1. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ
DI UNA ASSOCIAZIONE
Escludere:
•Casualità del campionamento (test
d’ipotesi)
•Distorsione dovuta a confondimento (un
fattore non considerato spiega i risultati)
•Distorsione dovuta a errori sistematici (bias
di selezione, informazione, ecc.)
2. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ
DI UNA ASSOCIAZIONE
Esaminare:
•Forza dell’associazione
•Conferma da studi indipendenti
•Conferma da studi in condizioni diverse
•Corretta sequenza temporale
•Gradiente dose-risposta
•Plausibilità biologica
•Specificità
3. • Sequenza temporale (un sospetto fattore causale
deve precedere l’effetto)
• Forza dell’associazione (quanto è elevato il RR)
• Specificità (precisione con la quale una variabile
(causa putativa), escluse le altre, predice l’effetto)
• Persistenza/riproducibilità dell’associazione in
ripetuti test e condizioni di studio (consistency,
concordanza)
• Coerenza (quanto la relazione causale ipotizzata
non è contraddittoria rispetto a risultati o teorie pre-
esistenti)
Advisory Committee US Surgeon General on “Smoking and Health” 1964
4. • Analogia (con associazioni già note)
• Esperimento controfattuale (studio d’intervento:
rimossa causa scompare effetto)
• Gradiente biologico (dose-risposta)
• Plausibilità biologica (prima in ‘coerenza’), accordo
con i meccanismi noti di risposta dell’organismo alla
noxa.
• Capacità (performance) predittiva (capacità di
un’ipotesi causale tratta da un’osservazione, di
predire un fatto non noto ma che è conseguente
all’ipotesi iniziale)
• Direzione (cambiamento in un effetto è conseguenza
del cambiamento in un fattore antecedente).
AB Hill 1965, M Susser 1991
5.
6.
7. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA
ASSOCIAZIONE in UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO
Escludere:
• Casualità del campionamento (test dell’ipotesi)
• Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato
spiega i risultati)
• Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione,
informazione, ecc.)
Esaminare:
• Forza della associazione
• Conferma da studi indipendenti
• Conferma da studi in condizioni diverse
• Corretta sequenza temporale
• Gradiente dose-risposta
• Plausibilità biologica
• Specificità
8. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Forza dell’associazione
Perché una associazione “forte” in uno studio valido (no bias)
sia non-causale deve essere all’opera un fattore di
confondimento potente (e quindi evidenziabile, che
difficilmente sfugge).
• Fumo e malattie cardiovascolari: debole e (con)causale.
• Sindrome Down e ordine di nascita: potente e non causale.
• Attività lavorativa e morti cardiovascolari: evidente e (non)
(con)causale
9. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Concordanza Persistenza
L’associazione è osservata in differenti popolazioni e in
diverse condizioni di studio. Permette di escludere che
l’associazione sia dovuta ad un fattore diverso dalla
esposizione che caratterizzi specificamente uno o pochi
studi particolari.
• TCDD e tumori: debole ma concordante.
10. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Specificità
E’ stato un criterio principe in MdL (quella esposizione –
quella patologia), ma lo è sempre meno. Eziologia multi-
fattoriale delle malattie. Effetti polimorfici delle esposizioni.
•KAROSHI: scarsa specificità.
• In genere, patologie “work-related”
11. Fattori • Prolungato Eccessiva richiesta di vendita o produzione
Lavorativi orario di lavoro Sviluppo di carriera
Eccessivi viaggi di lavoro
• Fumo Cambiamento delle condizioni di impiego
• Squilibrio della dieta Cambiamento del posto di lavoro
Peggioramento • Trascuratezza controlli Lavoro fisicamente logorante
Abitudini di vita o terapie mediche Lavoro notturno
• Abuso di alcool Lavoro alla guida di veicoli
• Perdita di sonno
• Sedentarietà
• Personalità di tipo A Ipertensione
Aggravamento
Diabete mellito
Condizioni fisiche
• Accumulo di fatica Iperlipidemia
Aritmia
Obesità
Fattori • Improvviso incremento Steatosi epatica
scatenanti dei carichi di lavoro
Esaurimento
• Angustia • Ansia
vitale
• Irritabilità • Oppressione
• Episodi emorragici • Infarto miocardico
• Attacchi ischemici • Angina pectoris
Attacchi • Emorragie cerebrali, subaracnoidee • Infarto cerebrale
cardiovascolari • Insufficienza cardiaca acuta da aritmia
12. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Temporalità
Nella realtà (e non solo nella osservazione), la causa deve
avere necessariamente preceduto l’effetto.
• Casi prevalenti vs. casi incidenti.
• Mutazioni genetiche (markers molecolari) in casi di
cancro: alterazioni causate dalla esposizione o dalla
patologia?
13. Studio Trasversale (di Prevalenza)
Se l’effetto allo studio è un disturbo o una malattia, può provocare il
passaggio dalla condizione di esposto a quella di non esposto e quindi una
distorsione di PRR/POR (selection bias)
14. Cosa sono i meccanismi epigenetici?
METILAZION
E DEL DNA
Meccanismi ereditabili di
controllo dell’espressione
genica che non comportano
cambiamenti a livello di
ACETILAZION sequenza nucleotidica
Ee
METILAZIONE
DEGLI ISTONI
15. Cos’è la metilazione delle isole CpG?
• La metilazione è l’aggiunta di
un gruppo CH3 ad una
citosina localizzata in un
dinucleotide CpG (ISOLE
CpG)
• Isole CpG altamente
conservate durante evoluzione
• >60% dei promotori dei geni
umani utilizza questo tipo di
controllo dell’espressione
• Un promotore metilato
comporta un blocco nella
trascrizione del gene
corrispondente
16. Esposizione a benzene e metilazione DNA
1000
Airborne benzene (µg/m3 )
ANOVA p< 0.001
100
61
21
10
6
1
N 78 77 58
Benzinai Vigili Lavoratori
Urbani d’ufficio
• Ipometilazione globale (ALU
e LINE-1)
• Ipermetilazione gene-
specifica di p15
• Ipometilazione di MAGE
Bollati V, et al. Changes in dna methylation patterns in subjects exposed to low-dose benzene. Canc Res
2007;67:876-86
17. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Gradiente biologico
Relazione coerente e monotonica tra dose e risposta.
Andamento della curva a dosi molto basse?
• Possibili risposte ad U.
• Possibili dosi soglia.
18.
19.
20. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Plausibilità biologica
Basata o riconducibili a noti o plausibili meccanismi di azione
del fattore tossico/esposizione (le conoscenze evolvono).
• Esempi storici: colera (Snow), febbre puerperale
(Semmelweiss), IAP (Pott), classificazioni IARC e altre
Agenzie.
21. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Coerenza
Non in conflitto con altri tipi di conoscenze circa la storia
naturale della malattia, la sua fisiopatologia e altri suoi
aspetti bio-patologici.
22. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE
Evidenza “sperimentale”
Esperimenti in vivo e in vitro. Nel nostro caso più rilevante
la possibilità di “studi di intervento”. Rimuovendo la causa
putativa, diminuisce la frequenza della malattia.
• Ni e tumori seni nasali
• Rumore ipoacusia
• Infortuni
• Solfuro di carbonio.
23. Average concentrations of
carbon disulphide in rayon
fibre factory 1965-1980.
Relative Risk of ischaemic
heart disease among
workers exposed to carbon
disulphide during 15 year
follow-up period.
2.
Nurminen M, Hernberg S: Br J Ind Med,1985;42:32-35
24.
25. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA
ASSOCIAZIONE
Escludere: Esaminare:
• Casualità del • Forza della associazione
campionamento (test • Conferma da studi indipendenti
dell’ipotesi) • Conferma da studi in condizioni
• Distorsione dovuta a diverse
confondimento (un fattore • Corretta sequenza temporale
non considerato spiega i • Gradiente dose-risposta
risultati) • Plausibilità biologica
• Distorsione dovuta ad • Specificità
errori sistematici (bias di
selezione, informazione,
ecc.)
26. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA
ASSOCIAZIONE
Escludere:
• Casualità del campionamento (test dell’ipotesi)
• Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato
spiega i risultati)
• Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione,
informazione, ecc.)
27. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA
ASSOCIAZIONE
Esaminare:
• Forza della associazione
• Conferma da studi indipendenti
• Conferma da studi in condizioni diverse
• Corretta sequenza temporale
• Gradiente dose-risposta
• Plausibilità biologica
• Specificità
28. Fattori • Prolungato Eccessiva richiesta di vendita o produzione
Lavorativi orario di lavoro Sviluppo di carriera
Eccessivi viaggi di lavoro
• Fumo Cambiamento delle condizioni di impiego
• Squilibrio della dieta Cambiamento del posto di lavor
Peggioramento • Trascuratezza controlli Lavoro fisicamente logorante
Abitudini di vita o terapie ediche Lavoro notturno
• Abuso di alcool Lavoro alla guida di veicoli
• Perdita di sonno
• Sedenarietà
• Personalità di tipo A Ipertensione
Aggravamento
Diabete mellito
Condizioni fisiche
• Accumulo di fatica Iperlipidemioa
Aritmia
Obesità
Fattori • Improvviso incremento Steatosi epatica
scatenanti • Carichi di lavoro
Esaurimento
• Angustia • Ansia
vitale
• Irritabilità • Oppressione
• Episodi emorragici • Infarto miocardico
• Attacchi ischemici • Angina pectoris
Attacchi • Emorragie cerebrali, subaracnoidee • Infarto cerebrale
cardiovascolari • Insufficienza cardiaca acuta da aritmia
29. Average concentrations of
carbon disulphide in rayon
fibre factory 1965-1980.
Relative Risk of ischaemic
heart disease among
workers exposed to carbon
disulphide during 15 year
follow-up period.
2.
Nurminen M, Hernberg S: Br J Ind Med,1985;42:32-35
31. Corso di Perfezionamento
“Nuovi rischi sul Lavoro:
Metodi di Valutazione e di Prevenzione”
Università degli Studi di Milano - Anno Accademico 2006-2007
Il nesso causale: basi scientifiche
e ricadute medico legali e assicurative
Sabato 5 Maggio 2007
P. A. Bertazzi – Università degli Studi di Milano
