Neuroprotectie nederlandse powerpoint presentatie

1. Neuroprotectie bij cerebrovasculaire
aandoeningen
Coassistent Kodan Tieneke
Juli-2017

2. Inhoud
• Inleiding
• Mechanisme
• Historical treatment
• Recente en toekomstige trials
• Take home messages

3. Inleiding
Neuroprotectie is een andere invalshoek voor beroerte behandeling

4. Mechanisme/ pathogenese/pathofysiologie van
neuroprotectie bij ischemische CVA
• Pathologische schade hangt af van niveau/plek van schade en
duur van verminderde bloedstroom
• Ischemieverlies membraanpotentialen (anoxische
depolarisatie)dood van neuronen
• Ischemie > 1ukan leiden tot cerebraal infarctdood van
neuronen, gliacellen en andere cellen
• Bewezen bij primaten is dat infarctzone bij ischemie zijn
maximale grote bereikt na 6-7uren (bij mensen niet gemeten)

5. Mechanisme/ pathogenese/pathofysiologie van
neuroprotectie bij ischemische CVA
• Tekort aan O2 naar de hersenenactivatie van de ischemische
cascade
• Depletie van ATP+hoge lactaat levels en H+ ionendoor de vrije
H+ionen krijg je generatie van vrije radicalen brain damage
(astroglial beschadiging)
• Door ATP tekort falen van energieafhankelijke mechanismen za
ion pompen m.a.g opening van ion kanalen en verandering van
membraan gradienten

6. Ischemische cascade bij een infarct

7. Mechanisme/ pathogenese/pathofysiologie van
neuroprotectie bij ischemische CVA
• Verhoogde calciumconcentraties intracellulair versnelling van
beschadiging
• Calcium ic activeert phospholipasen m.a.g hydrolyse van
membraangebonden glycerophospholipiden tot vrije vetzuren 
deze zorgen voor vrije radicalen (beschadiging!)
• Calcium activeert ook proteasendie lyseren proteinen en nitric
oxide synthase m.a.g vrije radicalen
• 2 receptoren belangrijk voor ic shift van calcium nl L-type voltage
gated kanalen en NMDA (N-methyl-D-aspartaat receptoren)

8. 2e mechanisme:
• Ander mechanisme: ischemische cascade beinvloeden door in te
spelen op de inflammatoire cellen. Ondanks openen van bloedvat
kan er nog steeds hersenschade optreden wanneer reperfusie
optreedt.
• Als witte bloedcellen aankomen op een voorheen
gehypoperfuseerde gebied, kunnen ze kleine bloedvaten
occluderen m.a.g ischemie
• Leukocyten laten toxische producten vrij free radical en
cytokine formatie

11. Historical treatment voor neuroprotectie
Aangrijping op NMDA receptoren
• Dextromethorphanblokkeert NMDA receptoren, is tevens
metaboliet voor hoestsuppressant
• Werd als eerst onderzocht en veroorzaakte hallucinaties, agitatie
en hypotensie, waarna niet meer gebruikt.
• Indirekte NMDA receptoren antagonisten die aangrijpen
op glycine site m.a.g geen binding van glycinegeen glutamaat
activatie van de receptoren. In 2000 onderzoek waarbij
uitgewezen is dat dit medicament save is, maar er werd geen
verbetering aangetoond na een 3maanden vervolging van de
patienten

12. Historical treatment voor neuroprotectie
Aangrijping op NMDA receptoren
• Magnesium: grijpt ook aan op de NMDA receptor, weinig side
effects, grijpt aan op glutamaat
• Kan ischemische schade reduceren door toename van
bloedtoevoer ter plekke; door blokkade van voltage sensitive
calcium kanalen en blokkade van de NMDA receptoren
• Heeft een direkte gladspierweefselverslappend effect
• Er is nu een trial gaande ‘Field Administration of Stroke Therapy-
Magnesium Phase 3 Trial’

13. Aangrijping niet-NMDA receptoren
• Nalmefene (Cervene): narcotic receptor antagonist; reduceert levels
van excitatoire neurotransmitters die zorgen voor celbeschadiging bij
ischemie. Heeft minimale side effects, werkt beter bij patienten jonger
dan 70jaar, maar geen bewezen voordelen
• Lubeluzole: kan natrium kanalen blokkeren in cellen m.a.g
verminderde vrijkoming van NO2, neurotransmitter dat gegenereerd
wordt bij activatie van NMDA-receptoren. Effect is nog niet bewezen
• Clomethiazol (studie toonde geen voordelen)
• Calcium kanaal blokkers z.a nimodipine: wel bewezen effect bij
toediening als profylaxe voor secundaire ischemische infarcten, overig
geen bewezen effecten

14. Geen effecten/trials gestaakt
• Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic zuur
• Repinotan (serotonine agonist)
• Transmembraan kalium kanaal modulatoren
• ONO 2506 (inhibeert astrocyten activatie)

15. Aangrijping op de ‘vrije radicalen’
• Tirilazad
• NYX-059 (toonde alleen effect in acute stroke behandeling; IV voor
72u in pt binnen 6u begin van stroke symptomen –onderzocht in 2007)
• Hypothermia: behandeling binnen 300min in combinatie met
caffeine en ethanol (caffeinol) heeft effect. Mechanisme: verminderde
hersenschade door voorkomen van afbraak van de
bloedhersenbarriere;verminderd basale metabolisme en vertraagd de
ischemische cascade;kan de effecten van neuroprotectieve middelen
verbeteren; werkt ook positief bij thrombolyse therapie en
endovasculaire reperfusie technieken
• Piclozotan;TS-011 (vasoconstrictor);Lovastatin;normobaric
oxygen  allemaal geen bewezen effecten

16. Anti-adhesie antibodies
• Enlimomab: tegengaan van adhesie van witte bloedcellen aan de
vaatwanden. Veel bijwerkingen.
• Human antileukocytic antibody: minder bijwerkingen, maar
geen klinische voordelen tot zo ver opgeleverd
• Abciximab: inhibeert thrombocyten aggregatie, maar leidt tot
verhoogde intracraniele bloedingen waardoor staking van de trial

17. Membraan stabilisatie:
• Citicoline: kan membranen stabiliseren en daardoor
verminderen van vrije radicaal vorming.
• Werkt wel, vooral bij erge patienten

18. Neuronal healing:
• Fiblast: is een fibroblast growth factor dat kan helpen bij
neuronale genezing na ischemie
• Bijwerking: leukocytosis
• Trial gestopt vanwege slechte risk-to-benefit ratio’s

19. High- dose human albumin treatment
• Albumine induceert systemische mobilisatie van polyunsaturated
vetzuren en helpt die terug de celmembraan in van de
beschadigde neuronen.
• Hemodiluente karakter

20. Urinezuur
• Urinezuur gecombineerd met alteplase vertoonde een afname in
verslechtering na een beroerte gehad te hebben
• Gereduceerd infarct gebied werd aangetoond na 90 dgn
toediening, vooral bij o.a vrouwen, patienten met DM in de
voorgeschiedenis

21. Recente en toekomstige clinical trials
• Oestrogenen als neuroprotectie
• Oestrogenen zijn netals testosteron vasodilatatie van specifieke
vascular beds, mogelijk door mechanismen waarbij kalium
kanalen in vasculair gladspierweefsel betrokken zijn
• Nog op rat-niveau qua onderzoekingen

22. Conclusie
• De vele trials hebben tot nu toe geen bewezen effecten geleverd,
waardoor dit nog een vrij ‘jong’onderwerp is, dat nog beter
onderzocht dient te worden.
• De ischemische cascade is heel complex, waardoor het targetten
van 1 bepaalde pathway ineffectieve zal zijn. Misschien zou een
‘stroke-cocktail’ meer voordelen opleveren, een mix van
neuroprotectieve middelen met de huidige medicamenten
• Belangrijk is zoveel als mogelijk functionele recovery bij de
patienten

23. Take home messages
• Er bestaan andere invalshoeken voor behandelen van een
ischemisch infarct, behalve plavix en simvastatine
• Trials hebben helaas geen/nauwelijks succes geboekt
• Onderzoekingen zijn nog gaande
• Belangrijk is ook de stroke unit voor snellere opvang en
toediening van medicatie en monitoren van effecten van zuurstof
toediening, vloeistof balances checken, temperatuur regulatie
• Bloeddruk < 220/120 mmHg

24. Bronvermelding
• Artikel 1:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3573516/
• Artikel 2:
‘Neuroprotective strategies and underlying molecular basis of
cerebrovascular stroke’ dd april 2017
• Artikel 3:
‘Estrogen-mediated Neuroprotection after Experimental Stroke in
Male Rats’