Biyobenzer Sunum (TR) 2015 sfkonca

Ars.Gor.S.FurkanKONCA/ERÜ
F.BiyoteknolojiABD
1

 Düzenleyici Kuruluşlar ve Düzenlemeler
 Üretim Süreci ve Ürün Geliştirme Basamakları
 Karşılaştırılabilirlik Çalışmaları
 Biyobenzerlerin Dünya İlaç Pazarındaki Yeri ve Önemi
F.BiyoteknolojiABD
2

 Biyofarmasötikler (biyolojik tıbbi ürün, biyolojikler) canlı
organizmalardan üretilen, biyolojik kaynaklardan ekstrakte edilebilen
veya onlardan yarı sentetik yöntemlerle elde edilen kompleks yapıda
büyük protein molekülleridir.
 Canlı Sistemlerden Ekstrakte Edilenler
 R-DNA Teknolojisiyle Üretilenler
 Aşılar
 Viral Gen Terapisi
 Biyobenzerler
Biyofarmasötikler
F.BiyoteknolojiABD
3

• Kan faktörleri (Faktör VIII ve Faktör IX)
• Trombolitik ajanlar (Doku Plazminojen Aktivatörü- TPA)
• Hormonlar (İnsülin, Glukagon, Büyüme Hormonu, Gonadotropinler)
• Hematopoetik büyüme faktörleri (Eritropoetin, Koloni Stimüle
Edici Faktorler)
• Interferonlar (Interferon-α, -β, -γ)
• Interlökin ürünleri (Interleukin-2)
• Aşılar (Heptatit-B Yüzey Antijeni)
• Monoklonal antikorlar (-mab)
F.BiyoteknolojiABD
4

F.BiyoteknolojiABD
5

• İlk rekombinant biyolojik ürün olan insan insülininin, 1982 yılında
Amerika’da terapötik amaçlı kullanımı onaylanmıştır.
• O zamandan bu güne kadar insan kullanımı için onaylanmış
rekombinant biyolojik ilaçların sayısında önemli bir artış olmuştur.
F.BiyoteknolojiABD
6

Biyobenzerİlaç Nedir?
 Patent süresi dolmuş olan ruhsatlı inovatör biyolojik tıbbi ürünlere
fizikokimyasal karakteristikleri, etkinlik ve güvenlilik açısından
benzerliği geniş bir karşılaştırılabilirlik programı çerçevesinde
gösterilmiş, nispeten kısaltılmış klinik çalışmalar ile halk sağlığına
sunulmak için geliştirilmiş ilaç ürünleridir.
 Bu ürünler Avrupa Birliği (EMA), Amerika Birleşik Devletleri (FDA) ve
Japonya ilaç otoritelerinin kendi yayımladıkları özel ve ortak ICH
rehberleri doğrultusunda karşılaştırılabilirlik çalışmaları ile üretilip; etkin,
güvenli, kaliteli oldukları kanıtlandıktan sonra insan sağlığına sunulurlar .
F.BiyoteknolojiABD
7

Niçin “Biyojenerik”demiyoruz?
Biyolojikler için ürünlerin ve üretim işlemlerinin karmaşıklığından dolayı, son
ürünün klinik özellikleri etkilenebilir, özdeşlik sağlanamaz.
Aynı hücre veya mikroorganizma tarafından üretilen ve aynı moleküler
ağırlığa sahip biyoteknolojik ilaçlar bile, farklı farmakokinetik ve
farmakodinamik özellikler gösterebilmektedir.
Farklı hücre serilerinden yapılırlar ve değişik üretim ve purifikasyon
(saflaştırma) sürecine sahiptirler ve oluşan son ürün özdeş (aynı) değildir .
F.BiyoteknolojiABD
8

F.BiyoteknolojiABD
9

F.BiyoteknolojiABD
10

F.BiyoteknolojiABD
11

• EMA 2005 yılında biyobenzerler için çok temel anahatlarıyla genel bir
çerçeve kılavuz yayınladı.
• 2013 yılında taslak kılavuzunun güncellenmiş ve Ekim 2014 tarihinde
Committee for Medicinal Products for Human Use tarafından
benimsenmiştir.
Güvenilir ve ayrıntılı düzenleme prosesi içeren kılavuzlar
Devamlı revize edilen ve güncellenen kılavuzlar
F.BiyoteknolojiABD
12

EMA’nınBiyobenzerlerHakkındaYayınladıgıKılavuzlar
Overarching biosimilar guidelines
Similar biological medicinal products
Revision of the guideline on immunogenicity assessment of
biotechnology-derived therapeutic proteins
Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
Similar biological medicinal products containingbiotechnology-derived
proteins asactive substance: quality issues
Similar biological medicinal products containingb iotechnology-derived
proteins asactive substance: quality issues
F.BiyoteknolojiABD
13

EMA’nınbiyobenzerlerhakkındayayınladıgıkılavuzlar
Product-specific biosimilar guidelines
Similar biological medicinal products containing recombinant follicle-
stimulating hormone
… interferon beta
… recombinant interferon alpha
… monoclonal antibodies
… recombinant erythropoietins
… low-molecular-weight heparins
… somatropin
 … recombinant human insulin and insulin analogues
F.BiyoteknolojiABD
14

EMA’nın biyobenzerlerhakkındayayınladıgı
kılavuzlar
Other guidelines relevant for biosimilars
Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended
for in vivo clinical use
Comparability of biotechnology-derived medicinal products after
a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical
issues
Immunogenicity assessment of biotechnology-derived
therapeutic proteins
Comparability of medicinal products containing biotechnology-
derived proteins asactive substance - Quality issues
Comparability of medicinal products containing biotechnology-
derived proteins as drug substance: non-clinical and clinical issues
Development of a Committee for Proprietary Medicinal Products
guideline on comparability of biotechnology-derived products
F.BiyoteknolojiABD
15

 EMA’ nın yayınladığı genel kılavuzu takiben, biyobenzerleri lisanslamak
amacıyla WHO, küresel olarak kabul edilebilir prensipleri sunmak için
2009 yılında bir kılavuz yayınladı. Bu kılavuz biyobenzerlerin
düzenlenmesi ve evrilmesi amacıyla harmonizasyon için önemli bir
adımı temsil etti ve birkaç ülke kendi kılavuzlarını detaylandırmak
amacıyla WHO’ nun yayınladığı kılavuzun presiplerini benimsediler.
F.BiyoteknolojiABD
16

• Section 351 (a) Public Health Service Act
• Barack Obama, Patient Protection and Affordable Care Act’i
imzaladığında FDA biyobenzerler için gereken düzenlemeleri
geliştirme işlemine başladı (23 mart 2010).
• FDA 2012 yılından bu yana Bundled Payments for Care
Improvement (BPCI) Act’ ın yürürlüğe konmasına yardımcı olması
için bir seri kılavuz yayınladı.
• 2012 yılının son aylarında analitik yöntemler vasıtasıyla aday
ürün ile referans ürünün kıyaslanması temeline dayanan
biyobenzerlik değerlendirilmesi için detaylı bir kılavuz yayınlandı.
F.BiyoteknolojiABD
17

• Biyobenzerliği gösteren ve destekleyen verilerin dikkatle
incelenmesi
• Aşamalı ve kanıta dayalı yaklaşım
• Her adımda değerlendirme
F.BiyoteknolojiABD
18

F.BiyoteknolojiABD
19

• Section 351 (k) of Public Health Service Act yasası kapsamında
2014 yılında iki biyobenzer uygulaması dosyalandı.
• Amgen (Neupogen) filgrastim biyobenzeri (Zarxio- Novartis)
• Johnson (Remicade) infliximab biyobenzeri (Remsima- Celltrion)
F.BiyoteknolojiABD
20

• 2014 ün ilk kılavuzu FK ve FD analizleri ile saptanan, ve bu
klinik farmakoloji çalışmalarına dayalı olarak, anlamlı klinik
farklılıkların gözlenmediği biyobenzerlerin ispatı ile ilgiliydi
• 2014 te ikinci olarak yayınlanan kılavuzda referans ürünün
korunma hakları tanımlanıyor; referans ürünün onaylandığı
tarihten itibaren 12 senelik süre tamamlanmadan, ilgili
biyobenzer ürünün lisanslanamayacağından belirtmektedir.
F.BiyoteknolojiABD
21

• Ekstrapolasyon
• (Endikasyon Genişletme)
• Trastuzumab
F.BiyoteknolojiABD
22

•
• 2013 yılında EMA, ilk biyobenzer mAb
(infliximab)’ı referans ürün için
lisanslanmış olan tüm endikasyonlarıyla
birlikte onayladı ve aynı mAb aynı şartlar
altında Kore ve Japonyada da onaylandı.
• Fakat Kanada infliximabın biyobenzerini
birkaç endikasyon için extrapole ederken
Crohn Hastalığı ve ülseratif kolit
endikasyonlarını belli analitik analizlerde
bulunan farklılıklardan dolayı
onaylamadı.
F.BiyoteknolojiABD
23

• Düzenleyici kuruluş tarafından inovatör biyolojiğin onayı halinde onun
üreticisi;
• veri koruma,
• patent sisteminin sağlanması,
• biyobenzerlerin sadeleştirilmiş uygulamalarını ve diğer rakipleri ile
arasındaki patent rekabetinin nasıl geciktirilebileceği hakkında bilgi alır.
• Avrupa birliğinde biyolojiklerin korunma süresi kimyasal ilaçlarınkiyle
aynıdır ve 10 senedir, yeni önemli bir endikasyon eklenmesi durumunda 1
senelik ek süre verilmektedir.
F.BiyoteknolojiABD
24

• Hatch-Waxman Amendments kapsamı altındaki
• orjinal ilaç verilerinin korunması ve
• patent rekabeti göz önüne alındığında biyobenzerlerin onayı
gecikmektedir.
• BCPI yasasına göre referans ürün 12 senelik koruma hakkı
kazanmakta ve çalışmalarda pediatrik çalışmalar da
bulunuyorsa 6 ay kadar ek süre verilir
F.BiyoteknolojiABD
25

• Biyobenzer uygulamalarının kabulünden sonra innovatör ile biyobenzer
üreticisi arasında bir patent değişim süreci olmaktadır. Bu süreçte innovatör
üreticiye, uygulama ve üretim sürecinin bir kopyası ve bunlara ilaveten
inovatörün ayrıca talep ettiği bilgiler ulaşır. Bu gereksinimler üreticiler
arasındaki hukuki işlemlerin hedefidir.
F.BiyoteknolojiABD
26

• Bütün kılavuzlar biyobenzer uygulamasının
sunum aşamasında farmakovijilans ve risk
yönetim planı talep etmektedir.
• EMA’ nın risk yönetim planı riskler ve
güvenlik sorunları hakkında detaylı bilgiler
istemektedir.
• Risk yönetim planı üretici tarafından
önerilmeli ve düzenleyici kuruluşlara analiz
için sunulması gerekmektedir.
F.BiyoteknolojiABD
27

Interchangeability/ Substitution
• Amerika’da eş anlamlı iken
• Avrupa birliğinde; European Generic
Medicine Association (EGA) ya göre;
• Interchangeability reçete eden kişi
tarafından referans ürün yerine
biyobenzer ürünün reçeteye
yazılabilmesi
• Substitution terimi eczacıların
biyobenzer ürünü verebilmeleri için
izninini bulunduğu durumu tanımlar.
F.BiyoteknolojiABD
28

Üretim Süreci ve Ürün Geliştirme Basamakları
F.BiyoteknolojiABD
29

•Güvenlilik
•Saflık
•Etkililik
F.BiyoteknolojiABD
30

• Biyobenzerler referans biyolojik ürün ile aynı üretim basamaklarını
takip etmek durumundadır, ki bu işlemler oldukça maliyetli ve zaman
alan bir süreçtir.
 Fakat orijinal ürün ile
karşılaştırıldığında;
 Biyobenzerlerin zaman ve
bütçe tasarrufu
potansiyeli vardır, çünkü
benzer biyolojik ürün
üretiminde bazı adımlara
ihtiyaç duyulmaz.
F.BiyoteknolojiABD
31

F.BiyoteknolojiABD
32

• Biyobenzer geliştiricileri genellikle referans ürün geliştirme
sürecinde kullanılan aktif bileşenlere ve üretim prosesinin
detaylarına erişim sağlayamazlar.
• Bu yüzden referans ürünle biyobenzer ürün arasında yapısal ve
fonksiyonel yapılarının, ürün ve prosesle ilgili safsızlıklarının
kıyaslanması gerekmektedir.
F.BiyoteknolojiABD
33

• Referans ürün ile biyobenzer ürün arasında birebir benzerlik
gösteren tek karakteristik amino asit sekansıdır.
F.BiyoteknolojiABD
34

• Biyolojik ürünlerin üretimindeki detaylar seriden seriye farklılık
gösterebilir ;
• üretim prosesinde bazı değişikliklerin yapılması söz konusu
olabilir,
• ticari talebi karşılamak amacıyla yapılan ölçek büyütme,
• prosesin etkinliğini arttırmak için sonradan yapılan geliştirmeler,
• prosesi modernize hale getirmek amacıyla temel ekipmanların
yenilenmesi ve güncellenmesi gibi işlemler bu değişikler arasında
sayılabilir.
F.BiyoteknolojiABD
35

• Biyobenzer ürün geliştirme aşamasında ilk basamak referans
ürünün çoklu örneklerini inceleyerek, seriler arasındaki olası
farklılıkların ve raf ömrü süresince meydana gelen değişikliklerin
dikkatlice incelenmesi olmalıdır.
• Biyobenzer üreticileri kendi ürünlerini referans ürünle kıyaslamak
amacıyla güçlü analitik cihazlar geliştirmekte ve validasyonunu
sağlamaktadırlar. Geliştirilen analitik metodlar çok ufak
değişikliklerin belirlenmesine imkan sağlamaktadır, dahası piyasaya
sunulmuş olan birçok referans ürün arasındaki farklılıkları da
saptayabilmektedir.
F.BiyoteknolojiABD
36

• Aranesp (darbepoetin alfa), Rituxan/Mabthera (rituximab), Enbrel (eternecept)
biyolojiklerinin çoklu serilerinin analizinde, test edilen ürünlerin tümünün glikolizasyon
profillerinde önemli derecede farklılıklar bulunmuştur.
• Rituxan/Mabthera ve Enbrel biyolojiklerinin farklı serilerinde N- ve C- terminal
heterojenitesinde farklılıklar görülmüş.
• Anti-anemik referans biyolojiklerden olan Eprex (Epoetin alfa) verilebilir, yapılan
çalışmada eksipiyan olarak polisorbat 80 ve glisinin,
• insan serum albümini ile değiştirilmesi immün cevabta ve kırmızı kan hücresi
aplazisinde artışa sebep olmuştur.
F.BiyoteknolojiABD
37

F.BiyoteknolojiABD
38

• 1- Daha düşük maliyetle tesisin yapılandırılması ve hizmete sokulması
• 2- Çoklu üretim yapan fabrikalarda daha düşük çapraz kontaminasyon riski
• 3- Hızlı yöntem değişikliğine müsaade etmesi
• 4- Steaming-in-place (yerinde
buharlaştırma işlemi) sterilizasyon işlemi
için harcanan hizmet bedelinden tasarruf
• 5- Temizlik validasyonu için daha az
gereksinim.
F.BiyoteknolojiABD
39

• Tek kullanımlık teknolojinin özel şekilde entegrasyonu ile
oluşturulan hibrit tesisler diğerleriyle kıyaslandığında %40’ a
kadar maliyet tasarrufu sağlayabiliyorlar.
F.BiyoteknolojiABD
40

Karşılaştırılabilirlik Çalışmaları
F.BiyoteknolojiABD
41

• Ruhsatlı biyolojik ilaç üreticileri için FDA’ nın 1996 yılında
karşılaştırılabilirlikle alakalı kılavuz yayınladı.
• FDA’ in kılavuzu temel alınarak ICH kendi kılavuzlarında
karşılaştırılabilirlik kılavuzlarına preklinik ve klinik çalışmaların da
eklenmesi gerektiğini öne sürdü. ICH ve FDA in hazırladığı bu
kılavuzlar çalışmalar için temel alındı
• Karşılaştırma çalışmasından beklenen, yeni ürünle referans ürün için
analitik karakterizasyon metodlarıyla kıyaslanmasının sonucunda
beklenen benzerliğin gösterilmesidir.
F.BiyoteknolojiABD
42

• Biyolojiklerin biyomoleküler analizleri ürün karakterizasyonu
için uygulanır ve biyoproses için çok önemli faktörlerdir.
• Kapsamlı bir gelişim ve validasyon analizi yaklaşık US 1.5
million $ a mal olmaktadır.
• Analizler genellikle üç temel kategoride yapılır;
• 1- Fizikokimyasal analizler
• 2- İmmünolojik analizler
• 3- Biyolojik analizler
F.BiyoteknolojiABD
43

• GMP - Good Manufacturing Practices – FDA, 2002
• Guidence fo Industry (2003)
• ( Dizayn, geliştirme, etkili araçların üretim prosesine entegrasyonu ve
kalite güvencesi konularını)
• ICH farmasötik ve biyolojik ilaçlar için, GMP risk yönetimine dayalı
kalite kılavuzları yayınladı. (2005).
• Bu belgeler Quality by Design (Qbd) olarak bilinen modern kalite
yaklaşımı uygulamalarının temelini oluşturdu.
F.BiyoteknolojiABD
44

• Biyobenzerler için referans ürün karakteristiklerine dayanarak
ürün geliştirme sürecinin başlangıcından son adımlara kadar
gözlemlenen varyasyonlar ve safsızlıklar için hedef Ürün
Profilinde Kalite Hedefi (QTPP) kavramı tanımlandı.
F.BiyoteknolojiABD
45

F.BiyoteknolojiABD
46

• En ileri analiz teknikleri ve üzt düzey yapı tekniklerini içeren
fizikokimyasal karakterizasyon teknikleri ilk biyobenzer mAb Remsima
(infliximab) için uygulandı ve EMA tarafından ruhsatlandı. Biyolojik
karakterizasyon, klinik ve non-klinik çalışmalarla da referans ürünle
olan yüksek oranda benzerlik gösterildi. Remsima’nın onaylanması diğer
birçok biyobenzer geliştiricisi için yol gösterici oldu.
F.BiyoteknolojiABD
47

• FDA QbD’ı esas alarak küçük moleküllü ilaçlar için bir pilot
program başlattı ve bu deneyim oldukça faydalı oldu ve
biyolojikler için bir pilot program oluşturulmasına öncülük etti.
F.BiyoteknolojiABD
48

• 2009 yılında, Genetech ve Roche şirketleri biyolojikler için FDA Qbd
pilot kapsamında başvuruda bulundular ve 2013 senesinde
başvuruları onaylandı.
• FDA’in beklentisi bu pilot programlar sayesinde kazanılan
tecrübelerle kılavuzları güncellemekti.
• Diğer bir beklenti de endüstri ve düzenleyi kuruluşların pozitif
deneyimlerinin biyobenzerlerin ilk gelişim basamaklarından itibaren
yüksek kalite yaklaşımlarının entegrasyonuna olanak tanımasıydı
F.BiyoteknolojiABD
49

• FDA ve EMA 2011 yılında, ICH kılavuzlarının yayınlanmasından sonra,
QbD’nin yürürlüğe konmasını kolaylaştırmak ve senkronizasyon sağlamak
amacıyla, kimyasal maddelerin QbD uygulamalarının paralel değerlendirmesi
için bir pilot program başlattılar. Bu çaba 2014 Nisan tarihinde iki adet soru
cevap dökümanının yayınlanmasıyla sonuçlandı.
F.BiyoteknolojiABD
50

Pazarlama
• Büyük bir zaman ve para yatırımına
ihtiyaç duymasına karşın
biyobenzerlerin geliştirilmesi ve
piyasaya sürülmesi;
• Ciddi miktarlarda tasarruf
sağlayabilir,
• Hastanın ilaca ulaşımını
kolaylaştırabilir, inovasyonu
ilerletebilir.
• Referans ürünle kıyaslandığında
biyobenzer ürünler %10-30
aralığında daha düşük ücretlerle
pazara sunulmaktadır
F.BiyoteknolojiABD
51

• Avrupa birliğinde biyobenzerlerin piyasaya sürülmesi orijinal biyolojik
ilaç üreticilerinin de fiyatlarını aşağıya çekmelerini sağlamıştır
F.BiyoteknolojiABD
52

• Tüm ilaçlarının sadece %2 lik bir kısmını biyolojikler
oluşturmasına rağmen pazar payı göz ardı edilemeyecek kadar
büyüktür.
• Küresel biyobenzer pazarının 2018 itibariyle 2 milyar $ olması
• Yıllık büyüme oranının 2013 ile 2018 arasında %20’ den daha
fazla olması bekleniyor.
• Hazırlanmakta olan 50 den fazla biyobenzer mAb 2018 için
%25lik bir büyüme oranı vadediyor.
F.BiyoteknolojiABD
53

• Biyobenzer şirketleri için, Brezilya, Rusya, Hindistan, Çin, Güney Kore
gibi ülkeler üreticilere çeşitli avantajlar sunmaktadır
• Ucuz işgücü ve düşük maliyet,
• Yurt içinde geniş market olanakları
• Birçok konuda devlet desteği gibi birçok teşvik edici teklifler
sunmaktadırlar.
• Bu ülkelerin aksine düzenleme bulunmayan ülkelerde market onayı
çok daha kolay alınmaktadır ki buralarda biyobenzer mAblar çoktan
satışa sunulmuş durumdadır.
F.BiyoteknolojiABD
54

Sonuç
• Biyobenzerlerin hem sağlık hem de bilim açısından birçok fayda
sağlayacağı açıktır.
• Biyolojik ürünlerin kopyaların elde etmek pratikte göründüğü kadar
kolay değildir, esas mevzulardan birisi de üretim maliyetini
azaltmayı başarıp pazarda yer edinebilme çabasıdır.
• Biyobenzerler bir yandan düzenleyici kuruluşlarda kalite ve güvenlilik
ruhsatlarını almaya çalışırken bir yandan da hastaların, doktorların,
sağlık otoritelerinin güvenini kazanmak istemektedir.
• Biyobenzerler sonuç olarak resmen hayatımıza girmiş
bulunmaktadırlar ve gelecek vadetmektedirler.
F.BiyoteknolojiABD
55

F.BiyoteknolojiABD
56

Biyobenzer Sunum (TR) 2015 sfkonca

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (11)

Similar to Biyobenzer Sunum (TR) 2015 sfkonca

Similar to Biyobenzer Sunum (TR) 2015 sfkonca (12)

Biyobenzer Sunum (TR) 2015 sfkonca