PROSTATE CANCER

1. NGUYỄN VĂN ÂN

2. Đ I C NG VẠ ƯƠ Ề
Đi U TR N I Ti T TRONGỀ Ị Ộ Ế
UNG TH TUY N Ti N Li TƯ Ế Ề Ệ

3.  Theo dõi tích cực:
 T1a hoặc t/g sống còn < 10 năm
 Điều trị tận gốc (phẫu hoặc xạ trị):
 T1b – T2b, t/g sống còn > 10 năm
 T3: một số bệnh nhân chọn lọc.
 Nội tiết trị liệu: gđ trễ hoặc rất trễ
 Quá vỏ bao (T3-T4)
 Tiến triển xa (N+ M+)
 Hóa trị: kháng hormone
* EAU guideline 2012
* Montorsi et al- Eur Urol (2009) suppl 8: 725-732

4.  Năm 1941, khi Huggins & cs xuất bản công trình nghiên cứu
về áp dụng cơ chế nội tiết để điều trị K.TTL và đưa ra bằng
chứng về hiệu quả của liệu pháp triệt androgen (androgen
deprivation therapy – ADT). Kể từ đó ADT trở thành phương
pháp chủ đạo để điều trị K.TTL giai đoạn tiến triển.
Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV.
Studies on prostate cancer. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland.
Arch Surg 1941; 43:209-223.
 Nobel Prize 1966

5. Miyamoto & Chang.
Protate Cancer: basic
mechanisms and therapeutic
approaches, chap 1: 2 (2005)
Cơ chế của
điều trị nội tiết

6.  Hoặc ngăn chặn sự bài tiết của androgen tinh hoàn:
 Cắt tinh hoàn bằng phẫu thuật (bilateral orchi-dectomy),
 Cắt tinh hoàn bằng thuốc (dùng LHRH agonists, LHRH antagonists,
oestrogens),
 Hoặc ức chế hoạt động của androgen tuần hoàn ở vị trí
receptor ở tế bào TTL:
 Dùng antiandrogens,
 Hoặc phối hợp cả 2 cơ chế trên: combined androgen blockade
[CAB] hay maximal androgen blockade [MAB]
 Triệt androgen liên tục [CAD]
 hoặc ngắt quãng [IAD]
EAU guideline 2012.
Các phương pháp điều trị nội tiết

7.  Phẫu thuật cắt 2 tinh hoàn làm giảm 90% testosterone trong
tuần hoàn và trong vòng 24 giờ.
 Ưu điểm:
- Hiệu quả điều trị rõ rệt  làm chậm sự tiến triển của bướu
- Thực hiện dễ dàng, nhanh chóng
- Rẻ tiền
 Nhược điểm:
- Gây ức chế tâm lý, đối với 1 số b/n là rất nặng nề
- Làm suy giảm libido và chức năng cương không thể phục hồi

8.  Tác dụng phụ của Diethylstibestrol : Tỉ lệ tác dụng phụ
rất cao,
 chủ yếu là các biến chứng tim mạch (~ 8%–33%) như nhồi
máu cơ tim, huyết khối TM sâu;
 Phù ;
 thiếu máu não thoáng qua (TIA);
 tình trạng vú to (gynecomastia) cũng gặp khá nhiều.

9.  Các loại LH-RH: Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin
 Tác dụng phụ của LH-RH agonists bao gồm cơn nóng
bừng (hot flashes), giảm ham muốn tình dục (libido), và
loãng xương (osteoporosis).
 LH-RH agonists thường gây ra phóng thích ồ ạt (surge) của LH trong thời
gian đầu  tăng testosterone huyết thanh và DHT trong 1 – 2 tuần  kích
thích sự phát triển K.TLT và làm xấu đi các triệu chứng liên quan, gọi là
hiện tượng lóe sáng (flare phenomenon).
 Vì vậy, nên dùng antiandrogen hay estrogen 1 tuần trước và vài tuần đầu
tiên khi sử dụng LH-RH agonist nhằm hạn chế hậu quả xấu của tình trạng
hormonal surge.
Cắt tinh hoàn bằng thuốc (tt)

10.  Androden được bài tiết chủ yếu bởi tinh hoàn nhưng cũng còn
phần nhỏ bởi tuyến thượng thận.
 Đơn trị nội tiết bằng phẫu thuật hay bằng thuốc chỉ giúp
ngăn chặn androgen có nguồn gốc từ tinh hoàn, trong khi
androgen từ tuyến thượng thận vẫn tiếp tục được sản xuất.
Hậu quả là nếu cắt tinh hoàn thì vẫn tồn tại DHT (nhiều khi
còn đến 40%) và testosterone (5%–10%).
 Phong tỏa androgen toàn diện, còn gọi là phong tỏa
androgen tối đa (Maximal Androgen Blockade) chính là tìm
cách ngăn chặn cả androgen từ tinh hoàn lẫn từ thượng thận.

11.  CAB = cắt tinh hoàn + kháng androgen.
 CAB được khuyến cáo là phương pháp nội tiết trị liệu hữu
hiệu nhất cho các trường hợp K.TLT tiến triển
 Nhược điểm của CAB:
 Nhiều tác dụng phụ & giảm chất lượng sống
(gộp castration + anti-androgen)
 Chi phí cao
Complete Androgen Blockade (cont.)

12.  Nội tiết trị liệu > 6
tháng làm sớm khởi
phát nguy cơ tử
vong do nhồi máu
cơ tim ở nam giới ≥
65 tuổi

13.  Cảm giác nóng bừng;
 Bất lực, giảm ham muốn tình dục;
 Mệt mỏi;
 Bất ổn tinh thần, trầm cảm, rối loạn nhận thức;
 Loãng xương, dễ gãy xương;
 Rối loạn chuyển hóa lipid, béo phì;
 Giảm khối lượng cơ;
 Tăng nguy cơ bệnh suất và tử suất tim mạch
 (…)

14. Đi U TR N I Ti T NG T QUÃNGỀ Ị Ộ Ế Ắ
CHO B NH NHÂNỆ
UNG TH TUY N Ti N Li TƯ Ế Ề Ệ
GIAI ĐO N Ti N TRI NẠ Ế Ể

15.  IHT : Intermittent Hormone Therapy
 IET : Intermittent Endocrine Therapy
 IAD : Intermittent Androgen Deprivation
 IAS : Intermittent Androgen Suppression
 IAA: Intermittent Androgen Ablation
 IAB : Intermittent Androgen Blockade

16.  Phong tỏa androgen tối đa (Maximal Androgen Deprivation)
nhằm ức chế toàn bộ androgen của cà tinh hoàn lẫn thượng
thận. Tuy nhiên hậu quả gặp các tác dụng phụ trong đa số
b/n sau 3 – 6 tháng.
 Khi dùng nội tiết điều trị liên tục cho K.TTL giai đoạn tiến
triển: sau khoảng 24 tháng có sự gia tăng PSA trở lại và phát
sinh hiện tượng androgen-independent.
 Sato. et al- Intermittent Androgen Suppression Delays Progression to Androgen-
independent Regulation of Prostate-specific Antigen Gene in the LNCaP Prostate
Tumour Model .
J Steroid Biochem Molec Biol 58 (2): 139-146 (1996)

18.  20 t/h K.TLT tiến triển được điều trị nội tiết gián cách (19
bằng DES, 1 bằng flutamide) cho đến khi ghi nhận sự cải
thiện bệnh chủ quan. Thời gian điều trị TB ban đầu ~ 10
tháng (range 2–70 months).
 Sau đó ngưng dùng thuốc, rồi điều trị lại khi thấy bướu tiến
triển. Thời gian gián đoạn TB ~ 8 tháng (range 1–24
months).
 Tất cả các b/n có đáp ứng với việc điều trị lại.
 Ghi nhận chất lượng sống tốt hơn. Có 10 b/n vốn bị rối loạn
cương do dùng DES thì 9 cải thiện trong vòng 3 tháng.

20.  Biện dẫn:
 Nội tiết trị liệu liên tục (CAS) trên b/n K.TTL làm giảm tiến triển u
bướu và giảm PSA.
 Về khía cạnh sinh học phân tử, các tế bào bướu sẽ phát triển dòng
clone kháng thuốc và dần dần bướu sẽ trở nên androgen-
independent
 Mục tiêu n/c:
 Nội tiết trị liệu ngắt quãng (IAS) có thể làm chậm lại sự khởi phát
của androgen-independent PSA gene regulation in LNCaP prostate
tumour model ?
 Đối tượng & Phương pháp n/c:
 Nghiên cứu về sinh học phân tử, thử nghiệm tiến hành trên chuột.

21.  Kết quả n/c:
 Thời gian bị androgen-independent PSA gene regulation: Nhóm IAS ~ 77
ngày so với ~ 26 ngày của CAS
 Theo dõi PSA : Nhóm CAS vượt quá trị số PSA trước castration sau 28
ngày, trong khi nhóm IAS chỉ ghi nhận trị số PSA = 75% so với trước
castration sau 60 ngày // Ngoài ra ở thời điểm 15 tuần, PSA của nhóm CAS
tăng gấp 7 lần so với trước castration, trong khi nhóm IAS chỉ tăng 1,9 lần
 Lượng PSA mRNA có tương quan cao với lượng serum PSA trong cả 2 nhóm
CAS và IAS
 Kết luận:
 IAS kéo dài thời gian androgen-independent PSA gene regulation
 Khả năng duy trì androgen dependency của IAS có lẽ do androgen-induced
differentiation and/or down-regulation of androgen-suppessed gene
expression
Saito et al (1996) (tt)

22.  Khởi đầu phong tỏa androgen = LH-RH
agonist ± non-steroidal antiandrogen,
 Theo dõi PSA đến khi có đáp ứng thật tốt
(< 1ng/mL), thường ~ 6 – 9 tháng.
 Sau đó ngưng thuốc và theo dõi PSA đến khi
tăng lại vượt quá ngưỡng (5 – 10 ng/mL) thì
sử dụng lại. Thời gian gián đoạn TB ~ 6 – 15
tháng.
 Hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng lúc đầu
(57 – 100%) sẽ lại đáp ứng khi điều trị lại.
 Tiếp tục việc điều trị gián cách cho đến khi
xuất hiện androgen-independent tumors
“Từ thập kỷ 1980s, ra đời
các thuốc LH-RH agonists
+ xét nghiệm PSA 
phương thức điều trị IAB
được nhiều tác giả áp
dụng hơn”
Đọc sách: Chang (2005)
Prostate Cancer

23.  Nghiên cứu cho thấy trong giai đoạn ngưng thuốc:
 Nhiều b/n cải thiện tình trạng cương, libido và sinh lực, ít bị tác
dụng phụ nóng bừng. Tuy nhiên , thời gian sống còn tương
đương với phong toản androgen liên tục.
 Một số b/n , sau khi bị phong tỏa androgen đủ dài rồi chuyển
sang giai đoạn ngưng thuốc thì chức năng tinh hoàn và nồng độ
testosterone huyết thanh không phục hồi lại
 Chế phẩm mới của LH-RH agonist (loại depot 3 tháng) : sau khi
tiêm 1 liều thì thời gian xem như cắt tinh hoàn dựa trên nồng độ
testosterone TB ~ 5,5 tháng (3,5 – 10 tháng)
 Phong tỏa androgen gián cách có thể đem lại hiệu quả tương
đương phong tỏa androgen liên tục, nhưng rẻ tiền hơn và ít tác
dụng phụ hơn
Efficacious, Safe & Cost-effective.
Miyamoto & Chang (2005) (tt)

24.  Làm tăng chất lượng sống: vì giảm ảnh hưởng của tác dụng
phụ khi trị liệu K.TTL bằng nội tiết
 Làm giảm giá thành điều trị K.TTL
 Có thể làm chậm quá trình kháng cắt tinh hoàn của K.TTL
(castration-resistant PCa)

25.  Dẫn AUA guideline 2007
 Không ghi nhận nội tiết tri liệu gián cách
 Dẫn Cochrane (2007): Review 5 RCTs / IHT
 Số lượng b/n sống còn ít nên khó đưa ra kết luận đáng tin cậy
 Còn chờ kết quả của 2 n/c phase III cỡ lớn:
 National Cancer Institute of Canada (NCIC) theo dõi sự tái phát sinh
hóa của K.TTL khu trú sau khi được xạ trị. Số lượng b/n = 1386 được
chia ngẫu nhiên thánh 2 nhóm CAS và IAS.
 Southwest Oncology Group (SWOG 9346) gồm 1500 b/n K.TTL tiến
triển được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm CAA và IAA sau thời gian
đầu dùng MAD 7 tháng
Conti PD, Atallah AN, Arruda H, Soares BG, El Dib RP, Wilt TJ. Intermittent versus
continuous androgen suppression for pros-tatic cancer. Cochrane database Syst Rev
2007;:CD005009.

26.  BJU Int (2007) 100: 738 - 743

32. Abrahamsson (2009)

33.  Nhiều n/c ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh IAD và
CAD đang được tiến hành ở Mỹ, Canada, châu Âu, Nhật
bản. Tuy nhiên đa số các n/c này đều chưa kết thúc.
 Chỉ có 1 n/c đã kết thúc : N/c SEUG (South European
Urooncology Group) ở Nam Âu.

35.  624 bệnh nhân K.TTL T3-4 M0-1.
 Khởi đầu 3 tháng điều trị nội tiết theo kiểu phong tỏa
androgen tối đa (MAB)
 Các bệnh nhân có PSA < 4ng/mL hoặc giảm hơn 80% so
với trị số ban đầu sẽ được chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm:
Continuous Hormone Therapy (CHT) hoặc Intermittent
Hormone Therapy (IHT).
 Đối với nhóm IHT: phân nhóm có PSA < 4 ng/mL sẽ bắt
đầu điều trị lại khi PSA > 10 ở những b/n có triêu chứng
hoặc PSA > 20 ở những b/n không triệu chứng // phân
nhóm có PSA giảm hơn 80% sẽ bắt đầu điều trị lại khi PSA
gia tăng > 20% so với nadir

36.  Ở thời điểm theo dõi TB ~ 51
tháng: 54 % số b/n đã chết.
 Không có khác biệt về tỉ lệ sống
còn toàn bộ giữa 2 nhóm:
170 b/n nhóm CHT,
169 b/n nhóm IHT.
 Tỉ lệ bị tác dụng phụ của nhóm
CHT cao hơn nhóm IHT

37.  Châu Âu: EAU guideline 2009
“IAD is currently widely offered to patients with PCa in
various clinical settings, and its status should no longer be
regarded as investigation”
Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur
Urol 2008;53:68–80.
 Anh: NICE guideline 2010
“IAS is offered as a first-line hormonal therapy option to
men with newly diagnosed or relapsing metastatic cancer”.
UK National Institute for Health and Clinical Excellence. Prostate Cancer: Diagnosis
and Treatment. Cardiff, U.K.: National Collaborating Centre for Cancer; 2008.
[Available online at: www.nice.org.uk/nicemedia/live/11924/39687/39687.pdf ;
cited June 17, 2010]

38.  Các tài liệu n/c gợi ý rằng IAD có hiệu quả tương đương
CAD nhưng khả năng dung nạp tốt hơn, nhất là khôi phục
khả năng tình dục.
 Tuy nhiên dữ kiện về chất lượng sống (QoL) bị giới hạn
một cách đáng ngạc nhiên, mà đây mới chính là vấn đề
mấu chốt (hơn là sự sống còn) của IAD
 Thời gian đánh giá là chưa đủ

39.  Dựa vào các bằng chứng đáng tin cậy và các nhận định lâm
sàng tổng quát: IAD là 1 chọn lựa điều trị có giá trị cho
những trường hợp K.TTL chưa di căn (nghĩa là các t/h tiến
triển tại chỗ có hoặc chưa có hạch)
 Thực tế là NICE guideline khuyến khích IAD cho K.TTL di căn
 Còn nhiều tranh cãi về chọn lựa điều trị
 Kết quả sau cùng của các thử nghiệm phase 3, gồm cả các t/h
K.TTL tiến triền tại chỗ hoặc di căn, sẽ giúp làm rõ dân số mục tiêu
cho IAD

40.  Vấn đề điều trị nội tiết ngắt quãng đã khá lâu, và nhiều
nhà lâm sàng tin rằng nó xứng đang có 1 vị trí trong điều
trị K.TTL.
 Tuy nhiên vẫn chưa đủ dữ kiện để xác định rằng IAD có
khả năng ngăn chặn hay đảo ngược các biến chứng lâu dài
của nội tiết trị liệu.

41.  Nghiên cứu SWOG 9346 (SouthWeast Oncology Group):
 Gồm 1395 b/n mới được chẩn đoán K.TTL g/đ IV có PSA lúc
khởi đầu ≥ 5ng/mL.
 Khởi đầu dùng MAB = LHRH + bicalutamide trong 7 tháng.
 Những b/n có PSA giảm còn < 4ng/mL được chia ngẫu nhiên
làm 2 nhóm IHT và CHT
 Thử nghiệm chưa kết thúc (thời diểm 2009 – 2010)

42.  Thái độ: chờ kết quả của các thử nghiệm RCTs

43. Kết quả sau cùng của thử nghiệm SWOG 9346
Hội nghị ASCO 2012
Maha Hussain (University of Michigan)

44.  Kháng cắt tinh hoàn xảy ra trên đa số các b/n K.TTL di căn
vốn nhạy với nội tiết trị liệu, thời gian TB ~ 2,5 năm. Đây là 1
phần của quá trình hoạt hóa gene sinh ra từ autocrine/
paracrine growth factors nhằm duy trì sự sống còn của TB
ung thư TTL.
 Thay thế androgen trước khi xảy ra castration resistance được
cho là sẽ duy trì androgen-dependence.
 Nội tiết trị liệu gián cách tiền lâm sàng nhằm kéo dài thời gian
castration resistance. Các dữ kiện lâm sáng trước đây cũng
thuận lợi và có khả năng làm cải thiện chất lượng sống.

45.  Các b/n K.TTL nhạy với hormone, thể trạng khá (PS 0 – 2),
PSA ≥ 5ng/mL, được điều trị 7 tháng với goserline +
bicalutamide. Các b/n đạt PSA ≤ 4 ng/mL được phân lớp  đã
dùng finasteride tân hỗ trợ, PS và độ tiến triển minimal, PS và
độ tiến triển extensive, rồi chia ngẫu nhiên  CAD và IAD.
 Mục tiêu: đánh giá nếu tỉ lệ sống còn toàn bộ của nhóm IAD
không thấp hơn nhóm CAD, dùng one-side test và tỉ số biên
độ ngẫu nhiên trên = 1.2, hiệu chỉnh bởi các yếu tố phân
nhóm.
 Mẫu nghiên cứu = 756 mỗi nhánh

46.  Đầu vào 3.040 b/n từ tháng 5/1995 – 9/2008. Sau 7 tháng
dùng CAD, 1535 b/n đạt PSA ≤ 4 ng/mL  chia ngẫu nhiên
thánh 2 nhóm: CAD (759 b/n) và IAD (770 b/n)
 Tác dụng phụ độ 3/4 gặp 30,3% ở nhóm IAD và 32,6% ở
nhóm CAD. Thời gian theo dõi TB ~ 9,2 năm. Thời gian sống
còn toàn bộ cho tất cả b/n tính từ đầu ~ 3,6 năm ; Tỉ lệ b/n
sống còn sau 10 năm tính từ đầu ~ 17%. Tính từ bắt đầu
chia ngẫu nhiên ở nhóm CAD là 5,8 năm; 29% và ở nhóm
IAD là 5,1 năm; 23%.
 Chết do K.TTL là 56% ở nhóm CAD và 64% ở nhóm IAD.
Báo cáo của Hussain (tt)
Results:

47.  Các sự khác biệt nêu trên không có ý nghĩa thống kê, mà
nhóm IAD kém hơn.
 Nhìn chung, ở những b/n K.TTL di căn nhạy với nội tiêt, IAD
không được chứng minh là không thua kém CAD.
Báo cáo của Hussain (tt)
Conclusion:

48.  Nội tiết trị liệu gián cách đã được thử nghiệm cho b/n K.TTL
giai đoạn tiến triển từ hơn 25 năm qua.
 1 nghiên cứu phase 3 ở Nam Âu (SEUG) đã hoàn tất với kết
quả thuận lợi cho IHT
 Một số guideline có uy tín ở châu Âu (EAU, NICE) ủng hộ cho
phương pháp này.
 1 nghiên cứu phase 3 ở Mỹ) (SWOT 9346) vừa hoàn tất với
kết luận không thuận lợi cho IHT
 báo cáo ở ASCO (2012) // AUA guideline không thấy nói về
phương pháp này.
 Còn 1 số n/c phase 3 nữa chưa hoàn tất

49.  Cho đến nay chưa có sự đồng thuận khắp thế giới về hiệu
quả của điều trị nội tiết ngắt quãng cho K.TTL tiến triển.
 Kết luận sau cùng cần chờ thêm một thời gian nữa.