MB Kimya Akademi kurucusu Mustafa Bağan 'ın KKDIK çerçevesinde yapmış olduğu bir araştırmayı 32.Ulusal Kimya kongresinde yapmış sunumdur.
Subject of presentation:
Aggregate effect of some consumer products on the groundwater.
Çalışmalarınız da bu sunumu referans göstermek isterseniz
mustafa.bagan@mbkimyakademi.com adresinden akademimize ulaşabilirsiniz.
2. Mustafa Bağan
1. OECD
2. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği
3. KKDİK – REACH
4. Bütünleşik Maruz Kalma
5. Çevresel değerlendirme
KONULAR
3. Mustafa Bağan
Dünya çapında reçeteli ilaçlar, reçetesiz ilaçlar ve
veterinerlik ilaçlarında yaklaşık 2.000 aktif farmasötik
bileşen (API - The active pharmaceutical ingredient)
uygulanmaktadır. Bunların kalıntıları, sağlık bakımı
gerektiren insan ve çiftlik hayvanlarının sayısı ve yoğunluğu
arttıkça, artan çevresel kaygılara neden olmaktadır.
Aktif farmasötik bileşenler yüzey sularında, yeraltı sularında,
içme suyunda, toprakta, gübre, biyota, tortu ve besin
zincirinde bulunur.
Her bir emisyon kaynağının katkısı bölgelere ve türlere göre
farklılık gösterse de, çevredeki baskın ilaç kaynakları
arıtılmamış evsel atık sulardan ve belediye atık su arıtma
tesislerinden gelen atıklardan kaynaklanmaktadır.
Ayrıca üretim tesislerinden ve yoğun tarım ve su ürünleri
yetiştiriciliğinden kaynaklanan emisyonlar yerel olarak
önemli kirlilik noktaları olabilir.
OECD*
*https://www.oecd-ilibrary.org/sites/c936f42d-en/index.html?itemId=/content/publication/c936f42d-en
(10.08.2020)
4. Mustafa Bağan
OECD*
*https://www.oecd-ilibrary.org/sites/c936f42d-en/index.html?itemId=/content/publication/c936f42d-en
(10.08.2020)
İlaçlar bilinçli olarak canlı organizmalarla etkili
olabilecek en düşük konsantrasyona göre
tasarlanırlar. Buna rağmen ortamdaki düşük
konsantrasyonlar bile tatlı su ekosistemleri üzerinde
istenmeyen olumsuz etkilere neden olabilmektedir.
Örneğin, oral kontraseptiflerdeki aktif maddeler,
balıkların ve amfibilerin dişileşmesine neden
olmuştur;
fluoksetin gibi psikiyatrik ilaçlar balık davranışını
değiştirerek onları daha az riskten kaçınır ve
avcılara karşı savunmasız hale getirmektedir;
ve antibiyotiklerin aşırı kullanımı ve su kütlelerine
boşaltılması, antimikrobiyal direnç sorununu daha
da kötüleştiriyor
Dünya Sağlık Örgütü tarafından 2050 yılına kadar
küresel olarak kanserden daha fazla ölüme neden
olacağı öngörülen acil, küresel bir sağlık krizi
olarak ilan edildi.
5. Mustafa Bağan
*TIM AUS DER BEEK,et al: PHARMACEUTICALS IN THE ENVIRONMENT—GLOBAL OCCURRENCES AND PERSPECTIVES
Dünyada sulardaki ilaçlar*
6. Mustafa Bağan
Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (Resmi Gazete tarih:
19.01.2005 sayı: 25705) Ek-1’inde “Tıbbi Ürün Ruhsat Başvurusunda
Sunulması Gereken Bilgi ve Belgeler” başlığı altında aşağıdaki modüllerde bilgi
talep edilmektedir:
Modül 1: İdari Bilgiler,
Modül 2: Kalite Bilgileri, Klinik Dışı ve Klinik Özetler,
Modül 3: Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgiler,
Modül 4: Klinik Dışı Raporlar,
Modül 5: Klinik Çalışma Raporları.
Avrupa Birliği’nin (AB) 2001/83/EC (on the Community code relating to
medicinal products for human use) sayılı Direktifin 8 (3) Maddesine göre,
“tıbbi ürünlerin yaratacağı potansiyel çevresel risklerin değerlendirilmesi
sunulmalı, bunların çevresel etkileri değerlendirilmeli ve durum bazında
değerlendirilmelidir. Etkiyi sınırlamak için özel düzenlemeler yapılmalıdır.
…denilmektedir.
Çalışmanın kapsama alanı
7. Mustafa Bağan
Modül 1: İdari Bilgiler
1.1. İçindekiler
1.2. Başvuru Formu
1.3. Kısa Ürün Bilgisi, Etiket ve Kullanma Talimatı
1.3.1. Kısa Ürün Bilgileri
1.4. Uzmanlar Hakkında Bilgiler
1.5. Değişik Tiplerde Başvurular İçin Özel Gerekler
1.6. Çevresel Risk Değerlendirmesi
bölümlerinden oluşmaktadır.
1.6.Çevresel Risk Değerlendirmesi başlığı altında özetle:
Uygulanabilir olduğunda tıbbi ürün ruhsat başvurusunda, tıbbi ürünlerin
kullanımı ve/veya atıkları hakkında olası çevresel riskleri değerlendiren
ve bunlara uygun etiketlendirme şartları önerileri getiren bir risk
değerlendirme genel bakış dokümanı sunulur. ..
Çevresel riskle ilgili bilgiler Modül 1 'e ek olarak sunulur.
“Tıbbi Ürün Ruhsat Başvurusunda Sunulması Gereken Bilgi ve
Belgeler”
8. Mustafa Bağan
KKDİK - REACH
Çevre ve Şehircilik Bakanlığı tarafından R.G. 23/06/2017-Sayı
30105 (Mükerrer) ’de yayımlanıp 23/12/2017 tarihinde
yürürlüğe giren “Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzni ve
Kısıtlanması hakkındaki Yönetmelik-KKDİK”’e göre;
Madde üreticileri/ithalatçıları yılda 1 ton veya daha fazla
miktarlarda üretilen/ithal edilen kapsam içindeki her bir
kimyasal maddeyi kayıt ettirmelidir.
Ürettikleri/ithal ettikleri maddelerin miktarı yılda 10 ton veya
daha fazla olması halinde bir Kimyasal Güvenlik Değerlendirmesi
(KGD) yapmak zorundadırlar.
Bu değerlendirmelerin hazırlanmasında yol göstermek üzere
rehberler yayımlanmıştır.
9. A. Giriş R.2-R.7 Gerekli bilgiler
B. Zararlılık Değerlendirmesi R.8-R.10 Doz - veya konsantrasyon cevabının
karakterizasyonu
C . KBT ve ÇKçB değerlendirmesi R.11 KBT/çKçB değerlendirmesi
R.12 Kullanım tanımlanması
D. Maruz kalmanın değerlendirilmesi R.13 Kullanım koşullarının tanımlanması (RYÖ, OK)
R.14-18 Maruz kalma tahmini
E . Risk karakterizasyonu R.19 Belirsizlik değerlendirmesi
F . Kimyasal Güvenlik raporu R.20 Terimlerin ve kısaltmaların açıklanması
Guidance on Information Requirements
and Chemical Safety Assessment*
*https://echa.europa.eu/guidance-documents/guidance-on-information-requirements-
and-chemical-safety-assessment
Mustafa Bağan
11. Kimyasal Güvenlik Değerlendirmesi Rehberi, Bölüm B:
Zararlılık Değerlendirmesi” açıklamasında;
“B.7.1.3 DNEL(Derived No-Effect Level/DMEL(Derived
Minimal Effect Level) türetiminde göz önüne alınması
gereken yönlerin genel görünüşü” paragrafında;
“Nüfuslar ve yollar DNEL’lerin işçiler (dermal ve
solunum ile maruz kalma) ve genel nüfus için (çevre
yoluyla tüketiciler ve insanlar; dermal, solunum
ve/veya oral yolla maruz kalma) türetilmesi gerekebilir.
İlgili ise, farklı yollarla birleşik maruz kalma
durumlarının da değerlendirilmesi gerekebilir.
…..denilmektedir.
Birleşik Maruz Kalma- Nedenler ?
Mustafa Bağan
12. E.3.5 Rehber Bölüm E: Risk karakterizasyonu: Aynı kişinin,
aynı ortamda, bir maddeye, farklı giriş yolları vasıtasıyla
ya da aynı maddeyi içeren farklı ürünler yoluyla maruz
kaldığı durumlarda, bu maruz kalmaları yansıtan
senaryolar, maruz kalma tahmininde değerlendirilmelidir
Beşeri İlaçlar - Bütünleşik Etkiler
Mustafa Bağan
Çalışmamızda, ,“en yaygın tüketim kimyasallarından biri
olan beşeri ilaçların” çevreye olabilecek “bütünleşik-
aggregated” etkilerinin değerlendirilmesi ele alınacaktır.
Bu sunumda genel olarak tartışılacak konular “Guideline on
the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products
for Human Use (Committee for medicinal products for
human use)”rehberinden kısmen alıntılanmıştır.
13. Mustafa Bağan
Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (Resmi Gazete tarih:
19.01.2005 sayı: 25705) Ek-1’inde “Tıbbi Ürün Ruhsat Başvurusunda
Sunulması Gereken Bilgi ve Belgeler” başlığı altında aşağıdaki modüllerde bilgi
talep edilmektedir:
Modül 1 İdari Bilgiler,
Modül 2 Kalite Bilgileri, Klinik Dışı ve Klinik Özetler,
Modül 3 Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgiler,
Modül 4 Klinik Dışı Raporlar,
Modül 5 Klinik Çalışma Raporları.
Avrupa Birliği’nin (AB) 2001/83/EC (on the Community code relating to
medicinal products for human use) sayılı Direktifin 8 (3) Maddesine göre,
“tıbbi ürünlerin yaratacağı potansiyel çevresel risklerin değerlendirilmesi
sunulmalı, bunların çevresel etkileri değerlendirilmeli ve durum bazında
değerlendirilmelidir. Etkiyi sınırlamak için özel düzenlemeler yapılmalıdır.
…denilmektedir.
Çalışmanın kapsama alanı
14. Modül 1: İdari Bilgiler
1.1. İçindekiler
1.2. Başvuru Formu
1.3. Kısa Ürün Bilgisi, Etiket ve Kullanma Talimatı
1.3.1. Kısa Ürün Bilgileri
1.4. Uzmanlar Hakkında Bilgiler
1.5. Değişik Tiplerde Başvurular İçin Özel Gerekler
1.6. Çevresel Risk Değerlendirmesi
bölümlerinden oluşmaktadır.
1.6.Çevresel Risk Değerlendirmesi başlığı altında özetle:
Uygulanabilir olduğunda tıbbi ürün ruhsat başvurusunda, tıbbi ürünlerin
kullanımı ve/veya atıkları hakkında olası çevresel riskleri değerlendiren
ve bunlara uygun etiketlendirme şartları önerileri getiren bir risk
değerlendirme genel bakış dokümanı sunulur. ..
Çevresel riskle ilgili bilgiler Modül 1 'e ek olarak sunulur.
“Tıbbi Ürün Ruhsat Başvurusunda Sunulması Gereken Bilgi ve
Belgeler”
Mustafa Bağan
15. Mustafa Bağan
Tüketim, tüm ilaç etken maddelerinin tüketilen toplam miktarına
tekabül eder (tonaj yaklaşımı).
Burada, her bir üretim sahibi için ilaç etken maddesinin %
100'lük bir pazar payı varsayılmaktadır (en kötü senaryo!).
% 100'lük pazar payı, aynı tıbbi endikasyon için, jenerik ilaçları
da içeren tüm tedarikçilerin aynı etken ilaç maddesine karşılık
gelir.
Bununla birlikte, aynı hastalık belirtisi için kullanılan kimyasal
olarak farklı ilaç etken maddelerinin pazar payı dikkate
alınmaz.
Bütünleşik maruz kalma
Kimyasal maddeye “bütünleşik maruz kalma”,
farklı kullanımlarla,
farklı kaynaklarla veya farklı ürünlerle ortaya çıkan
aynı maddeye genel olarak maruz kalınmasıdır.
16. Mustafa Bağan
Çevreye yönelik potansiyel risklerin değerlendirilmesi, iki aşamadan
oluşan bir prosedürdür.
Birinci aşama (Faz I), ortamın ilaç maddesine maruz kalmasını tahmin
eder. Bir eylem limitine göre (0.01 μg/l) değerlendirme
sonlandırılabilir.
İkinci aşamada (Faz II), çevresel akıbet ve çevre üzerindeki etkiler
hakkında bilgi elde edilir ve değerlendirilir. Faz II, iki kısım olarak A ve
B katmanlarına ayrılmıştır.
ÇEVRESEL DEĞERLENDİRME
Yasal
değerlendirme
aşaması
Risk
değerlendirme
aşaması
Hedef Metod Test/veri gerekliliği
Faz I Ön-tarama Maruz kalma
öngörüsü
Olay limiti Tüketim miktarı, LogKow
Faz II Tier A Tarama ilk risk öngörüsü Risk
değerlendir..
Temel sucul toksisite ve akıbet
veri tabanı
Faz II Tier B Genişletilmiş Madde ve
kompartımana
özel düzeltme ve
risk değerlendir…
Risk
değerlendir..
Emisyon, akıbet ve etki
hakkında genişletilmiş veri
tabanı
Yüksek lipofilik
bileşikler ve
potansiyel
endokrin
bozucular gibi
belirli
maddeleri,
çevreye salınan
miktardan
bağımsız olarak
ele alınması
gerekebilir.
Tablo 1
17. Mustafa Bağan
Faz I-Maruz Kalma Öngörüsü
Faz I öngörüsü, uygulama yolu, farmasötik formu, metabolizması veya
atılımı ne olursa olsun, yalnızca ilaç etkin maddesine dayanmalıdır.
Öngörülen Çevre Konsantrasyonunun Hesaplanması (Predicted
Environmental Concentration-PEC)
Faz I'de PEC, sucul ortamla sınırlıdır. Yüzey sularında PEC'nin ilk
hesaplaması:
Yıl boyunca kullanılan miktar, yıl boyunca ve coğrafi alan boyunca
eşit olarak dağıtılır.
Kanalizasyon sistemi, ilaç maddesinin yüzey suyuna girişi için ana
yoldur.
Kanalizasyon arıtma tesisinde (AAT) ilaç maddesinin
biyodegradasyonu veya tutulması (çamur tarafından) yoktur.
Hastada metabolizma dikkate alınmaz.
Faz I - PEC
18. Mustafa Bağan
DozAi : Oturanlar tarafından tüketilen günlük maksimum doz (mg*top-
1*gün-1)
F pazar : Pazara giriş oranı (varsayım: 0,01 veya % 1)
Atıksu kişi : Toplum tarafından üretilen kişi başı günlük atık su (varsayılan 200 l
kişi-1 gün-1)
Seyreltme : Yüzey suyunda atık suyun seyreltilmesi (varsayılan 10)
I. Aşama
II. Aşamada, belirli bir ilaç etken maddesi ile günlük olarak tedavi edilen
popülasyonun oranını temsil eden pazara giriş faktörü Fpen, aşağıdaki gibi
tüketim verileri ile rafine edilebilir:
Tüketim : Toplam tüketilen ilaç maddesi (mg*yıl)
DDD : Günlük doz (mg*d-1 top-1)
Toplum : Örneğin Türkiye 81.000.000 kişi
Faz - I
19. Mustafa Bağan
PECyüzeysuyu değeri 0.01 μg/l'nin altındaysa ve başka
çevresel kaygılar yok ise, tıbbi ürünün belirlenen kullanım
çerçevesinde çevre için bir risk oluşturması olası değildir.
Faz - I
PECyüzeysuyu=
𝑇ü𝑘𝑒𝑡𝑖𝑚∗100
200∗10∗365∗8,1∗107
PECyüzeysuyu değeri, 0.01 μg/l'ye eşit veya üzerindeyse,
Faz II çevresel akıbet ve etki analizi yapılmalıdır.
20. Mustafa Bağan
Faz II
Önerilen Faz II değerlendirmesi, ilgili çevresel testlere
(“temel veri kümesi”) ve tahmini çevresel
konsantrasyona (Tier A) dayalı olarak PEC/PNEC
oranının değerlendirilmesiyle gerçekleştirilir.
Eğer potansiyel çevre etkisi belirlenirse PEC
(Öngörülen-Çevresel-Konsantrasyon) ve PNEC
(Öngörülen Etki Gözlemlenmeyen Konsantrasyon)
değerleri Tier B olarak değerlendirilmelidir.
Faz II
Faz II Tier B Genişletilmiş Madde ve
kompartımana özel
düzeltme ve risk
değerlendir…
Risk
değerlendir..
Emisyon, akıbet ve etki
hakkında genişletilmiş
veri tabanı
21. Mustafa Bağan
Değerlendirme aksi belirtilmediği takdirde (ör. Pro-drog)
ilaç hammaddesi üzerinde yapılmalıdır.
Fiziko-kimyasal özellikler ve çevresel akıbet
Tier A tarama veri seti, bir maddenin fiziksel-kimyasal
özellikler ve ortamdaki akıbeti hakkında bilgi sağlar.
Maddenin AAT’deki akıbetini belirlemek için kolay
bozunabilirlik testi yapılmalıdır.
Kolayca biyolojik olarak parçalanamayan maddelerin
akıbeti, bir su tortu çalışmasında araştırılmalıdır.
KOW-n-oktanol su dağılım katsayısı biyoakümülasyon
potansiyelini gösteriyorsa, Tablo 1’de belirtildiği gibi
spesifik bir risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
Tier A-İlk çevresel akıbet ve etki analizi
22. Mustafa Bağan
İnceleme konusu Önerilen test protokolü
Bir Toplu Denge Yöntemi Kullanarak
Absorbsiyon- Desorpsiyon
OECD 106/ OECD 121/OPPTS
835.1110*
Kolay bozunabilirlik testi OECD 301
Sucul tortul sistemde aerobik ve anaerobik
transformasyon OECD 308
Algler, büyüme inhibisyon testi OECD 201
Dafniya sp. Üreme testi OECD 211
Balık, yaşamın başında toksisite testi OECD 210
Aktif çamur, solunumu inhibisyon testi OECD 209
Faz II Tier A için önerilen fiziksel-kimyasal, çevresel
akıbet ve etki çalışmaları
*Tek bir test yeterlidir
23. Mustafa Bağan
Atık çamurundaki maddelerin emilim davranışı, adsorpsiyon
katsayısı (KOC-organik karbon-su dağılım katsayısı) ile tanımlanır.
Yüksek KOC değerine sahip bir maddenin AAT'de tutulduğu ve
arıtma çamurunun toprağa yayılmasıyla karasal bölüme
ulaşabileceği varsayılmaktadır.
Tier A-İlk çevresel akıbet ve etki analizi
*EU-Technical Guidance Documents
Sucul ortama etkinin incelenmesi
Tier A değerlendirme yaklaşımında, kronik balık, daphnia ve
algler üzerindeki standard toksisite test veri seti ile Öngörülen
Etki Gözlemlenmeyen Konsantrasyon (PNECsu) belirlenmesi
önerilmektedir.
Bu analizin amacı, olumsuz etkilerin meydana gelmesi
beklenmeyen madde konsantrasyonunu tahmin etmektir.
Olumsuz etkilerin değerlendirilmesi konusunda rehberlik
TGD*'de verilmektedir.
24. Mustafa Bağan
İlgili çalışmalardan bir etki gözlemlenmeyen
konsantrasyonuna (NOEC) bir değerlendirme faktörü (AF)
uygulanarak Öngörülen Etki Gözlemlenmeyen
Konsantrasyon (PNEC), hesaplanır.
AF, sınırlı sayıda tür üzerindeki test verilerinden gerçek
ortama yapılan ekstrapolasyondaki belirsizlik derecesinin bir
ifadesidir.
Değerlendirme faktörlerini kullanarak PNEC'in hesaplanması
PNECsu, temel set uzun vadeli toksisite testlerinden en düşük
NOEC sonucuna dayanmaktadır.
PNECmikroorganizma, anti-mikrobiyal etki çalışmasının NOEC
sonucuna dayanmaktadır.
PNECyeraltısuyu, Daphnia sp. ile yapılan testin NOEC sonucuna
dayanmaktadır.
25. Mustafa Bağan
Yeraltı sularına giriş, ortalama KOC-organik karbon-su dağılım katsayısı,
> 10000 l/kg olan veya kolayca biyolojik olarak parçalanabilen
maddeler veya DT90 <3 güne sahip olan maddeler hariç olmak üzere,
yığın (toprak) filtrasyonu yoluyla değerlendirilir.
Varsayılan bir tahmin :
PECyeraltısuyu = 0,25 * PECyüzeysuyu'dur.
PECyeraltısuyu, PNECyeraltısuyu ile karşılaştırılmalıdır.
Yeraltı suyu için bir maruz kalma değerlendirmesi gereklidir.
Yeraltı sularına giriş, ortalama KOC> 10000 L/kg olan veya kolayca
biyolojik olarak parçalanabilen maddeler veya DT90 <3 güne sahip
olan maddeler hariç olmak üzere, toprak yığını filtrasyonu yoluyla
değerlendirilir.
PNECyeraltısuyu = PNECyüzeysuyu /10
Yeraltısuyu Değerlendirmesi
R= PEC yeraltı suyu/PNEC yeraltısuyu <1
26. Mustafa Bağan
Sanal Sanalinale
Sanal, biyolojik olarak parçalanabilir değildir ve hidrolize duyarlı
değildir.
Ortamda kalması (Kalıcı-K) bekleniyor.
Bununla birlikte, sanalın atık su arıtma tesislerinde birincil
biyolojik bozunma ve çamura sorpsiyon yoluyla önemli ölçüde
uzaklaştırılması beklenmektedir.
Bu maddenin suda çözünürlüğü sınırlıdır ve düşük bir dağılım
katsayısı, maruz kalan suda yaşayan organizmalarda
biyokonsantre olma ihtimalinin düşük olduğunu göstermektedir.
PEC/PNEC risk katsayısı (R) hesaplaması, risk değerlendirmesinin
standart kantitatif yöntemidir.
27. Mustafa Bağan
Öngörülen Çevresel Konsantrasyon
Predicted Environmental Concentration - PEC
A (kg / yıl) = 2013'de Avrupa Birliği'ndeki satışlara göre aktif sanal toplam
kullanımı (IMS Verileri) 205 ton/yıl .
R (%) = çamur partiküllerine adsorpsiyon, buharlaşma, hidroliz veya
biyolojik bozunma yoluyla kayıp nedeniyle bertaraf oranı. Sanal için en
kötü senaryo olarak R =% 0 olduğu varsayılmıştır .
P = Avrupa Birliği'nde yaşayanların sayısı (AB 27) = 500.151 x 106 (IMS
Verileri).
V (L / gün) = kişi başına atık su hacmi ve gün = 200, EMA varsayılanı [2].
D = atık suyun yüzey suyu akışı ile seyreltilmesi faktörü = 10, EMA
varsayılanı [2]
Not: PEC, konservatif olarak, metabolizmanın olmamasına ve ilaç maddesinin atık
çamuru tarafından uzaklaştırımadığı kabul edilir. İlaç maddesinin% 100'ünün su
ortamına girdiği varsayılmaktadır.
PEC µg/l =
Ax1E + 109 x 100 − R
365 x P x V x D
28. Mustafa Bağan
PEC µg/l =
Ax1E + 109 X 100 − R
365 x P x V x D
PEC(µg/l) =
205x109
365X500151000
X
(100−0)
200X10X100
PEC = 0,561 µg/l
PNEC (μg/L) = En düşük EC50/1000
EC50 algler = 581,000 μg/L
R= PEC/PNEC =0,561/581 = 0,00097 < 1
PNEC = 581.000/1000 = 581
