PANOPLY: Omics-Guided Drug Prioritization Method Tailored to an Individual Patient,(JCO, 2018)の論文紹介

1. ⾃⼰紹介
⾯⽩かった論⽂は忘れないようスライドにまとる習性があるので、ついでに公開
してみました笑 何かの参考になったら嬉しいです！！ 正確性には⼗分注意し
ていますが、間違ってる部分など、何かありましたら指摘ください。
＜研究分野・興味＞
病理画像解析や、腫瘍のsequneceデータの解析
＜所属＞
千葉⼤学医学部学⽣、東京⼤学衛⽣学教室（技術補佐員）、理化学研究所 健康データ数理推論チーム（研究パートタイ
マー）
佐野 恭平

2. PANOPLY: Omics-Guided Drug
Prioritization Method Tailored to an
Individual Patient,
（JCO, 2018)
Kalari KR1, Sinnwell JP1, Thompson KJ1, Tang X1, Carlson EE1, Yu J1, Vedell PT1, Ingle
JN1, Weinshilboum RM1, Boughey JC1, Wang L1, Goetz MP1, Suman V1

3. ＜⽬的＞
Multi -omics data(RNA seq, mutation)を⽤い、患者個⼈個⼈に
有⽤な薬のターゲットを同定すること.
→現在はHER2 mut→トラスツマブ、EGFR mut→クリゾチニブなどのように、１つのOmics dataか
ら薬剤の選定を⾏っているが、細胞株ではもっと多くのOmics dataを⽤いた薬剤選定が進んでおり、
本論⽂では初めて、臨床検体を⽤いその有⽤性を⽰した。
＜Result>
① simulationによってworkflowの正しさを⽰す（このスライドでは省略）
② 抗がん剤耐性のTriple negativeの乳がんにおいてXenograft mouseを作
り、Panoplyで新たに⾒つかった治療薬にて検証した結果はプラセボより抗
癌効果を発揮。
Triple negativeの乳がん：HER2(-), ER(-), PgR(-)
ER(+), PgR(+)であればホルモン療法、 HER2(＋)であればトラスツマブが⾏える。
またTriple negativeは通常の薬剤に対する薬剤耐性が強い傾向にある

4. ＜PANOPLYのstep＞
1 予測したい患者とClinical courceの似た
コントロール群の同定
2 コントロールに⾒られない患者固有の
mutationなどgenomic eventを同定
3 遺伝⼦ネットワークを⽤いて、薬のター
ゲットとなる変異の同定
4 同定された抗がん剤のマルチオミックス
case reportの提供

5. ⽅法
Step1： 同じ年齢、性別、腫瘍サイズ、Grade、などで選ぶ。
Step2 :
1 mRNA normalization (CQN推奨)
→各遺伝⼦についてcontrolを使ってu,σを推定し検定（z-test）。P<0.05
2 Somatic Variantsの同定(multiple calling algorithm推奨)
→SnpEFF*, CADD**を使って変異を数値化
3 Copy number loss/gain：40%の腫瘍含有率として計算
• SnpEFF:変異の種類の情報へ
• **CADD: 機能的、有害、および疾患の原因となるバリアントを、幅広い機能カテゴリ、
効果サイズ、遺伝的アーキテクチャにわたって定量的に優先順位付け

6. Step3 : driver-gene networkとrandom Forestを⽤いた適切な薬の特定
1 Drug Network-Test（DNT）:
Caseの患者がcontrol群に⽐べて、Drugのtarget遺伝⼦がover expressionしているような薬をランキング
2 Drug Meta-Test(DMT):
CCN*を⽤いてCase特異的な癌/癌抑制遺伝⼦および、その下流シグナルを特定し、それをターゲットと
する薬をランキング
3 Random Forest（次元の圧縮がしたい）:
CCNを⽤いてCase特異的な癌/癌抑制遺伝⼦および、その下流シグナルを特定し、その情報を⽤いて、
Case vs controlのclassification問題を解かせ、その判断に使っている遺伝⼦を特定。
→各Drugのtarget遺伝⼦に関して、important scoreを⾜し合わせ、Drugのランキングを作成。

7. ＜CCN (Cancer Curated Network)＞
Databese: Reactome
(220万のgene-gene network, 1878 pathway)
→⾮周期的ななグラフを抽出→23万のgene-gene相互作⽤に→このうち６万が、癌に関係する遺伝⼦
（8358個）に関連→8358個の遺伝⼦は、429個の遺伝⼦からの有向エッジによってかける。
＜Cancer drug list>
DGIdb: 299の抗がん剤と遺伝⼦相互作⽤
Cheng et.al 2016: 239の抗がん剤＋416の抗がん剤
→上の 8358個の遺伝⼦のうち少なくとも１つの遺伝⼦をターゲットにする(ターゲットの合計：475遺伝
⼦)薬剤を選定（374個）
補⾜

8. 薬剤Aのターゲット
⾚: caseで発現が⼤
⻘:caseで発現が弱
薬剤Bのターゲット
僕の勝⼿なイメージ
DNT: caseで⾼い発現を⾒せている遺伝⼦bをターゲットにしてる薬剤Bが効きそう
DMT: CCNで書いてみると、遺伝⼦aは発現は違わないけど、全てを制御していそうで、それをターゲット
にする薬剤Aが効きそう。
遺伝⼦a
遺伝⼦b

9. 実際のWork flow
Patient:
術前化学療法が効かなかったTNBC 1例
Control：
術前化学療法が著効したTNBC９例

10. Result
術前化学療法やる前
のXenograft model
を使って検証
術前化学療法後の
Xenograft modelを
使って検証

11. 感想
RNA seq, somatic mutationの両⽅から、薬のtargetを⾒つけ出
し、薬剤を決めるというworkflowは極めて⾯⽩い。
→今回、左のような治療ターゲットとなる遺伝⼦変異がある中
で、事前知識なく、BRACA変異に着⽬しPARP阻害薬の選択を
⾏うことができたことは、本ワークフローの妥当性を⽰してい
る。
（iCAGES*ではTP53変異に着⽬し違う薬剤を予測している）
→その⼀⽅で、RNA seqを⽤いない現状のワークフローであっ
ても、Triple negativeの場合、BRACA変異を調べ、PARP阻害
薬を使っている。
→BRACA変異のような既存の研究で薬効が⽰されているような
変異がない場合でも、本研究が役に⽴つかが最も重要な課題に
感じた。
＊iCAGES：過去の論⽂