1. NASCHOLINGSARTIKEL
Leerdoelen
Na het bestuderen van dit artikel:
}} kent u de histopathologische kenmerken;
}} begrijpt u de pathofysiologie;
}} herkent u de klinische presentatie;
}} weet u welke diagnostiek verricht moet worden;
}} hebt u kennisgenomen van de multifactoriële
behandeling;
}} kent u de criteria voor verwijzing naar internist-
nefroloog.
Samenvatting
Door de combinatie van familiaire of genetische
aanleg en ongunstige leefstijlfactoren kan al
vroeg in het leven arteriolosclerose en glomeru
lomegalie ontstaan, zelfs al voordat hypertensie
of nierinsufficiëntie manifest wordt. Primaire
hypertensie wordt voor een groot deel veroor
zaakt door subklinische nefrosclerose, maar
dit leidt bij goede behandeling meestal niet
tot nierfunctieverlies. Anderzijds is nefroscle
rose de belangrijkste oorzaak van chronische
nierschade met langzaam nierfunctieverlies,
geringe albuminurie, normaal sediment en
hypertensie. Het doel van het behandelplan
is verder nierfunctieverlies tegen te gaan en
hart- en vaatziekten te voorkomen. Dit behelst
een systematische aanpak van de traditionele
risicofactoren en zo nodig van hyperurikemie,
hyperfosfatemie en vitamine D-deficiëntie.
Een casus bij dit artikel vindt u op www.focusvasculair.nl.
Yvo Sijpkens
Dr. Y.W.J. Sijpkens, internist-nefroloog, afdeling Interne
geneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden Bronovo, Den Haag
14 FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
Chronische nierschade op
basis van nefrosclerose
Casus
Een 68-jarige man wordt verwezen naar de internist-
nefroloog wegens nierfunctieverlies. Zijn voorgeschie-
denis vermeldt een myocardinfarct op 55-jarige leeftijd
en een aortabroekprothese, vanwege een symptoma-
tisch aneurysma van de aorta, op 65-jarige leeftijd.
Hiervoor gebruikt hij ascal en pravastatine. Sinds zijn
jeugd rookt hij al sigaretten, de afgelopen jaren circa
acht per dag. Al enige jaren wordt hij door de cardio-
loog voor zijn bloeddruk behandeld met chloortalidon
en lisinopril.
In de spreekkamer wordt een bloeddruk gemeten van
180/91 mmHg. Hij weegt 90 kg bij een lengte van 183 cm.
Over de a. femoralis is beiderzijds een souffle te horen.
Echo-onderzoek laat redelijk normale nieren zien met
enkele corticale cysten.
Het bloedonderzoek toont: creatinine 164 mmol/l, eGFR
(CKD-EPI) 36 ml/min, natrium 140 mmol/l, kalium 4,3
mmol/l, urinezuur 0,49 mmol/l, calcium 2,41 mmol/l,
albumine 37 g/l, fosfaat 1,13 mmol/l, glucose 4,9 mmol/l,
cholesterol 5,7 mmol/l, HDL 0,88 mmol/l, LDL 3,1
mmol/l, TG 3,8 mmol/l, 25(OH)D 39 (N > 75) nmol/l,
PTH 7,9 (N 2-7) pmol/l, hemoglobine 8,8 mmol/l.
De urineportie laat een normaal sediment en een
totaaleiwitgehalte van 1,15 g/l zien.
De diagnose chronische nierschade (CNS) stadium
G3BA3 op basis van nefrosclerose wordt gesteld (tabel
1). Patiënt krijgt het advies om te stoppen met roken,
actiever te worden en de zoutbeperking serieus te
nemen. De antihypertensiva worden vervangen door
perindopril en lercanidipine. Wegens eerdere intoleran-
tie voor simvastatine en atrovastatine wordt ezetimibe
aan de behandeling toegevoegd. Tot slot wordt colecal-
ciferol gestart, vanwege vitamine D-deficiëntie en een
milde secundaire hyperparathyreoïdie.
Inleiding
Nefrosclerose wordt histopathologisch gekenmerkt door
arteriolosclerose, glomerulosclerose, tubulusatrofie en
interstitiële fibrose. Deze afwijkingen worden ook gezien
bij diabetische nefropathie en bij vrijwel elke chronische
2. 15FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
glomerulaire of interstitiële nierziekte. Nefrosclerose is
de meest voorkomende oorzaak van chronische nier-
schade op oudere leeftijd. Nefrosclerose is een paraplu-
term voor schade in alle anatomische compartimenten
van de nier, die ten opzichte van normale veroudering
meer uitgesproken is en leidt tot nierfunctieverlies en
geringe albuminurie. Patiënten met diabetes hebben
vaker nefrosclerose dan de typisch diabetische nefro
pathie met retinopathie en forse proteïnurie. Samen
met diabetische nefropathie is nefrosclerose de belang-
rijkste oorzaak van nierfalen en daarmee de noodzaak
van nierfunctievervangende therapie. Lange tijd werd
gedacht dat lang bestaande slecht behandelde hyper-
tensie de belangrijkste oorzaak is van nefrosclerose.
Nierfalen is echter betrekkelijk zeldzaam in de popula-
tie met primaire hypertensie en de sterk verbeterde
behandeling van hypertensie heeft de prevalentie van
nierfalen nauwelijks beïnvloed. Daarom is het waar-
schijnlijker dat hypertensie meer een gevolg is van
nefrosclerose en tevens de afwijkingen versterkt.
Nefrosclerose ontstaat, bij een verschillende mate van
aanleg, door de aanwezigheid van meerdere risicofac-
toren die vaak al vroeg in het leven herkenbaar zijn.
Veel patiënten met nefrosclerose hebben al (sub)klini-
sche tekenen van gegeneraliseerd vaatlijden. Een tij-
dige opsporing van nefrosclerose en behandeling met
leefstijlmaatregelen en farmacotherapie kan de renale
en cardiovasculaire prognose gunstig beïnvloeden.
Pathofysiologie
Nefrosclerose ontstaat bij patiënten met lang bestaande
hypertensie, een of meer cardiovasculaire risicofactoren
en vaak al manifest atherosclerotisch vaatlijden. De wis-
selende mate van aanleg voor nefrosclerose en hyperten-
sie wordt bepaald door maternale en genetische factoren.
Hypertensie, pre-eclampsie of ondervoeding van de
moeder en een laag geboortegewicht van het kind gaan
gepaard met een verminderde aanleg van nefronen.
Vanaf jonge leeftijd gaat dit gepaard met een hoog
urinezuurgehalte, dat verder stijgt bij overgewicht en
consumptie van fructoseverrijkte voeding of frisdran-
ken.1
Hyperurikemie kan nierschade veroorzaken
door vasoconstrictie en een pro-inflammatoir effect.
Histopathologische tekenen van nefrosclerose zijn vaak
al aanwezig voordat hypertensie, albuminurie of nier-
functieverlies manifest wordt. Dit is ook het geval in
nieren van patiënten met primaire hypertensie die
tevens gekenmerkt worden door een sterk verminderd
aantal nefronen. Nierhistologie laat daarbij vooral arte-
riolosclerose zien, die gekenmerkt wordt door hyalinose
in de vaatwand van de afferente arteriolen (figuur 1).
De iets grotere interlobulaire arteriën tonen in de regel
intimafibrose met vernauwing. De glomeruli vertonen
in deze vroege fase hypertrofie. In de patiënt met
primaire hypertensie worden de schommelingen in de
bloeddruk goed opgevangen door de afferente arterio-
len, waardoor de glomerulaire druk en daarmee de
nierfunctie vrij stabiel blijft. Bij nefrosclerose raakt
deze autoregulatie verstoord door diverse schadelijke
factoren. Door ischemie, hypoxie en hyperfiltratie ont-
staat geleidelijk meer glomerulosclerose, tubulusatrofie
en interstitiële fibrose, met als gevolg nierfunctieverlies
en proteïnurie.2
De bijkomende inflammatie activeert
intrarenaal en onafhankelijk van de volumestatus het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en sym-
pathicussysteem. Als gevolg hiervan gaat de bloeddruk
omhoog door vasoconstrictie en zoutretentie. Bij het
ouder worden neemt het aandeel toe van arteriosclerose
met een verhoogde polsdruk aan de pathogenese van
nefrosclerose. Omdat de glomerulaire druk bij een
gestoorde autoregulatie een directer verband heeft met
de systemische bloeddruk, heeft zowel hypertensie als
hypotensie veel meer gevolgen voor de nierfunctie dan
bij patiënten met gezonde nieren.3
De klaring blijft bij
nefrosclerose nog vrij lang op peil, vanwege de combi-
natie van systemische hypertensie en vasoconstrictie
van de efferente arteriolen door het geactiveerde RAAS.
Clustering van hypertensieve nefrosclerose in families
met een zwarte huidskleur heeft de weg gewezen naar
de invulling van een genetische aanleg.4
Dit blijkt te
berusten op twee varianten van het apolipoproteine L1
(APOL1)-gen op chromosoom 22, die sterk geassocieerd
ischemische collaps
van capillairlissen
door hypoperfusie collageen
verdikking van het
kapsel van Bowman
efferente
arteriole
distale
tubulus
arteriolaire hyalinose
myo-intimale verdikking door proliferatie van cellen en collageendepositie, resulterend
in vernauwing van het lumen
afferente
arteriole
Figuur 1 Histopathologische afwijkingen bij nefrosclerose.
3. NASCHOLINGSARTIKEL
16 FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
zijn met het op vrij jonge leeftijd ontstaan van nierfa-
len door nefrosclerose. Het feit dat het APOL1-eiwit
gelokaliseerd is in zowel arteriolaire endotheelcellen als
glomerulaire podocyten vormt mogelijk de verklaring
dat bepaalde varianten van dit eiwit geassocieerd zijn
met nefrosclerose.
Bij de meeste patiënten dragen de bekende overlap-
pende cardiovasculaire risicofactoren voor atherosclerose
en arteriosclerose ook bij aan nefrosclerose. Elke indivi-
duele risicofactor kan, indien uitgesproken en langdurig
aanwezig, op zichzelf nierfunctieverlies met proteïnurie
veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn hypertensief
noodgeval, diabetische nefropathie, rokersnefropathie,
obesitasgerelateerde glomerulopathie en uraatnefropa-
thie. Bij de meeste patiënten is een combinatie van
de genoemde factoren aanwezig, vrijwel altijd in
combinatie met overmatig zout- en suikergebruik.
Nefrosclerose kan ook bevorderd worden door ischemi-
sche nefropathie bij een enkel- of dubbelzijdige nier
arteriestenose. Ischemische renovasculaire ziekte komt
veel voor op oudere leeftijd, vooral als patiënten al
bekend zijn met gegeneraliseerd vaatlijden. Deze groep
loopt ook risico op nierfunctieverlies door spontane of
katheterisatiegeïnduceerde cholesterolembolisatie.
Klinische presentatie
De presentatie is meestal een combinatie van langzaam
stijgende creatininewaarden, proteïnurie van meestal
minder dan 0,5 tot 1 gram per dag en een lange voor-
geschiedenis van roken, diabetes en hypertensie met
linkerventrikelhypertrofie. Vaak hebben de patiënten
uitingen van gegeneraliseerd vaatlijden, zoals CVA,
myocardinfarct, aneurysma en souffles, soms met
claudicatio intermittens. Chronische nierschade komt
niet zo vaak voor bij patiënten die louter bekend zijn
met goed behandelde primaire hypertensie. Het sedi-
ment laat geen celelementen zien die wijzen op glo-
merulonefritis of interstitiële nefritis. Echografisch
worden vaak kleine echorijke nieren gezien met een
afgenomen schors-mergdifferentiatie en regelmatig
enkele cysten. Tevens wordt bij deze patiënten vaker
een aneurysma van de aorta gezien. De diagnose kan
gesteld worden bij aanwezigheid van deze klinische
gegevens, zodat een nierbiopsie niet nodig is.
Een snelle (ernstige) bloeddrukstijging, progressief
nierfunctieverlies na het starten van gebruik van een
angiotensine-converterend enzym (ACE-)remmer
en/of angiotensine II-antagonist (AII) en onverklaard
plotseling longoedeem kunnen wijzen op een enkel-
of dubbelzijdige nierarteriestenose. Een links-rechts-
verschil in niergrootte op de echo past hier ook bij.
Als deze ernstige klinische verschijnselen niet onder
controle komen, is een CT-angiografie geïndiceerd en
wordt bij een duidelijke stenose een stent geplaatst.
Acuut maar ook chronisch nierfunctieverlies met prote-
ïnurie, livedo reticularis van de benen en verkleuring
van de tenen in aansluiting op arteriële katheterisatie
of spontaan bij een patiënt die orale antistolling
gebruikt, kan het gevolg zijn van cholesterolembolieën.
In huid- of nierbiopt kunnen dan naaldvormige
cholesterolkristallen aangetroffen worden.
stadiering van CNS o.b.v.
GFR en albuminurie
versus prognose
KDIGO classificatie
albuminurie categorieën
beschrijving en range
A1 A2 A3
normaal matig
verhoogd
ernstig
verhoogd
<3
mg/mmol
3-29
mg/mmol
≥30
mg/mmol
GFR
categorieën
beschrijving
en range
(mL/min/1,73m2
)
G1 normaal
of hoog
>90
G2 mild
afgenomen
60-89
G3a mild tot
matig
afgenomen
45-59
G3b matig tot
ernstig
afgenomen
30-44
G4 ernstig
afgenomen
15-29
G5 nierfalen <15
geen CNS (88%) mild verhoogd risico (9,2%)
matig verhoogd risico (2,0%) sterk verhoogd risico (<1%)
Tabel 1 Classificatie van chronische nierschade op basis van eGFR
en albumine/creatininebepaling. Hiermee kan het risico op
nierfunctieverlies en hart- en vaatziekten ingeschat worden.
arteriolosclerose
met hyalinose
intimafibrose
met stenose
glomerulaire ischemie
hyperfiltratie, inflammatie
hypertensie
verminderde aanleg nefronen
hyperurikemie
adipositas
zoutbelasting
genetische factoren
arteriosclerose
veroudering
roken
dyslipidemie
hyperglykemie
nefrosclerose
Figuur 3 Pathofysiologie van nefrosclerose.
4. 17FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
Diagnostiek
Een gestoorde nierfunctie wordt meestal ontdekt bij
routine laboratoriumonderzoek in het kader van een
jaarcontrole voor diabetes of hypertensie of bij een
ziekenhuisopname. Dankzij de introductie van de
geschatte klaring (eGFR), tegenwoordig met de CKD-
EPI-formule, wordt dit beter herkend bij ouderen
met minder spiermassa en daardoor een relatief laag
creatininegehalte. Door de bepaling van de albumine/
creatine (a/c-)ratio in de urine van patiënten met
hypertensie en diabetes kan nefrosclerose veel eerder
aan het licht komen. Bij elke patiënt met een eGFR
< 60 ml/min of een a/c-ratio > 3 mg/mmol wordt de
urine gescreend met een teststrook, om bij een posi-
tieve hemoglobine- of leukocytenuitslag het sediment
te analyseren op aanwezigheid van respectievelijk
dysmorfe erytrocyten en erycilinders of leukocyturie.
Hiermee kan een chronische glomerulonefritis of inter-
stitiële nefritis minder waarschijnlijk gemaakt worden.
Met de uitslag van eGFR en a/c-ratio wordt de mate
van chronische nierschade geclassificeerd. Bij de
klinische verdenking op nefrosclerose is een goed
lichamelijk onderzoek nodig met focus op de aanwe-
zigheid van souffles over het hart en de grote vaten.
Het meten van de bloeddruk vergt extra aandacht.
In de spreekkamer wordt met behulp van een automa-
tische bloeddrukmeter een aantal metingen verricht,
vanwege het volgorde-effect, een reflex door de bloed-
drukmeting zelf, waardoor een tweede of derde meting
vaak lager uitpakt dan de eerste. Door het soms sterke
ziekenhuis- en wittejaseffect is bloeddrukmeting thuis
nodig.
Dit geschiedt volgens European Society of Hypertension
(ESH)-richtlijnen met behulp van een betrouwbare zelf
aangeschafte bloeddrukmeter of als complementair
alternatief via een 24-uursbloeddrukmeting, onder
meer om nachtelijke hypertensie te kunnen vaststellen.
Een echo van de buik is nodig voor het vaststellen van
de niergrootte en schors-mergdifferentiatie, screening
op een aneurysma aortae en ter uitsluiting van een
postrenale oorzaak van het nierfunctieverlies. Een ECG
wordt gemaakt met het oog op linkerventrikelhypertro-
fie (LVH) en atriumfibrilleren. Het laboratoriumonder-
zoek omvat verder onderzoek naar de complicaties van
chronische nierschade en de cardiovasculaire risico
factoren (tabel 1). Een nierbiopsie wordt bij een sterk
klinische verdenking op nefrosclerose niet verricht,
vanwege het ontbreken van klinische consequenties.
Behandeling
Doel
De behandeling van nefrosclerose heeft als doel verder
nierfunctieverlies, renale complicaties en hart- en
vaatziekten zo goed mogelijk te voorkomen. Hiervoor
is een op maat gesneden multifactoriële aanpak nodig
met duidelijke streefwaarden (tabel 1). Deze zijn groten
deels gebaseerd op de wereldwijde Kidney Diseases
Improving Global Outcomes (KDIGO)-richtlijnen en de
vertaalslag ervan door de NfN (Nederlandse federatie
voor Nefrologie).5
Voor het bereiken van langdurige
therapietrouw aan leefstijlaanpassingen en geneesmid-
delen zijn het hanteren van gedeelde besluitvorming
en het bevorderen van zelfmanagement kritische
succesfactoren. Bij aanvang van de behandeling en
vervolgens bij de controles worden de aandachtspunten
geëvalueerd en worden, mede op basis van prioriteits-
telling, de adviezen en medicatie aangepast. Met dit
beleid is het heel goed mogelijk het welzijn en de
prognose van de patiënt met nefrosclerose gunstig te
beïnvloeden.
Hypertensie en albuminurie
De behandeling van hypertensie en albuminurie
bestaat uit leefstijladviezen en medicatie. Patiënten
met nefrosclerose hebben meestal een zoutgevoelige
bloeddruk. Via een verhoogd extracellulair volume en
waarschijnlijk ook via niet-osmotische zoutopslag
draagt een persisterende positieve zoutbalans bij aan
inflammatie en orgaanschade. De voeding in Nederland
bevat gemiddeld 10-12 gram NaCl per dag. Dit moet
teruggebracht worden naar maximaal 5 gram keuken-
zout of NaCl, wat overeenkomt met 2000 mg of 90
mmol natrium. Minder zoutinname kan worden bereikt
door minder te eten, geen zout bij het koken of aan
tafel te gebruiken en door minder industrieel bereide
voeding of kant-en-klaarmaaltijden te consumeren.
De smaakbeleving kan zich hieraan prima aanpassen.
Vrijwel elke patiënt met nefrosclerose heeft medicatie
nodig, niet alleen voor bloeddrukverlaging maar vooral
ook met het oog op renoprotectie en de preventie van
hart- en vaatziekten.6
Diuretica nemen een belangrijke
plaats in, vanwege de aanwezige hypervolemie bij
nefrosclerose. Door de lange werkingsduur en het anti-
hypertensieve effect door verlaging van de vaatweer-
stand zijn thiaziden de eerste keus. Enig gewichtsver-
lies in de eerste week na starten voorspelt een goede
bloeddrukdaling. Thiaziden blijven in hogere dosis
effectief bij een klaring onder de 30 ml/min en chloor-
talidon en indapamide werken sterker dan hydrochloor
thiazide. Het bezwaar van thiaziden is het vrij grote
5. NASCHOLINGSARTIKEL
18 FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
risico op hyponatriëmie, hypokaliëmie, hyperurikemie
en diabetes (vooral in combinatie met bètablokkers).
Bij klinische tekenen van overvulling werken de lisdiu-
retica furosemide en bumetanide sneller, maar met een
grotere kans op ondervulling en nierfunctieverlies.
Vanwege de korte werkingsduur kan bij onvoldoende
zoutbeperking een tweemaal daagse dosering nodig zijn.
Calciumblokkers zijn bij bijwerkingen een goed alterna-
tief voor diuretica. Zij werken sterker naarmate de bloed-
druk hoger is en hebben ook een gering diuretisch effect
als gevolg van een betere nierdoorbloeding. Nadeel is het
frequente ontstaan van enkeloedeem, wat meer optreedt
bij een hogere dosis amlodipine en nifedipine dan bij
barnidipine of lercanidipine. Bij elke patiënt met nefro-
sclerose wordt geadviseerd een diureticum en/of calcium-
blokker te combineren met ACE-remmers of AII-antago-
nisten vanwege het reno-protectieve effect, dat deels
onafhankelijk is van het bloeddrukverlagend effect.
Blokkade van AII verlaagt in de nier niet alleen de
glomerulaire druk, maar remt ook ontsteking en fibrose-
vorming. Voor bloeddrukdaling zijn ACE-remmers
even effectief als AII-antagonisten, maar sommige ACE-
remmers (perindopril) hebben een sterkere dosis-effect-
relatie. Prikkelhoest en angioneurotisch oedeem zijn
potentiële bijwerkingen van ACE-remmers, waarvoor
gewaarschuwd moet worden. Omdat verlaging van de
glomerulaire druk bijdraagt aan nierbescherming op
lange termijn, kan een beperkte stijging van het creati-
nine geaccepteerd worden. Een kleine groep patiënten
toont beduidend meer nierfunctieverlies door RAAS-
blokkade, waarvoor dosisvermindering en staken van
diuretica wel nodig is. Om deze reden wordt de combi-
natie van een ACE-remmer en AII-antagonist afgeraden.
Bij therapieresistente hypertensie of albuminurie kan
een derdegeneratie bètablokker (nebivolol) of een
aldosteronantagonist worden toegevoegd. Spironolacton
en eplerenone van deze laatste klasse hebben in een lage
dosis een gunstig effect op bloeddruk en albuminurie,
maar een hoger risico op nierfunctieverlies en hyper
kaliëmie, vooral bij ondervulling. Vanwege de lange
halfwaardetijd, kan de dosis spironolacton fors worden
gereduceerd, bijvoorbeeld driemaal per week 12,5 mg,
zonder veel aan effect in te boeten.
Voor een afname van de cardiovasculaire morbiditeit en
mortaliteit wordt gestreefd naar een systolische bloed-
druk lager dan 140 mmHg in de spreekkamer of liever
nog lager dan 135 mmHg in de thuissituatie overdag.
Voor een verdere afname van albuminurie kan, naast
zoutbeperking, de medicatie worden uitgebreid, maar
met geboden voorzichtigheid bij ouderen met vaatlijden.
Bij hen zou de diastolische bloeddruk niet onder de 70
mmHg moeten zijn, om symptomatisch coronairlijden te
voorkomen. Het is in dit verband van belang patiënten
te adviseren het gebruik van antihypertensiva tijdelijk
te staken bij koorts of gastro-enteritis. Patiënten met
nefrosclerose hebben door zoutretentie en RAAS-activatie
vaak een hogere bloeddruk tijdens de slaap, wat dan
blijkt uit een 24-uursmeting. Bij deze ‘non-dippers’ is
het van belang om, naast alertheid op het obstructieve-
slaapapneusyndroom (OSAS), het advies te geven
de antihypertensiva ’s avonds in te nemen en extra
aandacht te vragen voor zoutbeperking.
Adipositas
Adipositas (BMI > 30 kg/m2
) gaat gepaard met een
hogere bloeddruk en hyperfiltratie van de glomeruli.
Dit voedt het ontstaan van glomerulosclerose, die soms
met forse proteïnurie zonder oedeem gepaard gaat.
Mensen met adipositas lopen ook een verhoogd risico
op het OSAS en niet-alcoholische steatose van de lever,
beide geassocieerd met nierfunctieverlies. De behande-
ling bestaat uit afvallen tot een BMI van 20-25 kg/m2
en een buikomvang van minder dan 102 centimeter
voor mannen en 88 centimeter voor vrouwen. Dit wordt
vooral bereikt door een gezonde voeding met veel
groente, fruit en volkorenproducten, een duurzame
beperking van het aantal calorieën, geraffineerde
koolhydraten en zout, samen met intensiever bewegen
en krachttraining voor de opbouw van spiermassa.
Bariatrische chirurgie is een drastische, maar zeer effec-
tieve, interventie voor patiënten met morbide obesitas
en comorbiditeit zoals (pre-)diabetes. Het bereikte
gewichtsverlies heeft een gunstig effect op bloeddruk,
proteïnurie en nierfunctiebeloop. Op oudere leeftijd
zijn de metabole gevolgen van adipositas mogelijk
beperkter en is een hogere BMI te accepteren.
nefrosclerose
met hypertensie
systemische bloeddruk (mean arterial pressure) in mmHg
normaal
hoog
laag
80 120 160
primaire
hypertensie
met normale
nierfunctie
intraglomerulairedruk
Figuur 4 Nefrosclerose wordt gekenmerkt door een gestoorde auto-
regulatie, waarbij zowel hypertensie als hypotensie sterker correle-
ren met de glomerulaire druk en daarmee met nierfunctieverlies.3
6. 19FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
Hyperlipidemie
Hyperlipidemie komt vaak voor bij nefrosclerose. Door
zuurstofradicalen geoxideerde lipoproteïnen bevorderen
ontsteking in de nier. Een directe relatie tussen een
hoog LDL-cholesterol en nierfunctieverlies is echter
niet aangetoond. Lipidenverlaging door een statine,
zo nodig met ezetimibe, heeft geen duidelijk effect
op proteïnurie en nierfunctie, maar geeft bij patiënten
met CNS wel evidente cardiovasculaire bescherming.
Een statine wordt daarom aanbevolen bij elke patiënt
met nefrosclerose die ouder is dan 50 jaar of die op
jongere leeftijd al een hoog risico heeft op (nieuwe)
hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld bij diabetes. Het
hanteren van streefwaarden is losgelaten, maar ter
controle van therapietrouw is een LDL-waarde lager
dan 2,5 mmol/l wenselijk. Patiënten met CNS hebben
een grotere kans op bijwerkingen en interacties.
Wisseling naar een andere statine en zo nodig
toevoeging van ezetimibe is dan een reële optie.
Hyperglykemie
Veel oudere patiënten met nefrosclerose hebben tevens
diabetes. Langer bestaande hyperglykemie draagt, ook
bij patiënten zonder retinopathie en albuminurie, mede
door Advanced Glycolation Endproducts (AGEs) bij aan
een gestoorde autoregulatie. Optimale glucoseregulatie
(nuchterglucose 4-7 mmol/l, HbA1c
< 53 mmol/mol) is
gunstig voor het voorkómen van albuminurie en voor
nierfunctiebehoud. Bij een klaring < 30 ml/min, vooral
bij acuut nierfunctieverlies, neemt de kans op bijwer-
kingen van diabetesmedicatie toe. Het gaat hierbij om
lactaatacidose door metformine en hypoglykemieën
bij insulinegebruik of lang werkende SU-derivaten
(glibenclamide en glimepiride). Dit laatste gaat gepaard
met cardiovasculaire mortaliteit en moet voorkomen
worden, onder andere door bij kwetsbare ouderen een
hoger HbA1c
-gehalte tot 70 te accepteren. Veiliger zijn
de kort werkende middelen tolbutamide en gliclazide.
Laag gedoseerd pioglitazon valt als additionele behan-
deling te overwegen, vooral bij aanwezigheid van
albuminurie, met oedeemvorming als mogelijk nadeel.
Ook de DPP4-remmers en GLP-1-analogen zijn in aan-
gepaste dosering inzetbaar. De SGLT2-remmers zijn
mogelijk cardiovasculair beschermend vanwege extra
zoutuitscheiding. De glucosurie en daarmee het anti
diabetische effect neemt echter af bij een gestoorde
nierfunctie.
Roken
Roken is bekend als cardiovasculaire risicofactor, maar
ook slecht voor de nieren. Roken speelt een belangrijke
rol in het ontstaan van nefrosclerose en kan ook nodu-
laire glomerulosclerose veroorzaken door endotheeldis-
functie, oxidatieve stress en sympathicusactivatie. Met
intensieve begeleiding (Ask, Assess, Advise, Assist and
Arrange) en/of ondersteuning door de nicotinereceptor
agonist varenicline moet het roken worden gestopt.
Het nierfunctiebeloop wordt hierdoor gunstig beïnvloed.
Hyperurikemie
Hyperurikemie heeft een causale relatie met het ont-
staan van hypertensie en nefrosclerose en is ook te
beschouwen als een cardiovasculaire risicofactor. Het
urinezuurgehalte stijgt naarmate de leeftijd toeneemt
en de nierfunctie afneemt. Adipositas, insulineresisten-
tie en het gebruik van diuretica leiden ook tot een
hogere urinezuurconcentratie. Voeding rijk aan puri-
nen, zoals bier en rood vlees, en de veelvuldig toege-
voegde zoetstof fructose verhogen de urinezuurspiegel.
Bij jichtaanvallen, tophi of wellicht ook een urinezuur-
spiegel > 0,50 mmol/l is behandeling met allopurinol
aangewezen. Van dit middel moet de dosis geleidelijk
verhoogd worden, vanaf 50 mg per dag tot 100-300
mg per dag, om een langzame daling van het urinezuur
tot < 0,35 mmol/l te bewerkstelligen. Tijdelijk is colchi-
cine nodig, wegens het risico op een acute jichtaanval.
Door afname van vasoconstrictie en inflammatie kan
een urinezuurverlagende behandeling de nierfunctie,
bloeddruk en proteïnurie verbeteren en hart- en vaat-
ziekten mogelijk voorkomen.
Elke patiënt dient bij het starten van allopurinol
gewaarschuwd te worden voor koorts en huiduitslag,
uitingen van het DRESS- (Drug induced Rash,
Eosinophilia and Systemic Symptoms) of AHS-
(allopurinol hypersensitivity) syndroom. Bij intolerantie
voor allopurinol is de via de lever geklaarde xanthine-
oxidaseremmer febuxostat een goed alternatief.
Anemie
Anemie is een vrij laat verschijnsel bij patiënten met
nefrosclerose. Het hemoglobinegehalte daalt pas als de
eGFR onder de 30 à 40 ml/min komt. Normocytaire
anemie ontstaat vooral door inflammatie en een relatief
tekort aan erytropoëtine door afname van de nier-
massa. Inflammatie leidt ook tot een functioneel ijzer-
tekort. Anemie draagt bij aan een verminderde kwali-
teit van leven, linkerventrikelhypertrofie, hartfalen,
myocardinfarct, CVA en een toegenomen mortaliteit,
kenmerkend voor de patiënt met chronische nier-
schade. Behandeling begint met een suppletie van ijzer
(ferrosulfaat, ferrofumaraat) met controle van functio-
nele beschikbaarheid van ijzer door meting van
opslagijzer (ferritine 200-500 µg/l) en transportijzer
(transferrineverzadiging > 25%). Om interacties te
7. NASCHOLINGSARTIKEL
20 FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
voorkomen, wordt ijzer bij voorkeur nuchter en geïso-
leerd van andere middelen gegeven. Bij bijwerkingen
of onvoldoende respons door inflammatie kan perio-
diek ijzer (Ferinject 1 gram) intraveneus worden toege-
diend. Bij een Hb < 6,2 mmol/l of anemische klachten
en een te gering effect van intraveneus ijzer, is behan-
deling met erytropoetin stimulating agents (ESA’s)
geïndiceerd. Hiervoor dient men meestal één- tot vier-
wekelijks subcutaan darbepoëtine (R/Aranesp), epoë-
tine-bèta (R/Neorecormon) of methoxypolyethyleen
glycolepoëtine-bèta (R/Mircera) toe. Na aanvang wordt
het hemoglobine regelmatig gecontroleerd, waarbij men
streeft naar een geleidelijke stijging en handhaving
van een waarde tussen de 6,2 en 7,4 mmol/l.
Onvoldoende respons met sterke verhoging van de
erytropoëtinedosis is geassocieerd met hypertensie,
insulten, CVA en waarschijnlijk daardoor toename van
mortaliteit. Starten en instellen van de behandeling
met een ESA behoort daarom tot het werkterrein van
de internist-nefroloog.
Hyperfosfatemie
Hyperfosfatemie kan al vroeg in het beloop van nefro-
sclerose optreden, maar blijft vaak onopgemerkt. Het
fosfaatgehalte wordt meestal niet systematisch bepaald
en een hoognormale waarde wordt niet als potentieel
schadelijk gewaardeerd. Bovendien wordt het bloed
vaak in nuchtere conditie afgenomen voor glucose- en
lipidencontrole, terwijl het fosfaat langdurig verhoogd
kan zijn in de postprandiale fase. Ten slotte wordt het
fosfaat gereguleerd door FGF-23, een hormoon dat de
renale fosfaatuitscheiding bevordert en door remming
van actief vitamine D de intestinale fosfaatresorptie
tegengaat. Hierdoor blijven de fosfaatspiegels relatief
laag ten koste van een hoog FGF-23, dat geassocieerd
is met linkerventrikelhypertrofie en nierfunctieverlies.
Een positieve fosfaatbalans ontstaat door een combina-
tie van een verhoogde fosfaatinname, een gestoorde
renale uitscheiding en een afgenomen capaciteit van
bot om het fosfaat op te nemen. Fosfaat zit vooral ver-
borgen in industrieel bereide kant-en-klaarproducten,
waarvan de consumptie toeneemt. Ondanks regulatie
door FGF-23 neemt de fosfaatklaring af, naarmate de
nierfunctie daalt.
Veel meer dan calcium leidt hyperfosfatemie tot een
verhoogde mortaliteit door vaatwandcalcificaties met
een toegenomen vaatstijfheid met secundair hieraan
systolische hypertensie, atriumfibrillatie en hartfalen.
Hyperfosfatemie draagt bij aan hyperparathyreoïdie
en ook de nierfunctie heeft te lijden onder de hoge }
fosfaatbelasting.
Hyperfosfatemie moet voorkomen en behandeld wor-
den met het tijdig starten van een fosfaatbeperking,
vooral door het vermijden van fosfaatrijke voedings-
middelen. Als de nierfunctie verder afneemt, treedt
vaker hyperfosfatemie op en is een fosfaatbinder
geïndiceerd bij een fosfaatgehalte > 1,5 mmol/l.
Sevelamercarbonaattabletten tijdens de maaltijden
en fosfaatrijke tussendoortjes hebben de voorkeur
boven het vroeger veelgebruikte calciumcarbonaat,
dat sterker geassocieerd is met vaatcalcificaties.
Vitamine D-deficiëntie
Vitamine D-deficiëntie is eerder regel dan uitzonde-
ring. Colecalciferol, dat in de huid wordt gemaakt
onder invloed van UVB-straling uit zonlicht en in
geringe mate afkomstig is uit de voeding, wordt nor-
maal door de lever omgezet in 25(OH)-vitamine D of
calcidiol. Dit wordt vervolgens door het enzym 1-alfa-
hydroxylase in de nier omgezet in 1,25(OH)2
-vitamine
D of calcitriol. Dit enzym bevindt zich niet alleen in de
nier, maar ook intracellulair in de meeste andere weef-
sels. Calcitriol activeert de nucleaire vitamine D-recep-
tor (VDR) met als primaire effect een toename van de
calciumresorptie in darm en nier en afname van de
PTH-synthese en -afgifte door de bijschildklieren.
Patiënten met nefrosclerose hebben, vooral op hoge
leeftijd, met donkere huidskleur, obesitas, diabetes,
en proteïnurie, heel vaak een laag 25(OH)-vitamine
D-gehalte, ook in de zomer. Hierdoor is onvoldoende
calcidiol beschikbaar als substraat voor de vorming
van calcitriol. Vitamine D-deficiëntie heeft samen met
onvoldoende calciuminname een belangrijk aandeel
in het ontstaan van secundaire hyperparathyreoïdie.
Geadviseerd wordt om naast het PTH de 25(OH)-
vitamine D-spiegel te meten en behandeling met
colecalciferol te starten bij een 25(OH)-vitamine
D-spiegel van < 50 nmol/l of een verhoogd PTH.
Voor het bereiken van spiegels boven 75 nmol/l en
het voorkomen van een verdere PTH-stijging is
een dosering van minimaal 800 IE per dag nodig.
Bij lagere vitaminespiegels, hoger PTH of adipositas
zijn colecalciferol drankampullen met 25.000 IE
beschikbaar om een- of tweewekelijks te gebruiken.
Een combinatiepreparaat van colecalciferol en calcium-
carbonaat 500-1000 mg is nuttig bij onvoldoende
zuivelconsumptie en een te hoog PTH. Met dit beleid
wordt een ernstige hyperparathyreoïdie voorkomen en
is het in de predialysefase meestal niet nodig om actief
vitamine D (alfacalcidol, rocaltrol) in te zetten. Actief
vitamine D heeft het bezwaar van het mogelijk onge-
wenst optreden van hypercalciëmie, hyperfosfatemie
en een te sterke onderdrukking van het PTH.
8. 21FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
Metabole acidose
Naarmate de nierfunctie meer gestoord raakt, kan
onder invloed van zuurbelasting vanuit het dieet meta-
bole acidose ontstaan. Een daling van de pH wordt
gecompenseerd door hyperventilatie, waardoor het
pCO2
-gehalte daalt. Het bicarbonaatgehalte is de beste
maat voor metabole acidose en dient in veneus of
capillair bloed periodiek te worden bepaald bij een
eGFR < 30 ml/min. Bicarbonaat kan gemeten worden
in veneus bloed of in capillair bloedgas. Door buffering
uit bot en spieren heeft acidose een negatieve invloed
op het botmetabolisme en draagt bij aan inflammatie
(anemie, hypoalbuminemie), eiwitkatabolisme en
nierfunctieverlies. Geadviseerd wordt om een bicarbo-
naatspiegel tussen 20 en 22 mmol/l na te streven met
behulp van beperking van rood vlees en zo nodig
natriumbicarbonaattabletten in een dosering van
2-3 dd 0,5-2 gram. De zoutbelasting van natriumbi
carbonaat (1 g = 12 mmol Na) is minder dan van NaCl
(1 g = 17 mmol). De fosfaatbinder sevelamercarbonaat
kan worden aangewend bij hyperfosfatemie; mede van-
wege een geringe stijging van het bicarbonaatgehalte.
Hyperkaliëmie
Doordat de kaliumsecretie direct gestimuleerd wordt
door hyperkaliëmie, blijft de kaliumspiegel zelfs bij
ernstige nierinsufficiëntie vrij stabiel. Een verhoogd
kaliumgehalte (> 5,5 mmol/l) treedt eerder op bij meta-
bole acidose, gebruik van LoSalt dat kaliumchloride
bevat en sommige medicijnen (NSAID’s, RAAS-blok-
kers, bètablokkers). De aldosteronantagonist spirono
lacton is berucht voor hyperkaliëmie, omdat het zowel
de renale als gastro-intestinale uitscheiding van kalium
belemmert.
Een gevaarlijke hyperkaliëmie ontstaat vooral als de
nierfunctie acuut verslechtert door bijvoorbeeld blaas-
retentie bij prostaathypertrofie. Een kaliumgehalte
boven de 6,5 mmol/l, vooral bij een snelle stijging, kan
leiden tot verlammingsverschijnselen en ritmestoornis-
sen. Een ECG met spitse T-toppen en een verbreding
van het QRS-complex geeft een indicatie over het
risico. De behandeling van een ernstige hyperkaliëmie
bestaat uit calcium, glucose met insuline en maatrege-
len die de nierfunctie en diurese herstellen, zoals het
aanleggen van een katheter bij obstructie. Hyperkalië-
mie kan voorkomen worden door een kaliumbeperkt
dieet (2000-3000 mg per dag), een lagere dosis van
de RAAS-blokkers, diuretica en zo nodig natriumbi
carbonaat of een kationwisselaar per os (natrium- of
calciumpolystyreensulfonaat).
Conclusie
Nefrosclerose is bij ouderen verreweg de meest
voorkomende oorzaak van chronische nierschade,
goed te herkennen aan het vasculaire risicoprofiel.
factor behandeling streefwaarden
hypertensie zoutbeperking, RAAS-blokkers, calciumblokker, thiazide systolische bloeddruk thuis
< 140 mmHg (< 130 mmHg bij albuminurie)
albuminurie RAAS-blokkers, thiazide, zoutbeperking urine albumine/creatinineratio
< 30 mg/mmol
hyperlipidemie statine zo nodig met ezetimibe LDL-cholesterol < 2,5 mmol/l
adipositas caloriebeperking, lichaamsbeweging, krachttraining BMI 20-25 kg/m2
bewegen > 30 min, > 5 dagen
hyperglykemie lichaamsbeweging, afvallen,
orale antidiabetica, insuline
HbA1c
< 53 mmol/mol
(bij hypoglykemieën hoger)
roken 5 maal A: Ask, Assess, Advise, Assist, Arrange
varenicline
0 sigaretten
hyperurikemie, jicht afvallen, purine- en fructosebeperking, allopurinol urinezuur < 0,35 mmol/l
anemie ijzer per os of intraveneus, darbepoëtine/epoëtine ferritine > 200 mg/l
hemoglobine 6,2-7,4 mmol/l
vitamine D-deficiëntie colecalciferol 25(OH)D 75-150 nmol/l
hyperfosfatemie fosfaatbeperking, fosfaatbinders fosfaat 0,7-1,3 mmol/l
hyperparathyreoïdie fosfaatcontrole, colecalciferol PTH 7-15 pmol/l
metabole acidose beperking rood vlees, natriumbicarbonaat, sevelamercarbonaat bicarbonaat 20-22 mmol/l
hyperkaliëmie kaliumbeperking, diureticum
Na/Ca-polystyreensulfonaat
kalium 4,0-5,5 mmol/l
Tabel 2 Multifactoriële aanpak bij nefrosclerose.
9. NASCHOLINGSARTIKEL
22 FocusVasculair | Februari 2016 | nummer 1
Nefrosclerose ontstaat door een samenspel van ver-
schillende aanleg- en leefstijlfactoren die in de nier
arteriolosclerose veroorzaken. Hypertensie en nierfunctie-
verlies zijn dan beide meer het gevolg van nefrosclerose.
Voor preventie van verder nierfunctieverlies en voor
tijdige hart- en vaatziekten is een vroeg ingezet op
maat gesneden pakket van maatregelen nodig. Dit kan
in eerste instantie vrij eenvoudig worden verwezenlijkt
in de eerste lijn en door niet-nefrologisch geschoolde
specialisten. Consultering van of verwijzing naar
een internist-nefroloog is aan de orde bij een eGFR
< 30 ml/min, progressief nierfunctieverlies (> 5 ml/min
per jaar), persisterende albuminurie (ACR > 30 mg/
mmol) en therapieresistente hypertensie. Gedeelde
besluitvorming en zelfmanagement van de patiënt zijn
kritische succesfactoren.
Literatuur
1 Johnson RJ, Lanaspa MA, Sánchez-Lozada LG, Rodriguez-Iturbe
B. The discovery of hypertension: evolving views on the role of
the kidneys, and current hot topics. Am J Physiol Renal Physiol.
2015;308:F167–F178.
2 Meyrier A. Nephrosclerosis: update on a centenarian. Nephrol
Dial Transplant. 2015;30(11):1833-41.
3 Palmer BF. Renal dysfunction complicating the treatment of
hypertension. N Engl J Med. 2002;347:1256-61.
4 Kopp JB. Rethinking hypertensive kidney disease: arterio
nephrosclerosis as a genetic, metabolic, and inflammatory
disorder. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22(3):266-72.
5 KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation
and Management of Chronic Kidney Disease Kidney Int Supp.
2013:1-90.
6 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood
Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for
the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease.
Kidney Int. 2012;2:S337-S414.
Financiële banden: de auteur ontving een sprekersvergoeding van
AstraZeneca.
