SlideShare a Scribd company logo
1 of 139
T H Ả O K H O A H Ọ C K H U V Ự C
D U Y Ê N H Ả I B Ắ C B Ộ
Ths Nguyễn Thanh Tú
eBook Collection
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU
VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA
HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN
ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
WORD VERSION | 2022 EDITION
ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL
TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM
Hỗ trợ trực tuyến
Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon
Mobi/Zalo 0905779594
Tài liệu chuẩn tham khảo
Phát triển kênh bởi
Ths Nguyễn Thanh Tú
Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật :
Nguyen Thanh Tu Group
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC
DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ
-------














-------
HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII
MÔN HÓA HỌC
CHUYÊN ĐỀ:
TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
tháng 9/2020
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
MỤC LỤC
PHẦN I: MỞ ĐẦU ........................................................................................................................1
I. Lí do chọn đề tài ...................................................................................................................1
II. Mục đích và nội dung nghiên cứu.......................................................................................2
III. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................................2
IV. Điểm mới của chuyên đề ...................................................................................................2
PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM......................................3
CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL ......................................................................3
1.1. Giới thiệu ..........................................................................................................................3
1.2. Cơ chế phản ứng ...............................................................................................................4
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng.................................................................................4
1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.......................................................................................4
1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ..................................6
CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH...................................................................................8
2.1. Giới thiệu ..........................................................................................................................8
2.2. Cơ chế phản ứng ...............................................................................................................8
2.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.......................................................................................9
2.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................12
CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE...................................................................15
3.1. Giới thiệu ........................................................................................................................15
3.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................................15
3.3. Khái niệm enanmine .......................................................................................................16
3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................17
CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA ..............................................................19
4.1. Giới thiệu ........................................................................................................................19
4.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................................19
4.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.....................................................................................19
4.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................23
CHƯƠNG 5: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL................................................................25
5.1. Giới thiệu ........................................................................................................................25
5.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................................25
5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng................................................................................26
5.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................27
CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG PERICYCLIC..................................................30
6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic ......................................................30
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
6.2. Phản ứng đóng vòng Diels-Alder....................................................................................30
6.2.1. Giới thiệu..................................................................................................................30
6.2.2. Cơ chế phản ứng.......................................................................................................32
6.2.3. Hóa lập thể của phản ứng Diels–Alder ....................................................................33
6.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng .........................................................................35
6.2.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm..........................36
6.3. Phản ứng cộng đóng vòng [2+2].....................................................................................38
6.3.1. Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2] ............................................................38
6.3.2. Cơ chế phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2] ................................................39
6.3.3. Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2] sử dụng xeten..............................................39
6.3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm..........................41
6.4. Phản ứng vòng hóa electron............................................................................................42
6.4.1. Giới thiệu..................................................................................................................42
6.4.2. Cơ chế phản ứng.......................................................................................................43
6.4.3. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm..........................46
6.5. Giới thiệu sơ lược về phản ứng chuyển vị xich-ma........................................................48
PHẦN III: HỆ THỐNG BÀI TẬP XÂY DỰNG KĨ NĂNG....................................................51
DẠNG 1: PHẢN ỨNG CỦA ENOL, ENOLATE.................................................................51
DẠNG 2: PHẢN ỨNG CỦA IMINE, ENAMINE................................................................62
DẠNG 3: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG DIELS-ALDER......................................................67
DẠNG 4: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG QUANG HÓA[2+2]...............................................72
DẠNG 5: PHẢN ỨNG VÒNG HÓA ELECTRON..............................................................74
PHẦN IV: BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO ............................................84
1. BÀI TẬP TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA .................................84
2. BÀI TẬP CHUẨN BỊ OLYMPIC HÓA HỌC QUỐC TẾ................................................86
3. BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM SƯU TẦM...........................................................94
PHẦN V: ĐÁP ÁN BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO............................107
PHẦN VI: KẾT LUẬN.............................................................................................................134
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................................135
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
1
PHẦN I: MỞ ĐẦU
I. Lí do chọn đề tài
Từ hàng ngàn năm nay, dược phẩm (hay còn gọi là thuốc) có tác dụng phòng, chữa
bệnh đã trở thành một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống con người. Cuộc sống ngày càng
hiện đại hóa thì tốc độ già hóa nhanh, tình trạng ô nhiễm môi trường tăng, thu nhập được
cải thiện, và sự quan tâm nhận thức đúng về các vấn đề sức khỏe ngày càng cao. Theo hãng
nghiên cứu thị trường IMS Health dự báo chi tiêu cho dược phẩm bình quân đầu người tại
Việt Nam vào khoảng 50 USD/người/năm vào năm 2020, tập trung vào hai loại chính:
Thứ nhất, dược phẩm dùng để điều trị bệnh, thường gặp như:
Thuốc kháng sinh Thuốc hạ sốt Thuốc giảm đau
Thứ hai, dược phẩm dùng phòng tránh một số bệnh lý và bổ sung các chất dinh
dưỡng, vitamin cần thiết cho cơ thể (hay được gọi là thuốc bổ), ví dụ như:
Thuốc bổ vitamin Thuốc bổ canxi Thuốc bổ não Thuốc bổ máu
Các nghiên cứu trên thế giới về tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học
cao ngày càng nhiều và được đầu tư mạnh mẽ.
Hóa học là bộ môn khoa học thực nghiệm, gắn kết lí thuyết với những vấn đề thực
tiễn. Chính vì thế những năm gần đây, trong các đề thi học sinh giỏi quốc gia và quốc tế
luôn có những câu hỏi liên quan đến nội dung tổng hợp dược phẩm dưới dạng sơ đồ điều
chế trích từ các bài báo được công bố trên các tạp chí khoa học uy tín.
Tuy nhiên để hiểu và giải được một bài tập sơ đồ tổng hợp là việc khá khó khăn.
Mỗi sơ đồ bao gồm nhiều loại phản ứng từ đơn giản đến phức tạp, nhiều tác nhân phản ứng
mà các em có khi chưa gặp. Nó đòi hỏi học sinh phải có kiến thức rộng, bao quát, hiểu rõ
các cơ chế phản ứng thường gặp, các loại tác nhân và điều kiện phản ứng.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
2
Việc sưu tầm và xây dựng hệ thống lí thuyết, các câu hỏi và bài tập trọng tâm về
tổng hợp dược phẩm, nâng dần mức độ từ dễ đến khó là một việc cần thiết cho quá trình
ôn luyện thi học sinh giỏi các cấp.
Xuất phát từ vấn đề đã nêu ở trên, tôi chọn viết chuyên đề “Tổng hợp dược phẩm
hữu cơ” nhằm tạo ra nguồn tài liệu về các phản ứng cơ bản tổng hợp dược phẩm, có chất
lượng để phục vụ công tác bồi dưỡng học sinh giỏi của bản thân, nhằm nâng cao thành tích
đội tuyển của nhà trường và có thể trao đổi giao lưu với đồng nghiệp.
II. Mục đích và nội dung nghiên cứu
1. Nguyên cứu và hệ thống hóa lý thuyết về các phản ứng hữu cơ cơ bản trong tổng
hợp dược phẩm.
2. Sưu tầm và hệ thống câu hỏi và bài tập theo từng dạng, từng đơn vị kiến thức và
đáp án của từng bài tập giúp các em tự học, tự rèn luyện kĩ năng làm bài, kĩ năng vận dụng
các kiến thức vào giải các bài tập có liên quan.
3. Chọn lọc sưu tầm một số bài tập tổng hợp dược phẩm hữu cơ trong các đề thi học
sinh giỏi Olympic quốc gia và các nước quốc tế, các đề thi khu vực để thấy được mức độ
yêu cầu vận dụng cao, từ đó đặt ra nhiệm vụ cho các giáo viên phải có kiến thức chuyên
môn vững vàng, kĩ năng truyền đạt để giúp các em học sinh tiếp cận, vận dụng lí thuyết cơ
bản vào giải quyết có hiệu quả những bài tập đòi hỏi tư duy cao, phức tạp.
III. Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu thực tiễn dạy học và bồi dưỡng HSG hóa học ở trường THPT chuyên.
- Nghiên cứu các tài liệu về phương pháp dạy học hóa học, các tài liệu về bồi dưỡng
học sinh giỏi, các đề thi học sinh giỏi, . . .
- Thu thập tài liệu và truy cập thông tin trên internet có liên quan đến đề tài.
- Đọc, nghiên cứu và xử lý các tài liệu.
IV. Điểm mới của chuyên đề
- Chuyên đề đã xây dựng được hệ thống lí thuyết các phản ứng tổng hợp dược phẩm
cơ bản có mở rộng và nâng cao đầy đủ.
- Chuyên đề đã hệ thống bài tập lí thuyết mức độ rèn luyện kỹ năng có phân loại rõ
ràng các dạng bài để làm tài liệu phục vụ cho học sinh và giáo viên trường chuyên học tập,
giảng dạy, ôn luyện, bồi dưỡng trong các kì thi học sinh giỏi các cấp và làm tài liệu học
tập cho học sinh. Ngoài ra, chuyên đề còn là tài liệu tham khảo mở rộng và nâng cao cho
giáo viên môn hóa học và học sinh trong các đội tuyển dự thi HSG.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
3
PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM
Dược phẩm luôn là một nhu cầu không thể thiếu trong đời sống con người. Công
nghệ tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học trong dược phẩm cần tới sự hiểu
biết các phản ứng hữu cơ cơ bản, các quá trình chuyển hóa cơ bản và các phương pháp
nối dài mạch carbon cũng như đóng vòng mạch carbon theo ý muốn. Sau một thời gian
tìm hiểu kiến thức để viết chuyên đề, tôi xin hệ thống một số các phản ứng, quá trình cơ
bản cần thiết có ứng dụng rất phổ biến trong công nghệ tổng hợp dược phẩm như sau:
CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL
1.1. Giới thiệu
Phản ứng Michael hoặc phản ứng cộng Michael là quá trình cộng nucleophile của
một carbanion hoặc nucleophile khác vào hợp chất carbonyl không no ở α, β có chứa một
nhóm hút electron. Đây là phương pháp hữu hiệu để hình thành liên kết C-C.
- Nhóm R và R' trên nucleophile (chất cho Michael) đại diện cho các nhóm thế hút
electron như nhóm acyl và xyano, làm cho hydro metylen bên cạnh có tính axit đủ để tạo
thành carbanion khi phản ứng với bazơ (B:).
- Nhóm R" trên anken hoạt hóa (chất nhận Michael), thường là ketone, khiến hợp
chất này trở thành enone, nhưng nó cũng có thể là nhóm nitro hoặc sulfonyl florua.
Ví dụ:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
4
1.2. Cơ chế phản ứng
Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định tốc độ
phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazơ của
xúc tác.
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
Xúc tác thông dụng là các bazơ mạnh như MeONa, EtONa, t-BuOK,…trong ancol;
có thể sử dụng dung dịch kiềm trong ancol như EtOH/NaOH hoặc NaNH2 trong dung môi
trơ.
Dung môi phổ biến là các ancol như MeOH, EtOH, t-BuOH,… Một số dung môi
trơ là ete, dioxan hoặc benzen. Trường hợp dùng xúc tác là kim loại kiềm hoặc NaNH2 thì
dung môi là loại aprotic không chứa proton.
Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh
điều này. Khi sử dụng ankolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng ở
nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc
bậc ba làm xúc tác và dung môi là ancol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn
hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ .
1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
1.4.1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no
Kết hợp phản ứng Michael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng
như để điều chế đioxo este:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
5
1.4.2. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no
Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl
metyl xeton với xeton ba vòng chứa H hoạt động:
Phản ứng cộng Michael sau đó là sự ngưng tụ aldol được sử dụng để tạo một vòng
gắn vào khung có sẵn. Quy trình này được biết đến như là phản ứng tạo vòng Robinson
(sau nhà hóa học người Anh, Robert Robinson, người thắng giải Nobel Hóa Học vào năm
1947 cho việc nghiên cứu các hợp chất xuất hiện trong tự nhiên).
1.4.3. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nitryl malonat với quinon
Dùng phản ứng Michael để điều chế trực tiếp các hợp chất nhân thơm thông qua
quinon như là một chất nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinon phản ứng với chất cho
trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinon
còn dư oxy hóa thành chất nhận có cấu trúc quinon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ
hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
6
1.4.4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất malonat với acrylat
Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamic đi từ α-axetamido malonat và
metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và đecacboxylic hóa:
+
CH
AcNH
COOC2H5
COOC2H5
CH
CH2 COOCH3
C2H5ONa
C
AcNH
COOC2H5
COOC2H5
CH2 CH2 COOCH3
1. H3O+
2. to, -CO2
CH
H2N
COOH
CH2 CH2 COOH
Axit glutamic
1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Warfarin
Ikawa, M.; Stahmann, M. A.; Link, K. P.. "Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The
Condensation of α,β-Unsaturated Ketones with 4-Hydroxycoumarin". Journal of the
American Chemical Society. 1944, 66 (6): 902. doi:10.1021/ja01234a01
Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Acenocoumarol
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acenocoumarol_synthesis.svg
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
7
Ví dụ 3: Tổng hợp thuốc giảm đau: Alphaprodine
Ví dụ 4: Tổng hợp hợp chất thuốc kháng khuẩn, khánh nấm, chống viêm:
4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols
(Zheng Li et al., Synthesis of 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols through aza-Michael
addition/nucleophilic addition/aromatization tandem reactions, Heterocyclic
Communications (2018) Volume 24: Issue 1)
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
8
CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH
2.1. Giới thiệu
Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt động (hydro
mang tính axit) với aldehyde và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm
aminometyl và được gọi là bazơ Mannich. Phản ứng này được nhà hóa học người Đức Carl
Ulrich Franz Mannich phát hiện năm 1912.
Môi trường của phản ứng đa số là axit, nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của amin.
Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa hợp chất
chứa H hoạt động với fomandehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhưng trong hóa học ngày
nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các andehit khác, cũng
như hợp chất có H hoạt động không chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả liên kết N-H,
S-H, Se-H, P-H. Phản ứng là sự alkyl amino hóa hợp chất chứa proton acid nối với hợp
chất chứa nhóm carbonyl (thường là formaldehid) và một amin nhất cấp hoặc nhị cấp. Sản
phẩm của phản ứng là một β-amino-carbonyl, còn được gọi là bazơ Mannich.
Phản ứng Mannich là phản ứng tạo nối carbon-carbon quan trọng, trong tự nhiên
hàng loạt các hợp chất như peptid, nucleotid, các chất kháng sinh và các alkaloid (strychnin,
quinin và atropin…) được tổng hợp theo phương pháp này. Trong ngành dược, phản ứng
Mannich được sử dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc chữa bệnh như rolitetracyclin (baz
Mannich của tetracyclin), fluoxetin (thuốc giảm đau), tramadol và tolmetin (thuốc kháng
viêm).
2.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng được khởi đầu với sự kết hợp của một amin với formaldehid tạo ra ion
iminium
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
9
Do phản ứng xảy ra trong môi trường acid, nên giai đoạn tiếp theo hợp chất chứa
nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) sẽ bị enol hóa.
Sau đó, sự cộng hợp của enol với ion iminium tạo ra sản phẩm với nối carbon-
carbon được hình thành (được gọi là bazơ Mannich).
Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính nucleophile của
amin mạnh hơn của hợp chất chứa hydro hoạt động, nếu không thành phần aldehid sẽ phản
ứng với hợp chất chứa H hoạt động theo kiểu phản ứng aldol (điều này giải thích tại sao từ
este malonat, formaldehid và dialkylamin không thể tạo ra bazơ Mannich tương ứng).
2.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C – H hoạt động khác nhau phản ứng
với các anđehit và hợp chất amin khác nhau, do đó tạo ra một số lượng các hợp chất vô
cùng lớn. Vì vậy, phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá trình cơ bản thường
được sử dụng trong công nghiệp hóa dược. Một số bazơ Mannich đã được sử dụng trực
tiếp làm hoạt chất cho dược phẩm, nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành các sản
phẩm giá trị khác.
Phản ứng Mannich được sử dụng trong quá trình tổng hợp hữu cơ các hợp chất tự
nhiên như peptide, nucleotide, kháng sinh và alkaloids (ví dụ: tropinone).
Phản ứng Mannich cũng được sử dụng trong quá trình tổng hợp các hợp chất dược
liệu, ví dụ: rolitetracycline (cơ sở Mannich của tetracycline), fluoxetine (thuốc chống trầm
cảm), tramadol, và tolmetin (thuốc chống viêm) và azacyclophanes. Phản ứng Mannich
được sử dụng để tổng hợp các amin alkyl, chuyển hydrocacbon không phân cực thành xà
phòng hoặc chất tẩy rửa. Điều này được sử dụng trong một loạt các ứng dụng làm sạch, xử
lý nhiên liệu ô tô và sơn epoxy. Các phương pháp tương tự của ete alkyl chuỗi phân nhánh
được thay thế thành polyetheramines được thực hiện thông qua một số phản ứng.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
10
2.3.1. C-aminometyl hóa
Dẫn xuất phenol chứa C-H hoạt động cũng có thế aminometyl hóa, tùy thuộc vào tỉ
lệ các thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng mà ta sẽ thu được các sản phẩm khác
nhau:
Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng
Mannich:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
11
Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich. Ví dụ
về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người
ta cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:
2.3.2. N- aminometyl hóa
Một số amin đặc biệt chứa N–H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich.
Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất bisamin
của metylen.
Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất
cacboxamit (amit): trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên
kết khác nhau ( vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản
phẩm có chứa nhóm aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
12
2.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Tolmentin là thuốc giúp giảm đau, sưng hoặc tê khớp do chứng thấp khớp,
viêm khớp và viêm khớp xương mạn tính.
(Ş. Güniz Küçükgüzel et.al., Synthesis of Tolmetin Hydrazide–Hydrazones and Discovery
of a Potent Apoptosis Inducer in Colon Cancer Cells, Arch Pharm, Volume348, Issue10,
October 2015, Pages 730-742)
Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc gây mê zolpidem
Thuốc gây mê hiệu lực cao zolpidem đã được tổng hợp theo sơ đồ sau:
Me
CH3COCl
AlCl3
COCH3
Br2/AcOH
COCH2Br
A
B
N
NaNH2
NH3 N
H2N
C
COCH2Br
B
N
H2N
C
+
NaHCO3
N
N
D
HCHO/Me2NH
H+ N
N
NMe2
E
dóng di vong 5 theo SN và AN
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
13
Yasareni Sumalatha et al.; A simple and efficient synthesis of hypnotic agent, zolpidem
and its related substances, Arkivoc, Volume 2009, Issue 2, pp. 315-320
Ví dụ 3: Để điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của cloroquin có tên
là Amidoquin và Amopyroquin, người ta cùng sử dụng phản ứng Mannich chuyển
paxetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất này
tác dụng với 4,7-đicloquinolin để được các hợp chất kể trên:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
14
Ví dụ 4: Fluoxetine được sử dụng để điều trị trầm cảm, các cơn hoảng loạn, rối loạn
ám ảnh cưỡng chế, một rối loạn ăn uống nhất định (bulimia) và một dạng nghiêm trọng
của hội chứng tiền kinh nguyệt (rối loạn tiền kinh nguyệt).
Rebeca Gracia, Encyclopedia of Toxicology (Second Edition), 2005
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
15
CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE
3.1. Giới thiệu
Năm 1936, C. Mannich và H. Davidson công bố rằng với sự có mặt của chất loại
nước (K2CO3 hoặc CaO), các amin bậc hai trải qua quá trình ngưng tụ dễ dàng với aldehyd
hoặc ketone để thu được enamine. Vào thời điểm đó, phản ứng của enamines với các
electrophile chưa được nghiên cứu, nhưng người ta đã xác định rằng enamines là các hợp
chất không bền, trải qua quá trình thủy phân khi tiếp xúc với dung dịch axit loãng. Hai thập
kỷ sau, vào năm 1954, G. Stork và đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng phản ứng của enamines
với các alkyl hoặc acyl halogenua sau đó được thủy phân bằng axit tạo thành một cách mới
cho quá trình alkyl hoặc α-acyl hóa các hợp chất cacbonyl. Sự tổng hợp trên của G. Stork
được gọi là phản ứng Stork enamine.
3.2. Cơ chế phản ứng
Gồm 3 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tạo enamine từ ketone
+ Giai đoạn 2: Enamine được cộng Michael vào hợp chất carbonyl chưa bão hòa α,β.
+ Giai đoạn 3: Thủy phân enamine mới để tạo aldehyde hoặc ketone.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
16
3.3. Khái niệm enanmine
Enamine là một hợp chất chứa đơn vị cấu trúc sau:
Enamine được điều chế từ phản ứng của amine bậc 2 tác dụng với hợp chất carbonyl,
có xúc tác axit.
Ví dụ:
Enamine đóng vai trò là một nucleophile tham gia vào các quá trình alkyl hóa, acyl
hóa hoặc cộng Michael tiếp theo.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
17
Enamine dễ bị thủy phân trong môi trường axit, để tạo ra aldehyde hoặc ketone.
3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Valencene là một hợp chất thiên nhiên cấu trúc sesquiterpene là thành phần
tạo mùi thơm của trái cây họ cam quýt và các chất tạo mùi có nguồn gốc từ cam quýt.
G. Revial và cộng sự thực hiện phản ứng xeton 66 với (S)-67 với xúc tác p-TsOH
mang lại chiral enamin 68, enamin này do được gắn với một trung tâm chiral, nhóm phenyl
cồng kềnh chặn hướng tấn công phía dưới của enamin nên phản ứng cộng Michael với 69
ưu tiên mang lại sản phẩm 70 với hiệu suất 88% và dư lượng đối quang lên đến 91% [11].
Tương tự như vậy, khi xử lý xeton 71 với (R)- 67 sẽ mang lại chiral enamin 72 và bước
tiếp theo là phản ứng Michael với 73 mang lại 74.
G. Revial et al., Enantioselective imine Michael reaction for the preparation of the
(8′R,8a′S)-8,8a′-dimethyl1′,3′,4′,7′,8′,8a′-hexahydrospiro[1,3-dioxolane-2,2′(6′H)
naphthalen ]-6′-one building block. A formal synthesis of (+)-valencenol, Tetrahedron:
Asymm., 12, 1683-1671 (2001)
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
18
Ví dụ 2: Jatropholone A là một hợp chất hữu cơ có trong một số loài cây được sử
dụng trong dân gian làm thuốc để chữa các bệnh khác nhau cho 80% dân số ở Châu Phi,
Châu Á và Châu Mỹ Latinh. Chúng được dùng phổ biến để chữa đau bụng, đau răng, sưng
tấy, viêm nhiễm, bệnh phong, kiết lỵ, rối loạn kinh nguyệt, chóng mặt, thiếu máu.
Một hoạt chất sinh học khác:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
19
CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA
4.1. Giới thiệu
Chúng ta gọi việc loại CO2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic là decacboxyl hóa. Quá
trình đó biểu diễn trong sơ đồ tổng quát sau:
R−COOH → R−H + CO2
Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi một hợp chất nào đó được điều
chế ra thông qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quả hơn hẳn bất kì một
phương pháp nào khác. Trong thực tế rất nhiều chất được điều chế ra một cách có hiệu quả
thông qua phản ứng loại này vì bản thân nhóm cacboxyl có trong phân tử nhiều khi làm
tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác bên cạnh và bản thân nhóm cacboxyl
hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững trong nhiều điều kiện khác nhau của phản
ứng và tự nó không bị decacboxyl hóa. Decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn của nhiệt
độ, của môi trường. Việc decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của phân tử, vào
các nhóm chức khác nằm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phân tử.
4.2. Cơ chế phản ứng
Thông thường anion cacboxylat có khả năng làm mất CO2, do đó muối của các axit
cacboxylic cũng có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong môi trường nhất định, việc làm nóng
cũng có thể giúp cho sự phân li của axit, như vậy CO2 cũng bị loại ra.
Với Me là metal (kim loại)
4.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Từ các axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó với việc nung nóng để loại ra một
phân tử CO2 sẽ thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiện khi vòng đó là vòng 5, 6 hoặc
7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit ađipic hoặc axit pimelinic.
Nếu với trường hợp axit dicacboxylic nhưng không đóng vòng được thì axit
monocacboxylic tạo thành, ví dụ khi nung nóng axit oxalic thu được axit fomic.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
20
Trường hợp axit malonic hoặc dẫn xuất của nó thì nó decacboxyl hóa để tạo ra axit
monocacboxylic.
Cấu trúc của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng decacboxyl hóa. Ở trường
hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí α làm tăng khả năng decacboxyl
hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân li của axit.
Nhóm thế nitro ở vị trí α của axit béo khi được làm nóng, CO2 bị loại ra và nitro
mạch thẳng tương ứng được hình thành:
Các α-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng thực hiện việc decacboxyl hóa,
phân tử lượng cũng như số nguyên tử của halogen càng tăng thì khả năng decacboxyl hóa
cũng tăng, tricloaxetic mất CO2 ở trên 200o
C, trong lúc đó triiotaxetic chỉ cần làm nóng
nhẹ đã cho idoform và CO2.
Cũng tương tự như các axit α-halogenua cacboxylic, các hợp chất axit αnitrin
cacboxylic cũng dễ dàng decacboxyl hóa để tạo nitrin tương ứng. Ví dụ: xianaxetic ở 165o
C
giải phóng CO2 và axetonitrin.
Các α-aminoaxit phần nào bền vững hơn các axit α-halogenua nên CO2 được loại ra
ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ thúc đẩy (ví dụ Ba(OH)2).
Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết đôi ở vị trí α-β chỉ decacboxyl hóa
khi sản phẩm tạo ra là dẫn xuất của ankyl.
Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng giải
phóng CO2 và dẫn xuất axetilen được tạo thành.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
21
Các axit mono hoặc poly α-phenyl cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ dàng cho việc
giải phóng CO2 khỏi phân tử. Ví dụ triphenylaxetic dễ dàng decacboxyl hóa để cho
triphenylmetan.
Các axit cacboxylic thơm cũng dễ dàng decacboxyl hóa. Khi nung nóng muối canxi
benzoat với nước vôi trong thu được benzen và muối canxi cacbonat
Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũng dễ dàng loại đi một
phân tử CO2. Khi cho muối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH)2 ở 350o
C cho axit benzoic.
Vị trí octo- hoặc para-hydroxy trong phân tử benzoic axit giúp cho việc tách loại
CO2, nhưng hydroxyl ở vị trí meta không làm được điều đó, do không tạo được cấu tạo
chelat hoặc β-γ-cacboxylic không no.
Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và o-
aminobenzoic axit cũng dễ dàng loại CO2 ra khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ở
210o
C hoặc đun nóng lâu trong nước cho aniline và giải phóng CO2.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
22
Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điện tử thì decacboxyl
hóa càng dễ dàng. Ví dụ axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng loại CO2 để tạo ra
trinitrobenzen.
Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vòng cũng
có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridin-α-cacboxylic hoặc furan- αcacboxylic khi bị làm
nóng cũng loại mất CO2.
Nếu trong một hợp chất thơm dị vòng chứa nhiều nhóm cacboxylic thì hóm
cacboxyl ở gần nguyên tố dị tố nhất sẽ bị loại ra. Trường hợp axit α, β, γ-
pyridintricacboxylic khi nung nóng trong anhidrit axetic sẽ loại ra CO2 và cho hợp chất
tương ứng là axit pyridin-β, γ-dicacboxylic.
Các axit đa dị vòng nhân thơm cũng decacboxyl hóa như các trường hợp axit
cacboxylic dị vòng nhân thơm nêu trên. Từ axit quinolin-α-cacboxylic dới tác dụng của
nhiệt thu được quinolin.
Nếu trong một hợp chất vòng thơm có nhiều dị tố thì khả năng decacboxyl hóa càng
tăng. Ví dụ: axit thiazol-2-cacboxylic với sự có mặt của một bazơ (quinolin) thì ngay ở
nhiệt độ phòng cũng đã loại CO2 ra khỏi phân tử.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
23
Trong hợp chất dị vòng nhân thơm có chứa nhiều nhóm cacboxylic thì ngoài tác
dụng gần nguyên tử dị tố ra, tác dụng của nhóm hydroxy cũng có vai trò rất quyết định
trong việc decacboxyl hóa. Ví dụ: 2-hydroxy-3,4-dicacboxyl-6-metylpyridin do ở vị trì thứ
2 của nhân pyridine có nhóm hydroxy mà dễ dàng loại được nhóm cacboxyl ở vị trí thứ 3.
4.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê ở trên đã được ứng dụng khá phổ biến trong
quá trình tổng hợp chất hữu cơ và sản xuất hóa dược.
Ví dụ 1: Để tổng hợp thuốc sốt rét chloroquin người ta đã ngưng tụ 3-cloanilin với
2-oxosuccinat etyl để được dẫn xuất 4-hydroxy-7-clo-2-
etoxy-cacbonyl-quinin, sau đó este này được thủy phân để
thành axit, kế đó là decacboxyl hóa nhóm cacboxylic để
cho hợp chất trung gian quan trọng là 4-hydroxy-7-clo-
quinolin, chất này sau đó được chuyển đổi nhóm OH thành
clo để tạo ra 4,7-dicloquinolin trước khi ngưng tụ với mạch
nhánh amin để được chloroquin.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
24
Ví dụ 2: Trong quá trình tổng hợp thuốc giảm đau Fentanyl người ta cũng điều chế
ra một hợp chất trung gian là este, sau đó với việc thủy phân và gia nhiệt trong dung dịch
HCl để thu được sản phẩm decacboxyl hóa, kế đó xeton này được ngưng tụ với aniline và
khử hóa sau đó là axyl hóa để được Fentanyl.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
25
CHƯƠNG 5: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL
5.1. Giới thiệu
Phản ứng ngưng tụ carbonyl xảy ra giữa hai hợp phần carbonyl và bao gồm sự kết
hợp của các bước cộng hợp nucleophil và bước thế α. Một hợp phần carbonyl được chuyển
hóa thành ion enolat có tính nucleophil, và cộng hợp vào hợp phần thứ hai. Để thực hiện
kiểu phản ứng này, ion enolat tham gia vào phản ứng thế α và hợp phần electrophil tham
gia vào sự cộng hợp nucleophil. Tất cả các hợp chất carbonyl, bao gồm aldehyd, keton,
ester, amid, acid anhydrid và nitril đều tham gia vào phản ứng ngưng tụ.
Ví dụ:
5.2. Cơ chế phản ứng
5.2.1. Cơ chế phản ứng với xúc tác bazơ
Giai đoạn 1: Bazơ ‒OCH3 xúc tác cho phản ứng aldol
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
26
Giai đoạn 2:
5.2.2. Cơ chế phản ứng với xúc tác axit
Giai đoạn 1:
Giai đoạn 2:
5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng
5.3.1. Xúc tác
Xúc tác thường nhất của phản ứng aldol là các bazơ, ví dụ dung dịch metanol của
NaOH hoặc KOH (xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch etanol
của KOH. Trong một số trường hợp có thể dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc
KOH. Nhưng nếu sử dụng xúc tác kiềm đặc nồng độ cao sẽ giúp cho quá trình phân hủy
các sản phẩm aldol nên thường chỉ nên dùng ở tỷ lệ 2 đến 3% mol xúc tác trên 1 mol chất
phản ứng, trong những trường hợp đặc biệt có thể dùng tới 5 đến 10% mol. Mặt khác kiềm
cũng xúc tiến quá trình dehydrat hóa, do đó với mục đích điều chế sản phẩm cộng hợp
aldol thì xúc tác hay sử dụng là các muối kim loại kiềm của các axit yếu như axit
xyanhydric, axit photphoric, axit cacbonic. Trong trường hợp các aldehyde hoạt động
mạnh, xúc tác thường hay được sử dụng là các amin bậc nhất, bậc hai, ví dụ: pyrolidin,
pyperidin.
Xúc tác axit cũng được sử dụng nhưng khi sử dụng xúc tác loại này thường không
thể phân lập được sản phẩm cộng aldol vì môi trường axit xúc tác này cho quá trình loại
nước, hơn nữa trong nhiều trường hợp sản phẩm phụ nhận được là chất nhầy do kết quả
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
27
của quá trình polyme hóa. Vì thế xúc tác axit rất ít khi được sử dụng. Các xúc tác axit được
sử dụng là khí HCl, đôi khi H2SO4 đặc, axit axetic, hoặc BF3.
5.3.2. Dung môi
Dung môi được sử dụng nhiều nhất là metanol, etanol. Nhiều trường hợp dùng
tetrahydrofuran, 1,2-dietoxyetan, dimetyl formamit và dimetyl sunfoxit. Trường hợp xúc
tác là axit người ta dùng dung môi ete, benzen thay cho alcol để tránh việc tạo ra axetal.
5.3.3. Nhiệt độ
Phản ứng aldol thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp, ít khi phải dùng tới nhiệt độ
cao hơn hơn nhiệt độ phòng; nhưng đôi khi thực phải thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (trên độ
sôi của metanol hoặc etanol), khi đó sản phẩm loại nước tạo ra hợp chất cacbonyl không
no la không thể tránh khỏi.
5.3.4. Thời gian phản ứng
Thông thường phản ứng thực hiện đến 5 giờ, đôi khi phải kéo dài tới 12 đến 20 giờ
(ở những trường hợp phân tử có lực cản không gian lớn).
5.3.5. Tỷ lệ mol
Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và thành
phần chứa C=O hoạt động là 1:1, nhưng nếu là phản ứng giữa hai phân tử khác nhau có
chứa nhóm cacbonyl thì luôn dùng dư lượng loại kém phản ứng, vì như thế sẽ loại được
khả năng tự ngưng tụ (self-condensation). Phản ứng nên thực hiện trong luồng khí nitơ để
tránh sự oxy hóa của các enolat và α,β –cacbonyl không no.
5.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Trong quá trình tổng hợp toàn phần alcaloit papaverin (dược phẩm có tác
dụng hạ huyết áp) người ta cũng sử dụng phản ứng aldol hóa để điều chế
homoveratrylamin- một nguyên liệu chính trong quá trình tổng hợp đi từ vanilin:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
28
R.S.Vardanyan, V.J.Hruby, Synthesis of Essential Drugs (2006), Pages 257-267
Ví dụ 2: Trong quá trình tổng hợp kháng sinh cloramphenicol bằng phương pháp
hóa học, người ta đã sử dụng phản ứng aldol hóa của benzendehit với 2- nitroetanol để tạo
ra sản phẩm trung gian 1-phenyl-2-nitropropandiol- 1, 3.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
29
Ví dụ 3: Khi một hợp chất dicarbonyl được xử lí với base, thì phản ứng aldol nội
phân tử xảy ra, dẫn tới sự tạo thành một sản phẩm vòng, thường là vòng năm cạnh hoặc
sáu cạnh. Wortmannin là một chất chuyển hóa steroid của nấm Penicillium funiculum và
Talaromyces wortmannii. Thuốc này hoạt động như một chất ức chế cộng hóa trị không
đặc hiệu của enzyme phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks). Wortmannin là một thuốc thử
sinh học tế bào thường được sử dụng và trước đây đã được sử dụng để ức chế sửa chữa
DNA, endocytosis qua trung gian thụ thể và tăng sinh tế bào.
Shigehisa, et. al. Tetrahedron 2006, 61, 5057-5065
Ví dụ 4: Sử dụng phản ứng ngưng tụ aldol để điều chế meprobamat (2-metyl-2-
propyl-1,3-propandiolkarbamat). Meprobamate được sử dụng ngắn hạn để điều trị triệu
chứng lo lắng và căng thẳng. Meprobamate hoạt động trên một số trung tâm của não để
giúp làm dịu hệ thần kinh.
Sơ đồ điều chế:
Fries FA, Moenkemeyer K, "Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl-
propandiol-1,3", issued 15 November 1963, assigned to Huels Chemische Werke AG
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
30
CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG PERICYCLIC
6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic
Phản ứng đóng vòng pericyclic trong chuyên đề này, tôi đề cập đến 2 nội dung chính
gồm:
Loại 1: Phản ứng cộng đóng vòng
- Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [4 + 2] (phản ứng Diels-Alder)
- Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2 + 2]:
- Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2]:
Loại 2: Phản ứng vòng hóa electron
Các phản ứng pericyclic này có một số đặc điểm đặc trưng như:
- Phản ứng trải qua một quá trình cùng lúc. Nghĩa là các các liên kết đồng thời biến
đổi trong một bước duy nhất, vì vậy không xuất hiện trạng thái trung gian.
- Phản ứng liên quan sự di chuyển của electron trong một vòng kín.
- Phản ứng xảy ra qua một trạng thái chuyển tiếp vòng.
6.2. Phản ứng đóng vòng Diels-Alder
6.2.1. Giới thiệu
Năm 1928, hai nhà hóa học Đức Otto Diels và Kurt Alder phát hiện ra rằng các
anken và ankin có một hoặc nhiều nhóm kéo electron có thể cộng vào đien liên hợp để tạo
thành hợp chất vòng sáu cạnh và một nối đôi C=C.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
31
Một số hợp phần diene (ddien) và dienophile (đienophin) thường gặp:
Ví dụ:
Phản ứng đóng vòng Diels-Adder nội phân tử có thể xảy ra khi bên trong nó vừa
chứa hệ diene liên hợp và nối đôi C=C có khả năng tương tác với nhau.
Phản ứng đóng vòng Diels- Ander khi có dị tố thường là N, O.. trong hợp phần diene
hoặc dienophil, khi đó sản phẩm thu được sẽ là các dị vòng 6 cạnh chứa dị tố, đây là phương
pháp quan trọng đóng vòng 6 chứa dị tử:
X
+
X
t0
+
Y Y
t0
X
+
X
t0
+
Y
X
Y
t0
X
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
32
6.2.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng Diels- Alder là phản ứng cộng đóng vòng đồng bộ kích thích bởi nhiệt
với số electron là 4n+2; trong đó các liên kết cũ cắt đi và liên kết mới được hình thành liên
tục, không có sự hình thành sản phẩm trung gian.
Quá trình cộng này xảy ra do sự tương tác cùng phía của mỗi phân tử thành vòng
trung gian rồi hợp thành chất vòng, gọi là quá trình supra hay cộng cis. Phản ứng Diels-
Alder là phản ứng vòng đồng bộ quan trọng nhất.
EDG: electron-donating group (nhóm đẩy electron)
EWG: eletron- withdrawing group (nhóm hút electron)
- Khi đun nóng:
Hợp phần đien có giản đồ năng lượng các MO π như sau:
Hợp phần đienophin có giản đồ năng lượng các MO π như sau:
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
33
Hợp phần đien và đienophin sẽ xen phủ ở HOMO với LUMO của mỗi hợp phần.
Nếu đien xen phủ ở HOMO và đienophin xen phủ ở LUMO thì quá trình xen phủ diễn ra
như sau:
Nếu đien xen phủ ở LUMO và đienophin xen phủ ở HOMO thì quá trình xen phủ
vẫn diễn ra phù hợp như sau:
Như vậy phản ứng xảy ra ở điều kiện đun nóng.
- Khi chiếu sáng:
Hợp phần đien và đienophin sẽ xen phủ ở LUMO của mỗi hợp phần. Lúc đó, quá
trình xen phủ của các AO diễn ra (nếu có) để hình thành liên kết như sau:
Như vậy dễ nhận thấy, phản ứng không được kích hoạt khi chiếu sáng.
6.2.3. Hóa lập thể của phản ứng Diels–Alder
Một trong những điểm nổi bật của phản ứng Diels–Ander là nó xảy ra rất đặc thù
về mặt lập thể.
- Chỉ có dien dạng S–cis mới có thể tham gia được vào phản ứng Diels – Alder,
còn cấu dạng trans không tham gia vào phản ứng này:
C
C
CH2
H
H CH2
CH2
CH2
+
C
C
CH2
CH2
CH2
CH2
H
H
cấu hình s-cis nối đôi cis, bền
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
34
cấu hình s-trans nối đôi trans, rất căng
Vì phản ứng là cộng hợp cis nên cấu hình của đien và đienophin luôn được bảo toàn
khi tạo thành sản phẩm.
∗ Cis-đienophin tạo ra dẫn xuất có các nhóm thể tồn tại ở cấu hình cis
∗ Trans-đienophin tạo ra dẫn xuất có các nhóm thể tồn tại ở cấu hình trans
Phản ứng Diels-Alder của xyclopentađien tạo hợp chất vòng có cầu. Trong trường
hợp đienophin có nhóm thế, phản ứng ưu tiên tạo sản phẩm endo (nhóm thế ở vị trí syn so
với vòng lớn) hơn là exo (nhóm thế ở vị trí anti so với vòng lớn). Điều này được lý giải là
phản ứng endo có trạng thái chuyển tiếp với các nhóm thế hút electron ở vị trí thuận lợi
cho sự hình thành liên kết π.
D
Ạ
Y
K
È
M
Q
U
Y
N
H
Ơ
N
O
F
F
I
C
I
A
L
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

More Related Content

What's hot

Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...
Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...
Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...Nguyen Thanh Tu Collection
 
46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day
46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day
46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai dayNgọn Lửa Xanh
 
Báo cáo thực tập (2)
Báo cáo thực tập (2)Báo cáo thực tập (2)
Báo cáo thực tập (2)nhuphung96
 
TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...
TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...
TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...Nguyen Thanh Tu Collection
 
Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...
Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...
Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...nataliej4
 
Bai thuyet trinh hoa phan tich 2
Bai thuyet trinh hoa phan tich 2Bai thuyet trinh hoa phan tich 2
Bai thuyet trinh hoa phan tich 2mr_lev
 
Hóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG
Hóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNGHóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG
Hóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNGThành Lý Phạm
 
CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...
CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...
CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...
BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...
BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
V ch o-2021
V ch o-2021V ch o-2021
V ch o-2021DoAnh42
 

What's hot (20)

Phan ung tach loai
Phan ung tach loaiPhan ung tach loai
Phan ung tach loai
 
Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...
Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...
Hệ thống bài tập tự học phần Hóa học hữu cơ lớp 11 nhằm phát triển năng lực –...
 
Chuong 8 axit cacboxylic va cac dan xuat
Chuong 8 axit cacboxylic va cac dan xuatChuong 8 axit cacboxylic va cac dan xuat
Chuong 8 axit cacboxylic va cac dan xuat
 
Pin dien hoa va the dien cuc
Pin dien hoa va the dien cucPin dien hoa va the dien cuc
Pin dien hoa va the dien cuc
 
46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day
46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day
46 cau hoi thuc tien hoa hoc dua vao bai day
 
Báo cáo thực tập (2)
Báo cáo thực tập (2)Báo cáo thực tập (2)
Báo cáo thực tập (2)
 
TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...
TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...
TUYỂN TẬP ĐỀ THI VÀO LỚP 10 HÓA HỌC CHUYÊN NĂM 2022 CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN TR...
 
On thi hoc_sinh_gioi_hoa_4272
On thi hoc_sinh_gioi_hoa_4272On thi hoc_sinh_gioi_hoa_4272
On thi hoc_sinh_gioi_hoa_4272
 
Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...
Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...
Xây dựng hệ thống bài tập bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ dùng cho việ...
 
Phuong phap tao phuc
Phuong phap tao phucPhuong phap tao phuc
Phuong phap tao phuc
 
Bai thuyet trinh hoa phan tich 2
Bai thuyet trinh hoa phan tich 2Bai thuyet trinh hoa phan tich 2
Bai thuyet trinh hoa phan tich 2
 
Phuong phap khoi luong
Phuong phap khoi luongPhuong phap khoi luong
Phuong phap khoi luong
 
Quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài, 9đ
Quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài, 9đQuy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài, 9đ
Quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài, 9đ
 
Thuyet van dao phan tu molecular orbital mo
Thuyet van dao phan tu molecular orbital moThuyet van dao phan tu molecular orbital mo
Thuyet van dao phan tu molecular orbital mo
 
Hóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG
Hóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNGHóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG
Hóa lý 2 (hay)- ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG
 
CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...
CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...
CHUYÊN ĐỀ DẠY THÊM HÓA HỌC LỚP 11 DÙNG CHUNG 3 BỘ SÁCH NĂM 2024 HỆ THỐNG BÀI ...
 
BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...
BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...
BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI SINH HỌC 12 - PHAN KHẮC NGHỆ (DI TRUYỀN HỌC - TIẾN HÓ...
 
V ch o-2021
V ch o-2021V ch o-2021
V ch o-2021
 
Mot so bai tap tong hop ve tinh toan can bang
Mot so bai tap tong hop ve tinh toan can bangMot so bai tap tong hop ve tinh toan can bang
Mot so bai tap tong hop ve tinh toan can bang
 
Phuong phap oxy hoa khu
Phuong phap oxy hoa khuPhuong phap oxy hoa khu
Phuong phap oxy hoa khu
 

Similar to HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...
đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...
đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...https://www.facebook.com/garmentspace
 
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...luanvantrust
 
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...luanvantrust
 
Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...
Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...
Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...
SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...
SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.
đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.
đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
Khoa luan tot nghiep-2019
Khoa luan tot nghiep-2019Khoa luan tot nghiep-2019
Khoa luan tot nghiep-2019mai hanh
 
Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...
Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...
Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...Thảo Nguyễn
 
Nâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtz
Nâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtzNâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtz
Nâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtzThanh Hoa
 
Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2https://www.facebook.com/garmentspace
 
Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...
Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...
Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...
Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...
Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
 
Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...
Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...
Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...nataliej4
 
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...https://www.facebook.com/garmentspace
 

Similar to HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ (20)

đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...
đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...
đáNh giá biến dị di truyền của nguồn tôm sú (penaeus monodon) bố mẹ thế hệ đầ...
 
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
 
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
Khảo sát thực trạng vệ sinh an toàn thực phẩm tại bếp ăn công nghiệp của công...
 
Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...
Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...
Tối ưu hóa môi trường nuôi cấy chủng lactobacillus plantarum nt1.5 bằng phươn...
 
SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...
SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...
SÁNG KIẾN RÈN LUYỆN NĂNG LỰC TỰ HỌC CHO HỌC SINH THÔNG QUA THỰC HÀNH LỊCH SỬ ...
 
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hữu cơ đến khả năng sinh trưởng và tích lũy sin...
 
đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.
đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.
đáNh giá hoạt tính kháng khuẩn của cao chiết methanol từ cây elephantopus sp.
 
Khoa luan tot nghiep-2019
Khoa luan tot nghiep-2019Khoa luan tot nghiep-2019
Khoa luan tot nghiep-2019
 
Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...
Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...
Nghiên cứu đa hình một số gen qui định sinh trưởng và khả năng sản xuất thịt ...
 
Nâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtz
Nâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtzNâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtz
Nâng cao hiệu quả huy động vốn tại ngân hàng tmcp bưu điện liên việtz
 
Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
Chỉ số huyết áp tâm thu cổ chân cánh tay (abi) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
 
Nghiên cứu ứng dụng enzyme transglutaminase thương phẩm trong công nghệ sản x...
Nghiên cứu ứng dụng enzyme transglutaminase thương phẩm trong công nghệ sản x...Nghiên cứu ứng dụng enzyme transglutaminase thương phẩm trong công nghệ sản x...
Nghiên cứu ứng dụng enzyme transglutaminase thương phẩm trong công nghệ sản x...
 
Đề tài: Đặc điểm sinh trưởng của vi khuẩn lactic sinh acteriocin trên môi trư...
Đề tài: Đặc điểm sinh trưởng của vi khuẩn lactic sinh acteriocin trên môi trư...Đề tài: Đặc điểm sinh trưởng của vi khuẩn lactic sinh acteriocin trên môi trư...
Đề tài: Đặc điểm sinh trưởng của vi khuẩn lactic sinh acteriocin trên môi trư...
 
Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...
Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...
Sản xuất chế phẩm nấm paecilomyces lilacinus phòng trừ một số loài sâu hại câ...
 
Đề tài phòng hội chứng tiêu chảy của lợn thịt, HAY, ĐIỂM 8
Đề tài phòng hội chứng tiêu chảy của lợn thịt, HAY, ĐIỂM 8Đề tài phòng hội chứng tiêu chảy của lợn thịt, HAY, ĐIỂM 8
Đề tài phòng hội chứng tiêu chảy của lợn thịt, HAY, ĐIỂM 8
 
Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...
Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...
Nghiên cứu thực trạng nhiễm giun truyền qua đất ở học sinh hai trường mầm non...
 
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trích ly tinh dầu bạch đàn trắn...
 
Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...
Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...
Nghiên Cứu Hiệu Quả Sử Dụng Đệm Lót Sinh Học Trong Xử Lý Môi Trường Chăn Nuôi...
 
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học bệnh trào ngược...
 
Tìm hiểu quy trình công nghệ sản xuất nấm metarhizium spp trừ sâu hại cây trồ...
Tìm hiểu quy trình công nghệ sản xuất nấm metarhizium spp trừ sâu hại cây trồ...Tìm hiểu quy trình công nghệ sản xuất nấm metarhizium spp trừ sâu hại cây trồ...
Tìm hiểu quy trình công nghệ sản xuất nấm metarhizium spp trừ sâu hại cây trồ...
 

More from Nguyen Thanh Tu Collection

30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...Nguyen Thanh Tu Collection
 
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...Nguyen Thanh Tu Collection
 
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...Nguyen Thanh Tu Collection
 
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...Nguyen Thanh Tu Collection
 
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...Nguyen Thanh Tu Collection
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...Nguyen Thanh Tu Collection
 

More from Nguyen Thanh Tu Collection (20)

30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
10 ĐỀ KIỂM TRA + 6 ĐỀ ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO C...
 
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA CUỐI KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MIN...
 
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
SÁNG KIẾN “THIẾT KẾ VÀ SỬ DỤNG INFOGRAPHIC TRONG DẠY HỌC ĐỊA LÍ 11 (BỘ SÁCH K...
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
 
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
HỌC TỐT TIẾNG ANH 11 THEO CHƯƠNG TRÌNH GLOBAL SUCCESS ĐÁP ÁN CHI TIẾT - CẢ NĂ...
 
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
50 ĐỀ ĐỀ XUẤT THI VÀO 10 THPT SỞ GIÁO DỤC THANH HÓA MÔN TIẾNG ANH 9 CÓ TỰ LUẬ...
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA GIỮA HỌC KÌ + CUỐI HỌC KÌ 2 NĂ...
 
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
TỔNG HỢP 30 ĐỀ THI CHỌN HSG CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÙNG DUYÊN HẢI & ĐỒNG BẰNG...
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
 
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
VẬN DỤNG KIẾN THỨC LIÊN MÔN TRONG GIẢI BÀI TẬP ÔN THI THPTQG MÔN SINH HỌC - H...
 
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
ĐỀ THAM KHẢO THEO HƯỚNG MINH HỌA 2025 KIỂM TRA CUỐI HỌC KÌ 2 NĂM HỌC 2023-202...
 
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
50 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
BỘ ĐỀ CHÍNH THỨC + TÁCH ĐỀ + ĐỀ LUYỆN THI VÀO LỚP 10 CHUYÊN TOÁN CÁC TỈNH NĂM...
 
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
GIÁO TRÌNH BỒI DƯỠNG HỌC SINH GIỎI THCS VÀ THI VÀO 10 THPT CHUYÊN MÔN TIẾNG A...
 
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
30 ĐỀ PHÁT TRIỂN THEO CẤU TRÚC ĐỀ MINH HỌA BGD NGÀY 22-3-2024 KỲ THI TỐT NGHI...
 
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
31 ĐỀ THI THỬ VÀO LỚP 10 - TIẾNG ANH - FORM MỚI 2025 - 40 CÂU HỎI - BÙI VĂN V...
 
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
ĐỀ CƯƠNG + TEST ÔN TẬP CUỐI KÌ 2 TIẾNG ANH 11 - GLOBAL SUCCESS (THEO CHUẨN MI...
 
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
GIÁO ÁN KẾ HOẠCH BÀI DẠY CÔNG NGHỆ 8 KẾT NỐI TRI THỨC - CẢ NĂM THEO CÔNG VĂN ...
 

Recently uploaded

Xem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdf
Xem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdfXem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdf
Xem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdfXem Số Mệnh
 
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )lamdapoet123
 
Gieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdf
Gieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdfGieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdf
Gieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdfXem Số Mệnh
 
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫnkỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫnVitHong183894
 
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hardBookoTime
 
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...Học viện Kstudy
 
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"LaiHoang6
 
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ haoBookoTime
 
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 phaThiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 phaAnhDngBi4
 
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...Xem Số Mệnh
 
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdfLinh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdfXem Số Mệnh
 
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21nguyenthao2003bd
 
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptxGame-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptxxaxanhuxaxoi
 
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...PhcTrn274398
 
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tếMa trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tếngTonH1
 
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào môBryan Williams
 
CHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptx
CHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptxCHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptx
CHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptx22146042
 
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdfMạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdfXem Số Mệnh
 
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...Xem Số Mệnh
 
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptxvat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptxlephuongvu2019
 

Recently uploaded (20)

Xem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdf
Xem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdfXem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdf
Xem sim phong thủy luận Hung - Cát số điện thoại chính xác nhất.pdf
 
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
Bài giảng về vật liệu ceramic ( sứ vệ sinh, gạch ốp lát )
 
Gieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdf
Gieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdfGieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdf
Gieo quẻ kinh dịch, xin xăm,Xin lộc thánh.pdf
 
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫnkỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
kỳ thi bác sĩ nội trú khóa 48, hướng dẫn
 
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
2第二课:汉语不太难.pptx. Chinese lesson 2: Chinese not that hard
 
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
Slide Webinar Hướng dẫn sử dụng ChatGPT cho người mới bắt đầ...
 
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
syllabus for the book "Tiếng Anh 6 i-Learn Smart World"
 
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
1第一课:你好.pptx. Chinese lesson 1: Hello.Nỉ hao
 
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 phaThiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
Thiết kế hệ thống điều khiển chỉnh lưu tích cực 1 pha
 
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
Lập lá số tử vi trọn đời có luận giải chi tiết, chính xác n...
 
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdfLinh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
Linh kiện điện tử - Điện tử số sáng tạo VN.pdf
 
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
đồ án thương mại quốc tế- hutech - KDQTK21
 
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptxGame-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
Game-Plants-vs-Zombies để ôn tập môn kinh tế chính trị.pptx
 
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
ĐẢNG LÃNH ĐẠO HAI CUỘC KHÁNG CHIẾN GIÀNH ĐỘC LẬP HOÀN TOÀN, THỐNG NHẤT ĐẤT NƯ...
 
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tếMa trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
Ma trận - định thức và các ứng dụng trong kinh tế
 
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
[GIẢI PHẪU BỆNH] Tổn thương cơ bản của tb bào mô
 
CHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptx
CHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptxCHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptx
CHƯƠNG VII LUẬT DÂN SỰ (2) Pháp luật đại cương.pptx
 
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdfMạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
Mạch điện tử - Điện tử số sáng tạo VN-new.pdf
 
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
Luận giải tử vi của 12 con giáp năm 2024 chi tiết và chính xác -...
 
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptxvat li 10  Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
vat li 10 Chuyen de bai 4 Xac dinh phuong huong.pptx
 

HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

  • 1. T H Ả O K H O A H Ọ C K H U V Ự C D U Y Ê N H Ả I B Ắ C B Ộ Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594 Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group
  • 2. HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ -------               ------- HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ: TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ tháng 9/2020 D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 3. MỤC LỤC PHẦN I: MỞ ĐẦU ........................................................................................................................1 I. Lí do chọn đề tài ...................................................................................................................1 II. Mục đích và nội dung nghiên cứu.......................................................................................2 III. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................................2 IV. Điểm mới của chuyên đề ...................................................................................................2 PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM......................................3 CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL ......................................................................3 1.1. Giới thiệu ..........................................................................................................................3 1.2. Cơ chế phản ứng ...............................................................................................................4 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng.................................................................................4 1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.......................................................................................4 1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ..................................6 CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH...................................................................................8 2.1. Giới thiệu ..........................................................................................................................8 2.2. Cơ chế phản ứng ...............................................................................................................8 2.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.......................................................................................9 2.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................12 CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE...................................................................15 3.1. Giới thiệu ........................................................................................................................15 3.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................................15 3.3. Khái niệm enanmine .......................................................................................................16 3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................17 CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA ..............................................................19 4.1. Giới thiệu ........................................................................................................................19 4.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................................19 4.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.....................................................................................19 4.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................23 CHƯƠNG 5: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL................................................................25 5.1. Giới thiệu ........................................................................................................................25 5.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................................25 5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng................................................................................26 5.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................27 CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG PERICYCLIC..................................................30 6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic ......................................................30 D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 4. 6.2. Phản ứng đóng vòng Diels-Alder....................................................................................30 6.2.1. Giới thiệu..................................................................................................................30 6.2.2. Cơ chế phản ứng.......................................................................................................32 6.2.3. Hóa lập thể của phản ứng Diels–Alder ....................................................................33 6.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng .........................................................................35 6.2.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm..........................36 6.3. Phản ứng cộng đóng vòng [2+2].....................................................................................38 6.3.1. Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2] ............................................................38 6.3.2. Cơ chế phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2] ................................................39 6.3.3. Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2] sử dụng xeten..............................................39 6.3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm..........................41 6.4. Phản ứng vòng hóa electron............................................................................................42 6.4.1. Giới thiệu..................................................................................................................42 6.4.2. Cơ chế phản ứng.......................................................................................................43 6.4.3. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm..........................46 6.5. Giới thiệu sơ lược về phản ứng chuyển vị xich-ma........................................................48 PHẦN III: HỆ THỐNG BÀI TẬP XÂY DỰNG KĨ NĂNG....................................................51 DẠNG 1: PHẢN ỨNG CỦA ENOL, ENOLATE.................................................................51 DẠNG 2: PHẢN ỨNG CỦA IMINE, ENAMINE................................................................62 DẠNG 3: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG DIELS-ALDER......................................................67 DẠNG 4: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG QUANG HÓA[2+2]...............................................72 DẠNG 5: PHẢN ỨNG VÒNG HÓA ELECTRON..............................................................74 PHẦN IV: BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO ............................................84 1. BÀI TẬP TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA .................................84 2. BÀI TẬP CHUẨN BỊ OLYMPIC HÓA HỌC QUỐC TẾ................................................86 3. BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM SƯU TẦM...........................................................94 PHẦN V: ĐÁP ÁN BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO............................107 PHẦN VI: KẾT LUẬN.............................................................................................................134 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................................135 D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 5. 1 PHẦN I: MỞ ĐẦU I. Lí do chọn đề tài Từ hàng ngàn năm nay, dược phẩm (hay còn gọi là thuốc) có tác dụng phòng, chữa bệnh đã trở thành một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống con người. Cuộc sống ngày càng hiện đại hóa thì tốc độ già hóa nhanh, tình trạng ô nhiễm môi trường tăng, thu nhập được cải thiện, và sự quan tâm nhận thức đúng về các vấn đề sức khỏe ngày càng cao. Theo hãng nghiên cứu thị trường IMS Health dự báo chi tiêu cho dược phẩm bình quân đầu người tại Việt Nam vào khoảng 50 USD/người/năm vào năm 2020, tập trung vào hai loại chính: Thứ nhất, dược phẩm dùng để điều trị bệnh, thường gặp như: Thuốc kháng sinh Thuốc hạ sốt Thuốc giảm đau Thứ hai, dược phẩm dùng phòng tránh một số bệnh lý và bổ sung các chất dinh dưỡng, vitamin cần thiết cho cơ thể (hay được gọi là thuốc bổ), ví dụ như: Thuốc bổ vitamin Thuốc bổ canxi Thuốc bổ não Thuốc bổ máu Các nghiên cứu trên thế giới về tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao ngày càng nhiều và được đầu tư mạnh mẽ. Hóa học là bộ môn khoa học thực nghiệm, gắn kết lí thuyết với những vấn đề thực tiễn. Chính vì thế những năm gần đây, trong các đề thi học sinh giỏi quốc gia và quốc tế luôn có những câu hỏi liên quan đến nội dung tổng hợp dược phẩm dưới dạng sơ đồ điều chế trích từ các bài báo được công bố trên các tạp chí khoa học uy tín. Tuy nhiên để hiểu và giải được một bài tập sơ đồ tổng hợp là việc khá khó khăn. Mỗi sơ đồ bao gồm nhiều loại phản ứng từ đơn giản đến phức tạp, nhiều tác nhân phản ứng mà các em có khi chưa gặp. Nó đòi hỏi học sinh phải có kiến thức rộng, bao quát, hiểu rõ các cơ chế phản ứng thường gặp, các loại tác nhân và điều kiện phản ứng. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 6. 2 Việc sưu tầm và xây dựng hệ thống lí thuyết, các câu hỏi và bài tập trọng tâm về tổng hợp dược phẩm, nâng dần mức độ từ dễ đến khó là một việc cần thiết cho quá trình ôn luyện thi học sinh giỏi các cấp. Xuất phát từ vấn đề đã nêu ở trên, tôi chọn viết chuyên đề “Tổng hợp dược phẩm hữu cơ” nhằm tạo ra nguồn tài liệu về các phản ứng cơ bản tổng hợp dược phẩm, có chất lượng để phục vụ công tác bồi dưỡng học sinh giỏi của bản thân, nhằm nâng cao thành tích đội tuyển của nhà trường và có thể trao đổi giao lưu với đồng nghiệp. II. Mục đích và nội dung nghiên cứu 1. Nguyên cứu và hệ thống hóa lý thuyết về các phản ứng hữu cơ cơ bản trong tổng hợp dược phẩm. 2. Sưu tầm và hệ thống câu hỏi và bài tập theo từng dạng, từng đơn vị kiến thức và đáp án của từng bài tập giúp các em tự học, tự rèn luyện kĩ năng làm bài, kĩ năng vận dụng các kiến thức vào giải các bài tập có liên quan. 3. Chọn lọc sưu tầm một số bài tập tổng hợp dược phẩm hữu cơ trong các đề thi học sinh giỏi Olympic quốc gia và các nước quốc tế, các đề thi khu vực để thấy được mức độ yêu cầu vận dụng cao, từ đó đặt ra nhiệm vụ cho các giáo viên phải có kiến thức chuyên môn vững vàng, kĩ năng truyền đạt để giúp các em học sinh tiếp cận, vận dụng lí thuyết cơ bản vào giải quyết có hiệu quả những bài tập đòi hỏi tư duy cao, phức tạp. III. Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu thực tiễn dạy học và bồi dưỡng HSG hóa học ở trường THPT chuyên. - Nghiên cứu các tài liệu về phương pháp dạy học hóa học, các tài liệu về bồi dưỡng học sinh giỏi, các đề thi học sinh giỏi, . . . - Thu thập tài liệu và truy cập thông tin trên internet có liên quan đến đề tài. - Đọc, nghiên cứu và xử lý các tài liệu. IV. Điểm mới của chuyên đề - Chuyên đề đã xây dựng được hệ thống lí thuyết các phản ứng tổng hợp dược phẩm cơ bản có mở rộng và nâng cao đầy đủ. - Chuyên đề đã hệ thống bài tập lí thuyết mức độ rèn luyện kỹ năng có phân loại rõ ràng các dạng bài để làm tài liệu phục vụ cho học sinh và giáo viên trường chuyên học tập, giảng dạy, ôn luyện, bồi dưỡng trong các kì thi học sinh giỏi các cấp và làm tài liệu học tập cho học sinh. Ngoài ra, chuyên đề còn là tài liệu tham khảo mở rộng và nâng cao cho giáo viên môn hóa học và học sinh trong các đội tuyển dự thi HSG. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 7. 3 PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM Dược phẩm luôn là một nhu cầu không thể thiếu trong đời sống con người. Công nghệ tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học trong dược phẩm cần tới sự hiểu biết các phản ứng hữu cơ cơ bản, các quá trình chuyển hóa cơ bản và các phương pháp nối dài mạch carbon cũng như đóng vòng mạch carbon theo ý muốn. Sau một thời gian tìm hiểu kiến thức để viết chuyên đề, tôi xin hệ thống một số các phản ứng, quá trình cơ bản cần thiết có ứng dụng rất phổ biến trong công nghệ tổng hợp dược phẩm như sau: CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL 1.1. Giới thiệu Phản ứng Michael hoặc phản ứng cộng Michael là quá trình cộng nucleophile của một carbanion hoặc nucleophile khác vào hợp chất carbonyl không no ở α, β có chứa một nhóm hút electron. Đây là phương pháp hữu hiệu để hình thành liên kết C-C. - Nhóm R và R' trên nucleophile (chất cho Michael) đại diện cho các nhóm thế hút electron như nhóm acyl và xyano, làm cho hydro metylen bên cạnh có tính axit đủ để tạo thành carbanion khi phản ứng với bazơ (B:). - Nhóm R" trên anken hoạt hóa (chất nhận Michael), thường là ketone, khiến hợp chất này trở thành enone, nhưng nó cũng có thể là nhóm nitro hoặc sulfonyl florua. Ví dụ: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 8. 4 1.2. Cơ chế phản ứng Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định tốc độ phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazơ của xúc tác. 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Xúc tác thông dụng là các bazơ mạnh như MeONa, EtONa, t-BuOK,…trong ancol; có thể sử dụng dung dịch kiềm trong ancol như EtOH/NaOH hoặc NaNH2 trong dung môi trơ. Dung môi phổ biến là các ancol như MeOH, EtOH, t-BuOH,… Một số dung môi trơ là ete, dioxan hoặc benzen. Trường hợp dùng xúc tác là kim loại kiềm hoặc NaNH2 thì dung môi là loại aprotic không chứa proton. Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điều này. Khi sử dụng ankolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng ở nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc bậc ba làm xúc tác và dung môi là ancol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ . 1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng 1.4.1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no Kết hợp phản ứng Michael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng như để điều chế đioxo este: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 9. 5 1.4.2. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl metyl xeton với xeton ba vòng chứa H hoạt động: Phản ứng cộng Michael sau đó là sự ngưng tụ aldol được sử dụng để tạo một vòng gắn vào khung có sẵn. Quy trình này được biết đến như là phản ứng tạo vòng Robinson (sau nhà hóa học người Anh, Robert Robinson, người thắng giải Nobel Hóa Học vào năm 1947 cho việc nghiên cứu các hợp chất xuất hiện trong tự nhiên). 1.4.3. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nitryl malonat với quinon Dùng phản ứng Michael để điều chế trực tiếp các hợp chất nhân thơm thông qua quinon như là một chất nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinon phản ứng với chất cho trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinon còn dư oxy hóa thành chất nhận có cấu trúc quinon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 10. 6 1.4.4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất malonat với acrylat Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamic đi từ α-axetamido malonat và metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và đecacboxylic hóa: + CH AcNH COOC2H5 COOC2H5 CH CH2 COOCH3 C2H5ONa C AcNH COOC2H5 COOC2H5 CH2 CH2 COOCH3 1. H3O+ 2. to, -CO2 CH H2N COOH CH2 CH2 COOH Axit glutamic 1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm Ví dụ 1: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Warfarin Ikawa, M.; Stahmann, M. A.; Link, K. P.. "Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The Condensation of α,β-Unsaturated Ketones with 4-Hydroxycoumarin". Journal of the American Chemical Society. 1944, 66 (6): 902. doi:10.1021/ja01234a01 Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Acenocoumarol https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acenocoumarol_synthesis.svg D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 11. 7 Ví dụ 3: Tổng hợp thuốc giảm đau: Alphaprodine Ví dụ 4: Tổng hợp hợp chất thuốc kháng khuẩn, khánh nấm, chống viêm: 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols (Zheng Li et al., Synthesis of 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols through aza-Michael addition/nucleophilic addition/aromatization tandem reactions, Heterocyclic Communications (2018) Volume 24: Issue 1) D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 12. 8 CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH 2.1. Giới thiệu Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt động (hydro mang tính axit) với aldehyde và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm aminometyl và được gọi là bazơ Mannich. Phản ứng này được nhà hóa học người Đức Carl Ulrich Franz Mannich phát hiện năm 1912. Môi trường của phản ứng đa số là axit, nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của amin. Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa hợp chất chứa H hoạt động với fomandehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhưng trong hóa học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các andehit khác, cũng như hợp chất có H hoạt động không chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả liên kết N-H, S-H, Se-H, P-H. Phản ứng là sự alkyl amino hóa hợp chất chứa proton acid nối với hợp chất chứa nhóm carbonyl (thường là formaldehid) và một amin nhất cấp hoặc nhị cấp. Sản phẩm của phản ứng là một β-amino-carbonyl, còn được gọi là bazơ Mannich. Phản ứng Mannich là phản ứng tạo nối carbon-carbon quan trọng, trong tự nhiên hàng loạt các hợp chất như peptid, nucleotid, các chất kháng sinh và các alkaloid (strychnin, quinin và atropin…) được tổng hợp theo phương pháp này. Trong ngành dược, phản ứng Mannich được sử dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc chữa bệnh như rolitetracyclin (baz Mannich của tetracyclin), fluoxetin (thuốc giảm đau), tramadol và tolmetin (thuốc kháng viêm). 2.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng được khởi đầu với sự kết hợp của một amin với formaldehid tạo ra ion iminium D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 13. 9 Do phản ứng xảy ra trong môi trường acid, nên giai đoạn tiếp theo hợp chất chứa nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) sẽ bị enol hóa. Sau đó, sự cộng hợp của enol với ion iminium tạo ra sản phẩm với nối carbon- carbon được hình thành (được gọi là bazơ Mannich). Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính nucleophile của amin mạnh hơn của hợp chất chứa hydro hoạt động, nếu không thành phần aldehid sẽ phản ứng với hợp chất chứa H hoạt động theo kiểu phản ứng aldol (điều này giải thích tại sao từ este malonat, formaldehid và dialkylamin không thể tạo ra bazơ Mannich tương ứng). 2.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C – H hoạt động khác nhau phản ứng với các anđehit và hợp chất amin khác nhau, do đó tạo ra một số lượng các hợp chất vô cùng lớn. Vì vậy, phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá trình cơ bản thường được sử dụng trong công nghiệp hóa dược. Một số bazơ Mannich đã được sử dụng trực tiếp làm hoạt chất cho dược phẩm, nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành các sản phẩm giá trị khác. Phản ứng Mannich được sử dụng trong quá trình tổng hợp hữu cơ các hợp chất tự nhiên như peptide, nucleotide, kháng sinh và alkaloids (ví dụ: tropinone). Phản ứng Mannich cũng được sử dụng trong quá trình tổng hợp các hợp chất dược liệu, ví dụ: rolitetracycline (cơ sở Mannich của tetracycline), fluoxetine (thuốc chống trầm cảm), tramadol, và tolmetin (thuốc chống viêm) và azacyclophanes. Phản ứng Mannich được sử dụng để tổng hợp các amin alkyl, chuyển hydrocacbon không phân cực thành xà phòng hoặc chất tẩy rửa. Điều này được sử dụng trong một loạt các ứng dụng làm sạch, xử lý nhiên liệu ô tô và sơn epoxy. Các phương pháp tương tự của ete alkyl chuỗi phân nhánh được thay thế thành polyetheramines được thực hiện thông qua một số phản ứng. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 14. 10 2.3.1. C-aminometyl hóa Dẫn xuất phenol chứa C-H hoạt động cũng có thế aminometyl hóa, tùy thuộc vào tỉ lệ các thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng mà ta sẽ thu được các sản phẩm khác nhau: Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 15. 11 Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich. Ví dụ về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người ta cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin: 2.3.2. N- aminometyl hóa Một số amin đặc biệt chứa N–H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich. Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất bisamin của metylen. Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất cacboxamit (amit): trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên kết khác nhau ( vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản phẩm có chứa nhóm aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 16. 12 2.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm Ví dụ 1: Tolmentin là thuốc giúp giảm đau, sưng hoặc tê khớp do chứng thấp khớp, viêm khớp và viêm khớp xương mạn tính. (Ş. Güniz Küçükgüzel et.al., Synthesis of Tolmetin Hydrazide–Hydrazones and Discovery of a Potent Apoptosis Inducer in Colon Cancer Cells, Arch Pharm, Volume348, Issue10, October 2015, Pages 730-742) Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc gây mê zolpidem Thuốc gây mê hiệu lực cao zolpidem đã được tổng hợp theo sơ đồ sau: Me CH3COCl AlCl3 COCH3 Br2/AcOH COCH2Br A B N NaNH2 NH3 N H2N C COCH2Br B N H2N C + NaHCO3 N N D HCHO/Me2NH H+ N N NMe2 E dóng di vong 5 theo SN và AN D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 17. 13 Yasareni Sumalatha et al.; A simple and efficient synthesis of hypnotic agent, zolpidem and its related substances, Arkivoc, Volume 2009, Issue 2, pp. 315-320 Ví dụ 3: Để điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của cloroquin có tên là Amidoquin và Amopyroquin, người ta cùng sử dụng phản ứng Mannich chuyển paxetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất này tác dụng với 4,7-đicloquinolin để được các hợp chất kể trên: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 18. 14 Ví dụ 4: Fluoxetine được sử dụng để điều trị trầm cảm, các cơn hoảng loạn, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, một rối loạn ăn uống nhất định (bulimia) và một dạng nghiêm trọng của hội chứng tiền kinh nguyệt (rối loạn tiền kinh nguyệt). Rebeca Gracia, Encyclopedia of Toxicology (Second Edition), 2005 D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 19. 15 CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE 3.1. Giới thiệu Năm 1936, C. Mannich và H. Davidson công bố rằng với sự có mặt của chất loại nước (K2CO3 hoặc CaO), các amin bậc hai trải qua quá trình ngưng tụ dễ dàng với aldehyd hoặc ketone để thu được enamine. Vào thời điểm đó, phản ứng của enamines với các electrophile chưa được nghiên cứu, nhưng người ta đã xác định rằng enamines là các hợp chất không bền, trải qua quá trình thủy phân khi tiếp xúc với dung dịch axit loãng. Hai thập kỷ sau, vào năm 1954, G. Stork và đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng phản ứng của enamines với các alkyl hoặc acyl halogenua sau đó được thủy phân bằng axit tạo thành một cách mới cho quá trình alkyl hoặc α-acyl hóa các hợp chất cacbonyl. Sự tổng hợp trên của G. Stork được gọi là phản ứng Stork enamine. 3.2. Cơ chế phản ứng Gồm 3 giai đoạn: + Giai đoạn 1: Tạo enamine từ ketone + Giai đoạn 2: Enamine được cộng Michael vào hợp chất carbonyl chưa bão hòa α,β. + Giai đoạn 3: Thủy phân enamine mới để tạo aldehyde hoặc ketone. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 20. 16 3.3. Khái niệm enanmine Enamine là một hợp chất chứa đơn vị cấu trúc sau: Enamine được điều chế từ phản ứng của amine bậc 2 tác dụng với hợp chất carbonyl, có xúc tác axit. Ví dụ: Enamine đóng vai trò là một nucleophile tham gia vào các quá trình alkyl hóa, acyl hóa hoặc cộng Michael tiếp theo. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 21. 17 Enamine dễ bị thủy phân trong môi trường axit, để tạo ra aldehyde hoặc ketone. 3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm Ví dụ 1: Valencene là một hợp chất thiên nhiên cấu trúc sesquiterpene là thành phần tạo mùi thơm của trái cây họ cam quýt và các chất tạo mùi có nguồn gốc từ cam quýt. G. Revial và cộng sự thực hiện phản ứng xeton 66 với (S)-67 với xúc tác p-TsOH mang lại chiral enamin 68, enamin này do được gắn với một trung tâm chiral, nhóm phenyl cồng kềnh chặn hướng tấn công phía dưới của enamin nên phản ứng cộng Michael với 69 ưu tiên mang lại sản phẩm 70 với hiệu suất 88% và dư lượng đối quang lên đến 91% [11]. Tương tự như vậy, khi xử lý xeton 71 với (R)- 67 sẽ mang lại chiral enamin 72 và bước tiếp theo là phản ứng Michael với 73 mang lại 74. G. Revial et al., Enantioselective imine Michael reaction for the preparation of the (8′R,8a′S)-8,8a′-dimethyl1′,3′,4′,7′,8′,8a′-hexahydrospiro[1,3-dioxolane-2,2′(6′H) naphthalen ]-6′-one building block. A formal synthesis of (+)-valencenol, Tetrahedron: Asymm., 12, 1683-1671 (2001) D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 22. 18 Ví dụ 2: Jatropholone A là một hợp chất hữu cơ có trong một số loài cây được sử dụng trong dân gian làm thuốc để chữa các bệnh khác nhau cho 80% dân số ở Châu Phi, Châu Á và Châu Mỹ Latinh. Chúng được dùng phổ biến để chữa đau bụng, đau răng, sưng tấy, viêm nhiễm, bệnh phong, kiết lỵ, rối loạn kinh nguyệt, chóng mặt, thiếu máu. Một hoạt chất sinh học khác: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 23. 19 CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA 4.1. Giới thiệu Chúng ta gọi việc loại CO2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic là decacboxyl hóa. Quá trình đó biểu diễn trong sơ đồ tổng quát sau: R−COOH → R−H + CO2 Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi một hợp chất nào đó được điều chế ra thông qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quả hơn hẳn bất kì một phương pháp nào khác. Trong thực tế rất nhiều chất được điều chế ra một cách có hiệu quả thông qua phản ứng loại này vì bản thân nhóm cacboxyl có trong phân tử nhiều khi làm tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác bên cạnh và bản thân nhóm cacboxyl hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững trong nhiều điều kiện khác nhau của phản ứng và tự nó không bị decacboxyl hóa. Decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn của nhiệt độ, của môi trường. Việc decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của phân tử, vào các nhóm chức khác nằm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phân tử. 4.2. Cơ chế phản ứng Thông thường anion cacboxylat có khả năng làm mất CO2, do đó muối của các axit cacboxylic cũng có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong môi trường nhất định, việc làm nóng cũng có thể giúp cho sự phân li của axit, như vậy CO2 cũng bị loại ra. Với Me là metal (kim loại) 4.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng Từ các axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó với việc nung nóng để loại ra một phân tử CO2 sẽ thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiện khi vòng đó là vòng 5, 6 hoặc 7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit ađipic hoặc axit pimelinic. Nếu với trường hợp axit dicacboxylic nhưng không đóng vòng được thì axit monocacboxylic tạo thành, ví dụ khi nung nóng axit oxalic thu được axit fomic. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 24. 20 Trường hợp axit malonic hoặc dẫn xuất của nó thì nó decacboxyl hóa để tạo ra axit monocacboxylic. Cấu trúc của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng decacboxyl hóa. Ở trường hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí α làm tăng khả năng decacboxyl hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân li của axit. Nhóm thế nitro ở vị trí α của axit béo khi được làm nóng, CO2 bị loại ra và nitro mạch thẳng tương ứng được hình thành: Các α-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng thực hiện việc decacboxyl hóa, phân tử lượng cũng như số nguyên tử của halogen càng tăng thì khả năng decacboxyl hóa cũng tăng, tricloaxetic mất CO2 ở trên 200o C, trong lúc đó triiotaxetic chỉ cần làm nóng nhẹ đã cho idoform và CO2. Cũng tương tự như các axit α-halogenua cacboxylic, các hợp chất axit αnitrin cacboxylic cũng dễ dàng decacboxyl hóa để tạo nitrin tương ứng. Ví dụ: xianaxetic ở 165o C giải phóng CO2 và axetonitrin. Các α-aminoaxit phần nào bền vững hơn các axit α-halogenua nên CO2 được loại ra ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ thúc đẩy (ví dụ Ba(OH)2). Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết đôi ở vị trí α-β chỉ decacboxyl hóa khi sản phẩm tạo ra là dẫn xuất của ankyl. Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng giải phóng CO2 và dẫn xuất axetilen được tạo thành. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 25. 21 Các axit mono hoặc poly α-phenyl cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ dàng cho việc giải phóng CO2 khỏi phân tử. Ví dụ triphenylaxetic dễ dàng decacboxyl hóa để cho triphenylmetan. Các axit cacboxylic thơm cũng dễ dàng decacboxyl hóa. Khi nung nóng muối canxi benzoat với nước vôi trong thu được benzen và muối canxi cacbonat Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũng dễ dàng loại đi một phân tử CO2. Khi cho muối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH)2 ở 350o C cho axit benzoic. Vị trí octo- hoặc para-hydroxy trong phân tử benzoic axit giúp cho việc tách loại CO2, nhưng hydroxyl ở vị trí meta không làm được điều đó, do không tạo được cấu tạo chelat hoặc β-γ-cacboxylic không no. Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và o- aminobenzoic axit cũng dễ dàng loại CO2 ra khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ở 210o C hoặc đun nóng lâu trong nước cho aniline và giải phóng CO2. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 26. 22 Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điện tử thì decacboxyl hóa càng dễ dàng. Ví dụ axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng loại CO2 để tạo ra trinitrobenzen. Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vòng cũng có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridin-α-cacboxylic hoặc furan- αcacboxylic khi bị làm nóng cũng loại mất CO2. Nếu trong một hợp chất thơm dị vòng chứa nhiều nhóm cacboxylic thì hóm cacboxyl ở gần nguyên tố dị tố nhất sẽ bị loại ra. Trường hợp axit α, β, γ- pyridintricacboxylic khi nung nóng trong anhidrit axetic sẽ loại ra CO2 và cho hợp chất tương ứng là axit pyridin-β, γ-dicacboxylic. Các axit đa dị vòng nhân thơm cũng decacboxyl hóa như các trường hợp axit cacboxylic dị vòng nhân thơm nêu trên. Từ axit quinolin-α-cacboxylic dới tác dụng của nhiệt thu được quinolin. Nếu trong một hợp chất vòng thơm có nhiều dị tố thì khả năng decacboxyl hóa càng tăng. Ví dụ: axit thiazol-2-cacboxylic với sự có mặt của một bazơ (quinolin) thì ngay ở nhiệt độ phòng cũng đã loại CO2 ra khỏi phân tử. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 27. 23 Trong hợp chất dị vòng nhân thơm có chứa nhiều nhóm cacboxylic thì ngoài tác dụng gần nguyên tử dị tố ra, tác dụng của nhóm hydroxy cũng có vai trò rất quyết định trong việc decacboxyl hóa. Ví dụ: 2-hydroxy-3,4-dicacboxyl-6-metylpyridin do ở vị trì thứ 2 của nhân pyridine có nhóm hydroxy mà dễ dàng loại được nhóm cacboxyl ở vị trí thứ 3. 4.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê ở trên đã được ứng dụng khá phổ biến trong quá trình tổng hợp chất hữu cơ và sản xuất hóa dược. Ví dụ 1: Để tổng hợp thuốc sốt rét chloroquin người ta đã ngưng tụ 3-cloanilin với 2-oxosuccinat etyl để được dẫn xuất 4-hydroxy-7-clo-2- etoxy-cacbonyl-quinin, sau đó este này được thủy phân để thành axit, kế đó là decacboxyl hóa nhóm cacboxylic để cho hợp chất trung gian quan trọng là 4-hydroxy-7-clo- quinolin, chất này sau đó được chuyển đổi nhóm OH thành clo để tạo ra 4,7-dicloquinolin trước khi ngưng tụ với mạch nhánh amin để được chloroquin. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 28. 24 Ví dụ 2: Trong quá trình tổng hợp thuốc giảm đau Fentanyl người ta cũng điều chế ra một hợp chất trung gian là este, sau đó với việc thủy phân và gia nhiệt trong dung dịch HCl để thu được sản phẩm decacboxyl hóa, kế đó xeton này được ngưng tụ với aniline và khử hóa sau đó là axyl hóa để được Fentanyl. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 29. 25 CHƯƠNG 5: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL 5.1. Giới thiệu Phản ứng ngưng tụ carbonyl xảy ra giữa hai hợp phần carbonyl và bao gồm sự kết hợp của các bước cộng hợp nucleophil và bước thế α. Một hợp phần carbonyl được chuyển hóa thành ion enolat có tính nucleophil, và cộng hợp vào hợp phần thứ hai. Để thực hiện kiểu phản ứng này, ion enolat tham gia vào phản ứng thế α và hợp phần electrophil tham gia vào sự cộng hợp nucleophil. Tất cả các hợp chất carbonyl, bao gồm aldehyd, keton, ester, amid, acid anhydrid và nitril đều tham gia vào phản ứng ngưng tụ. Ví dụ: 5.2. Cơ chế phản ứng 5.2.1. Cơ chế phản ứng với xúc tác bazơ Giai đoạn 1: Bazơ ‒OCH3 xúc tác cho phản ứng aldol D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 30. 26 Giai đoạn 2: 5.2.2. Cơ chế phản ứng với xúc tác axit Giai đoạn 1: Giai đoạn 2: 5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng 5.3.1. Xúc tác Xúc tác thường nhất của phản ứng aldol là các bazơ, ví dụ dung dịch metanol của NaOH hoặc KOH (xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch etanol của KOH. Trong một số trường hợp có thể dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc KOH. Nhưng nếu sử dụng xúc tác kiềm đặc nồng độ cao sẽ giúp cho quá trình phân hủy các sản phẩm aldol nên thường chỉ nên dùng ở tỷ lệ 2 đến 3% mol xúc tác trên 1 mol chất phản ứng, trong những trường hợp đặc biệt có thể dùng tới 5 đến 10% mol. Mặt khác kiềm cũng xúc tiến quá trình dehydrat hóa, do đó với mục đích điều chế sản phẩm cộng hợp aldol thì xúc tác hay sử dụng là các muối kim loại kiềm của các axit yếu như axit xyanhydric, axit photphoric, axit cacbonic. Trong trường hợp các aldehyde hoạt động mạnh, xúc tác thường hay được sử dụng là các amin bậc nhất, bậc hai, ví dụ: pyrolidin, pyperidin. Xúc tác axit cũng được sử dụng nhưng khi sử dụng xúc tác loại này thường không thể phân lập được sản phẩm cộng aldol vì môi trường axit xúc tác này cho quá trình loại nước, hơn nữa trong nhiều trường hợp sản phẩm phụ nhận được là chất nhầy do kết quả D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 31. 27 của quá trình polyme hóa. Vì thế xúc tác axit rất ít khi được sử dụng. Các xúc tác axit được sử dụng là khí HCl, đôi khi H2SO4 đặc, axit axetic, hoặc BF3. 5.3.2. Dung môi Dung môi được sử dụng nhiều nhất là metanol, etanol. Nhiều trường hợp dùng tetrahydrofuran, 1,2-dietoxyetan, dimetyl formamit và dimetyl sunfoxit. Trường hợp xúc tác là axit người ta dùng dung môi ete, benzen thay cho alcol để tránh việc tạo ra axetal. 5.3.3. Nhiệt độ Phản ứng aldol thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp, ít khi phải dùng tới nhiệt độ cao hơn hơn nhiệt độ phòng; nhưng đôi khi thực phải thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (trên độ sôi của metanol hoặc etanol), khi đó sản phẩm loại nước tạo ra hợp chất cacbonyl không no la không thể tránh khỏi. 5.3.4. Thời gian phản ứng Thông thường phản ứng thực hiện đến 5 giờ, đôi khi phải kéo dài tới 12 đến 20 giờ (ở những trường hợp phân tử có lực cản không gian lớn). 5.3.5. Tỷ lệ mol Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và thành phần chứa C=O hoạt động là 1:1, nhưng nếu là phản ứng giữa hai phân tử khác nhau có chứa nhóm cacbonyl thì luôn dùng dư lượng loại kém phản ứng, vì như thế sẽ loại được khả năng tự ngưng tụ (self-condensation). Phản ứng nên thực hiện trong luồng khí nitơ để tránh sự oxy hóa của các enolat và α,β –cacbonyl không no. 5.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm Ví dụ 1: Trong quá trình tổng hợp toàn phần alcaloit papaverin (dược phẩm có tác dụng hạ huyết áp) người ta cũng sử dụng phản ứng aldol hóa để điều chế homoveratrylamin- một nguyên liệu chính trong quá trình tổng hợp đi từ vanilin: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 32. 28 R.S.Vardanyan, V.J.Hruby, Synthesis of Essential Drugs (2006), Pages 257-267 Ví dụ 2: Trong quá trình tổng hợp kháng sinh cloramphenicol bằng phương pháp hóa học, người ta đã sử dụng phản ứng aldol hóa của benzendehit với 2- nitroetanol để tạo ra sản phẩm trung gian 1-phenyl-2-nitropropandiol- 1, 3. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 33. 29 Ví dụ 3: Khi một hợp chất dicarbonyl được xử lí với base, thì phản ứng aldol nội phân tử xảy ra, dẫn tới sự tạo thành một sản phẩm vòng, thường là vòng năm cạnh hoặc sáu cạnh. Wortmannin là một chất chuyển hóa steroid của nấm Penicillium funiculum và Talaromyces wortmannii. Thuốc này hoạt động như một chất ức chế cộng hóa trị không đặc hiệu của enzyme phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks). Wortmannin là một thuốc thử sinh học tế bào thường được sử dụng và trước đây đã được sử dụng để ức chế sửa chữa DNA, endocytosis qua trung gian thụ thể và tăng sinh tế bào. Shigehisa, et. al. Tetrahedron 2006, 61, 5057-5065 Ví dụ 4: Sử dụng phản ứng ngưng tụ aldol để điều chế meprobamat (2-metyl-2- propyl-1,3-propandiolkarbamat). Meprobamate được sử dụng ngắn hạn để điều trị triệu chứng lo lắng và căng thẳng. Meprobamate hoạt động trên một số trung tâm của não để giúp làm dịu hệ thần kinh. Sơ đồ điều chế: Fries FA, Moenkemeyer K, "Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl- propandiol-1,3", issued 15 November 1963, assigned to Huels Chemische Werke AG D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 34. 30 CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG PERICYCLIC 6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic Phản ứng đóng vòng pericyclic trong chuyên đề này, tôi đề cập đến 2 nội dung chính gồm: Loại 1: Phản ứng cộng đóng vòng - Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [4 + 2] (phản ứng Diels-Alder) - Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2 + 2]: - Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2]: Loại 2: Phản ứng vòng hóa electron Các phản ứng pericyclic này có một số đặc điểm đặc trưng như: - Phản ứng trải qua một quá trình cùng lúc. Nghĩa là các các liên kết đồng thời biến đổi trong một bước duy nhất, vì vậy không xuất hiện trạng thái trung gian. - Phản ứng liên quan sự di chuyển của electron trong một vòng kín. - Phản ứng xảy ra qua một trạng thái chuyển tiếp vòng. 6.2. Phản ứng đóng vòng Diels-Alder 6.2.1. Giới thiệu Năm 1928, hai nhà hóa học Đức Otto Diels và Kurt Alder phát hiện ra rằng các anken và ankin có một hoặc nhiều nhóm kéo electron có thể cộng vào đien liên hợp để tạo thành hợp chất vòng sáu cạnh và một nối đôi C=C. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 35. 31 Một số hợp phần diene (ddien) và dienophile (đienophin) thường gặp: Ví dụ: Phản ứng đóng vòng Diels-Adder nội phân tử có thể xảy ra khi bên trong nó vừa chứa hệ diene liên hợp và nối đôi C=C có khả năng tương tác với nhau. Phản ứng đóng vòng Diels- Ander khi có dị tố thường là N, O.. trong hợp phần diene hoặc dienophil, khi đó sản phẩm thu được sẽ là các dị vòng 6 cạnh chứa dị tố, đây là phương pháp quan trọng đóng vòng 6 chứa dị tử: X + X t0 + Y Y t0 X + X t0 + Y X Y t0 X D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 36. 32 6.2.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng Diels- Alder là phản ứng cộng đóng vòng đồng bộ kích thích bởi nhiệt với số electron là 4n+2; trong đó các liên kết cũ cắt đi và liên kết mới được hình thành liên tục, không có sự hình thành sản phẩm trung gian. Quá trình cộng này xảy ra do sự tương tác cùng phía của mỗi phân tử thành vòng trung gian rồi hợp thành chất vòng, gọi là quá trình supra hay cộng cis. Phản ứng Diels- Alder là phản ứng vòng đồng bộ quan trọng nhất. EDG: electron-donating group (nhóm đẩy electron) EWG: eletron- withdrawing group (nhóm hút electron) - Khi đun nóng: Hợp phần đien có giản đồ năng lượng các MO π như sau: Hợp phần đienophin có giản đồ năng lượng các MO π như sau: D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 37. 33 Hợp phần đien và đienophin sẽ xen phủ ở HOMO với LUMO của mỗi hợp phần. Nếu đien xen phủ ở HOMO và đienophin xen phủ ở LUMO thì quá trình xen phủ diễn ra như sau: Nếu đien xen phủ ở LUMO và đienophin xen phủ ở HOMO thì quá trình xen phủ vẫn diễn ra phù hợp như sau: Như vậy phản ứng xảy ra ở điều kiện đun nóng. - Khi chiếu sáng: Hợp phần đien và đienophin sẽ xen phủ ở LUMO của mỗi hợp phần. Lúc đó, quá trình xen phủ của các AO diễn ra (nếu có) để hình thành liên kết như sau: Như vậy dễ nhận thấy, phản ứng không được kích hoạt khi chiếu sáng. 6.2.3. Hóa lập thể của phản ứng Diels–Alder Một trong những điểm nổi bật của phản ứng Diels–Ander là nó xảy ra rất đặc thù về mặt lập thể. - Chỉ có dien dạng S–cis mới có thể tham gia được vào phản ứng Diels – Alder, còn cấu dạng trans không tham gia vào phản ứng này: C C CH2 H H CH2 CH2 CH2 + C C CH2 CH2 CH2 CH2 H H cấu hình s-cis nối đôi cis, bền D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L
  • 38. 34 cấu hình s-trans nối đôi trans, rất căng Vì phản ứng là cộng hợp cis nên cấu hình của đien và đienophin luôn được bảo toàn khi tạo thành sản phẩm. ∗ Cis-đienophin tạo ra dẫn xuất có các nhóm thể tồn tại ở cấu hình cis ∗ Trans-đienophin tạo ra dẫn xuất có các nhóm thể tồn tại ở cấu hình trans Phản ứng Diels-Alder của xyclopentađien tạo hợp chất vòng có cầu. Trong trường hợp đienophin có nhóm thế, phản ứng ưu tiên tạo sản phẩm endo (nhóm thế ở vị trí syn so với vòng lớn) hơn là exo (nhóm thế ở vị trí anti so với vòng lớn). Điều này được lý giải là phản ứng endo có trạng thái chuyển tiếp với các nhóm thế hút electron ở vị trí thuận lợi cho sự hình thành liên kết π. D Ạ Y K È M Q U Y N H Ơ N O F F I C I A L