, Thatcher N, Pickering C, Hasleton P. Sensitivity and
specificity of immunohistochemical antibodies used to distinguish
between benign and malignant pleural disease: a systematic review of
published reports. Histopathology 2006; 49: 561–568.

10. doi:10.1093/annonc/mdv199 10
12. Chiosea S, Krasinskas A, Cagle PT et al. Diagnostic importance of
9p21 homozygous deletion in malignant mesotheliomas. Mod Pathol
2008; 21: 742–747.
13. Butchart EG, Gibbs AR. Pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol
1990; 2: 352–358.
14. Rusch VW. A proposed new international TNM staging system
for malignant pleural mesothelioma. From the International
Mesothelioma Interest Group. Chest 1995; 108: 1122–1128.
15. Nowak AK, Armato SG, III, Ceresoli GL et al. Imaging in pleural
mesothelioma: a review of imaging research presented at the 9th
International Meeting of the International Mesothelioma Interest
Group. Lung Cancer 2010; 70: 1–6.
16. Tammilehto L, Kivisaari L, Salminen US et al. Evaluation of the
clinical TNM staging system for malignant pleural mesothelioma: an
assessment in 88 patients. Lung Cancer 1995; 12: 25–34.
17. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C et al. Initial analysis of the
InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer Mesothelioma
Database. J Thorac Oncol 2012; 7: 1631–1639.
18. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB et al. Staging of malignant pleural
mesothelioma: comparison of CT and MR imaging. AJR Am J
Roentgenol 1999; 172: 1039–1047.
19. Armato SG, III, Labby ZE, Coolen J et al. Imaging in pleural
mesothelioma: a review of the 11th International Conference of the
International Mesothelioma Interest Group. Lung Cancer 2013; 82:
190–196.
20. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of
pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in
patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21:
2636–2644.
21. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase
III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with
malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European
Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer
Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol
2005; 23: 6881–6889.
22. Santoro A, O’Brien ME, Stahel RA et al. Pemetrexed plus cisplatin or
pemetrexed plus carboplatin for chemonaive patients with malignant
pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access
Program. J Thorac Oncol 2008; 3: 756–763.
23. Ceresoli GL, Castagneto B, Zucali PAet al. Pemetrexed plus carboplatin
in elderly patients with malignant pleural mesothelioma: combined
analysis of two phase II trials. Br J Cancer 2008; 99: 51–56.
24. Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR et al. Multicenter, double-
blind, placebocontrolled, randomized phase II trial of gemcitabine/
cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant
mesothelioma. J Clin Oncol 2012; 30: 2509–2515.
25. NowakAK, Millward MJ, Creaney J et al.Aphase II trial of intermittent
sunitinib maleate as second-line therapy in progressive malignant
pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012; 7: 1449–1456.
26. Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD et al. Thalidomide versus
active supportive care for maintenance in patients with malignant
mesothelioma after first-line chemotherapy (NVALT 5): an open-
label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14:
543–551.
27. Manegold C, Symanowski J, Gatzemeier U et al. Second-line (post-
study) chemotherapy received by patients treated in the phase III
trial of pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alone in malignant
pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005; 16: 923–927.
28. Stebbing J, Powles T, McPherson K et al. The efficacy and safety
of weekly vinorelbine in relapsed malignant pleural mesothelioma.
Lung Cancer 2009; 63: 94–97.
29. Zauderer MG, Kass SL, Woo K et al. Vinorelbine and gemcitabine
as second- or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma.
Lung Cancer 2014; 84: 271–274.
30. Muers MF, Stephens RJ, Fisher P et al. Active symptom control with
or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant
pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial. Lancet
2008; 371: 1685–1694.
31. Hassan R, Miller AC, Sharon E et al. Major cancer regressions in
mesothelioma after treatment with an anti-mesothelin immunotoxin
and immune suppression. Sci Transl Med 2013; 5: 208ra147.
32. Calabro L, Morra A, Fonsatti E et al. Tremelimumab for patients with
chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: an open-
label, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1104–1111.
33. Blayney JK, Ceresoli GL, Castagneto B et al. Response to
chemotherapy is predictive in relation to longer overall survival in an
individual patient combinedanalysis with pleural mesothelioma. Eur
J Cancer 2012; 48: 2983–2992.
34. Hasan B, Greillier L, Pallis A et al. Progression free survival rate at
9 and 18 weeks predict overall survival in patients with malignant
pleural mesothelioma: an individual patient pooled analysis of 10
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung
Cancer Group studies and an independent study validation. Eur J
Cancer 2014; 50: 2771–2782.
35. Poulikakos PI, Xiao GH, Gallagher R et al. Re-expression of the
tumor suppressor NF2/merlin inhibits invasiveness in mesothelioma
cells and negatively regulates FAK. Oncogene 2006; 25: 5960–5968.
36. Shapiro IM, Kolev VN, Vidal CM et al. Merlin deficiency predicts
FAK inhibitor sensitivity: a synthetic lethal relationship. Sci Transl
Med 2014; 6: 237ra68.
37. MacLeod N, ChalmersA, O’Rourke N et al. Is radiotherapy useful for
treating pain in mesothelioma? A phase II trial. J Thorac Oncol 2015;
10: 944–950.
38. Macleod N, PriceA, O’Rourke N et al. Radiotherapy for the treatment
of pain in malignant pleural mesothelioma: a systematic review. Lung
Cancer 2014; 83: 133–138.
39. Davies HE, Musk AW, Lee YC. Prophylactic radiotherapy for pleural
puncture sites in mesothelioma: the controversy continues. Curr Opin
Pulm Med 2008; 14: 326–330.
40. O’Rourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomised controlled trial
of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma.
Radiother Oncol 2007; 84: 18–22.
41. Cho BC, Feld R, Leighl N et al. A feasibility study evaluating surgery
for mesothelioma after radiation therapy: the “SMART” approach for
resectable malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2014; 9:
397–402.
42. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E et al. A phase II trial of
surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for
malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;
122: 788–795.
43. Baldini EH, Recht A, Strauss GM et al. Patterns of failure after
trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac
Surg 1997; 63: 334–338.
44. Okubo K, Sonobe M, Fujinaga T et al. Survival and relapse pattern
after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Gen
Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 585–590.
45. Gomez DR, Hong DS, Allen PK et al. Patterns of failure, toxicity,
and survival after extrapleural pneumonectomy and hemithoracic
intensity-modulated radiation therapy for malignant pleural
mesothelioma. J Thorac Oncol 2013; 8: 238–245.
46. AllenAM, CzerminskaM,JännePAetal.Fatalpneumonitisassociated
with intensity-modulated radiation therapy for mesothelioma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 640–645.
47. Rintoul RC, Ritchie AJ, Edwards JG et al. Efficacy and cost of video-
assisted thoracoscopic partial pleurectomy versus talc pleurodesis in
patients with malignant pleural mesothelioma (MesoVATS): an open-
label, randomised controlled trial. Lancet 2014; 384: 1118–1127.
48. Rice D, Rusch V, Pass H et al. Recommendations for uniform
definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma:
a consensus report of the international association for the study of
lung cancer international staging committee and the international
mesothelioma interest group. J Thorac Oncol 2011; 6: 1304–1312.
49. Flores RM, Pass HI, Seshan VE et al. Extrapleural pneumonectomy
versus pleurectomy/decortication in the surgical management of
malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac
Cardiovasc Surg 2008; 135: 620–626.

11. Baas et al.11
50. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neo-
adjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in
malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196–1202.
51. de Perrot M, Feld R, Cho BC et al. Trimodality therapy with
induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy
and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural
mesothelioma. J Clin Oncol 2009; 27: 1413–1418.
52. Van Schil PE, Baas P, Gafaar R et al. Trimodality therapy for
malignant pleural mesothelioma: results from an EORTC phase II
multicentre trial. Eur Resp J 2010; 36: 1362–1369.
53. Krug LM, Pass HI, Rusch VW et al. Multicenter phase II trial of
neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural
pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma.
J Clin Oncol 2009; 27: 3007–3013.
54. Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D et al. Extra-pleural
pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients
with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the
Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility
study. Lancet Oncol 2011; 12: 763–772.
55. Cao CQ, Yan TD, Bannon PG, McCaughan BC. A systematic review
of extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma.
J Thorac Oncol 2010; 5: 1692–1703.
56. Cao C, Tian D, Manganas C et al. Systematic review of trimodality
therapy for patients with malignant pleural mesothelioma. Ann
Cardiothorac Surg 2012; 1: 428–437.
57 Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing
opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.