1. STATİNLER
DİYABET GELİŞİMİNE
NEDEN OLMAKTA MIDIR?
Dr Dilek Gogas Yavuz
Marmara Üniverstesi Tıp fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma BD

4. Kolesterol skandalı Kolesterol diye
bir şey yok

5. Yağ
yemiyorsanız
büyük hata
yapıyorsunuz.
Kan kolesterolü
yüksek olsa bile
hüce içindeki
normalmiş diyolla

6. • Statinler lipid düşürmede işe yarıyor mu?
• Lipid düşürmek kardiyovasküler
olayları azaltıyor mu?

7. Tedavi sırasındaki LDL-K düzeyleri
KKH olayları ile yakından ilişkilidir
30
4S - Pl
25 Rx - Statin tedavisi Sekonder Koruma
Pl – Plasebo
Pra – pravastatin
Atv - atorvastatin 4S - Rx
20
LIPID - Pl
15
CARE - Pl
LIPID - Rx
CARE - Rx
HPS - Pl Primer Koruma
HPS - Rx TNT – Atv10
10 PROVE-IT - Pra WOSCOPS – Pl
TNT – Atv80
PROVE-IT – Atv AFCAPS - Pl
6
5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx
ASCOT - Pl
ASCOT - Rx
0
40 60 80 100 120 140 160 180 200
Ulaşılan LDL-K düzeyi mg/dL
Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

8. Statin kullanımının major vasküler olaylara etkisi
Statinler Majör kardiyovasküler olay riskini azaltmaktadır
Cholesterol treatment trialists collaboration
Lancet 2010 376:1670

9. ADA kılavuzu: Major statin çalışmaları ve diyabetik
hastalarda alt grup sonuçları
* orta-yüksek Diyabet riski olanlarda 1 MI önlemek için tedavi edilemsi gerekn hasta sayısı : 3-50
Lancet 2004;364:685
Diabetes Care 2006;29:1220
Lancet 2003;361:2005
Diabetes Care 2006;7:1478
ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011
Diabetes Care 1997;20:614

10. Statinler diyabete yol açıyor mu?

11. WOSCOPS: Pravastatin ile yeni diyabet
gelişiminde azalma
40 mg Pravastatin alan kişilerde
placeboya kıyasla diyabet insidansı
Circulation 2001,103:357-362
%30 azalmıştır WOSCOPS: west of scotland coronary prevention study

12. Justification for the Use of statins in Prevention:
an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin
The JUPITER Trial
Amaç: hsCRP düzeyi yüksek olan Sağlıklı kadın ve erkeklerde
rozuvastatin’in ilk majör kardiyovasküler olay
gelişim sıklığına etkisini araştırmak
erkek > 50 yaş Rozuvastatin 20 mg
MI
kadın> 60 yaş SVO
KVH, DM yok 17802 kişi Unstabil angina
LDL < 130 mg/dL KVS ölüm
hsCRP > 2 mg/L plasebo CABG/PTCA

13. JUPITER
Primer sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar (MI,SVO,CVS bağlı ölüm)
140
120
100
LDL (mg/dL)
80 HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69 Placebo 251 /
0.08
8901
60 P < 0.00001
Cumulative Incidence
40
0.06
20 - 44 %
0
0.04
12 ayda LDL %50 azalma
0.02
Rosuvastatin 142 / 8901
5
0.00
4
0 1 2 3 4
hsCRP (mg/L)
3 Number at Risk Follow-up (years)
Rosuvastatin 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157
Placebo 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174
2
1
0
hsCRP 12 ayda %37 azalma
0 12 24 36 48
Months Months
Ridker et al NEJM 2008

14. JUPITER
Yan etkiler ve ölçülen güvenlik parametreleri
olay Rosuvastatin Plasebo P
Herhangi yan etki 1,352 (15.2) 1,337 (15.5) 0.60
Kas güçsüzlüğü 1,421 (16.0) 1,375 (15.4) 0.34
miyopati 10 (0.1) 9 (0.1) 0.82
rabdomiyoliz 1 (0.01)* 0 (0.0) --
Kanser 298 (3.4) 314 (3.5) 0.51
Kansere bağlı ölüm 35 (0.4) 58 (0.7) 0.02
Hemorajik inme 6 (0.1) 9 (0.1) 0.44
GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth) 66.8 (59.1-76.5) 66.6 (58.8-76.2) 0.02
ALT > 3xULN 23 (0.3) 17 (0.2) 0.34
Açlık kan şekeri (24 . ay) 98 (91-107) 98 (90-106) 0.12
HbA1c (% 24. ayda) 5.9 (5.7-6.1) 5.8 (5.6-6.1) 0.01
Glukozüri (12. ay) 36 (0.5) 32 (0.4) 0.64
Yeni diyabet ** 270 (3.0) 216 (2.4) 0.01
*çalışma bittikten sonra görülmüş, travmaya bağlı. Tüm veriler median (interquartil aralık) veya N (%)
**doktor bildirimi
Ridker et al NEJM 2008

15. JUPITER
CVS olay gelişimi %44 azalmakta
Diyabet insidansı %26 artmakta

16. JUPITER
Statinler ve diyabet gelişimi
HR (95% CI)
WOSCOPS Pravastatin 0.70 (0.50–0.98)
PROSPER Pravastatin 1.34 (1.06–1.68)
HPS Simvastatin 1.20 (0.98–1.35)
ASCOT-LLA Atorvastatin 1.20 (0.91–1.44)
PROVE-IT Atorvastatin 1.11 (0.67–1.83)
VS
Pravastatin
JUPITER Rosuvastatin 1.25 (1.05–1.54)
0.25 0.5 1.0 2 4
Statin daha iyi Statin kötü
Ridker et al NEJM 2008

18. Statinler yüksek diyabet riski ile ilişkilidir
4 yıl statin tedavisi alan 255
hastanın 1 inde
tip 2 diyabet gelişiyor
Yeni diyabet
riski: %9
91140 denek
Yeni diyabet gelişimi
Statin: %4.89
Plasebo:%4.5

19. Farklı statinlerin diyabet gelişimine
etkileri farklı mıdır?

20. Farklı statinlerin diyabet gelişim riskine etkileri
Evet : Rosuva,Atorva,Simva Hayır: Prava,Lova
Sattar et al. Lancet 2010,375:735

21. Statin dozu diyabet gelişiminde
önemli midir ?

22. Statin dozu Tip 2 diyabet ve KVS hastalık
Yüksek doz atorvastatin
ve simvastatin düşük doza
kıyasla Diyabet riskini
daha fazla arttırıyor
JAMA 2011:305:2556,2564

23. Taiwan genel popülasyon kohortunda
8412 statin kullanan Yıllık diyabet gelişim sıklığı
7.2 yıl takip Majör KVS olay gelişimi
33648 statin kullanmayan
Diyabetiklerde
önceden statin
kullanımı= daha
En kötü KVS
az major
sonuçlar:
kardiyovasküler
Yıllık diyabet gelişim hızı: Diyabetik olup
statin kullananlarda %2.4 olay
Kullanmayanlarda %2.1
P<0.001 statin ile tedavi
edilmeyen
Statin kullanımından sonra gelişen
Diyabette: hastalarda
• hastanede ölüm riski yüksek
Statin kullanımı izlenmiştir
• Yüksek riskli ve sekonder koruma
yeni diyabet grubunda ölüm riski benzer
gelişim sıklığını
arttırmaktadır

24. JUPİTER çalışmasından bir analiz:
kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski
Diyabet risk faktörü yok (n=6095) En az bir diyabet risk faktörü var (n=11508)
Diyabet riski
olmayanlarda Diyabet riski
diyabet riskini olanlarda diyabet
etkilemiyor riskini arttırıyor
0 diyabet gelişimine 54 diyabet gelişmine
karşılık 86 karşılık 134 vasküler
vasküler olay / ölüm olay/ölüm
engellenmekte engellenmekte

25. JUPİTER çalışmasından bir analiz:
kardiyovasküler kazanımlar ve diyabet riski
Bazal Açlık kan şekeri düzeyine göre
Yeni diyabet tanısı
Diyabet tanısına kadar geçen süre:
Plasebo : 89.7 hafta
Rosuvastatin : 5.4 hafta
Statinler yüksek riskli
grupta diyabetin
ortaya çıkışını
hızlandırıyor olabilir

26. FDA uyarı 2012 şubat

27. Statin ve diyabet ile ilgili verileri
değerlendirirken
dikkat edilmesi gerekenler
• Çalışmaların primer sonlanım noktası diyabet
gelişimi değildir
• Sonlanım noktası diyabet gelişimi olan statin
çalışmaları devam etmektedir

28. FIN-D2D PROJECT : Birinci basamakta Statinler yaşam
tarzı değişikliği ile birlikte diyabet gelişimini etkiliyor mu?
1 yıllık takip
10149 tip2 DM riski yüksek denek
484 kişi statin kullanıyor
1 yıl sonunda OGTT ile tarama
DM gelişimi
Statin kullananlarda %7.5
P=0.44
Kullanmayanlarda %6.5
AKŞ:
Statin kullananlarda o.o8 mmol/L P=0.042
Kullanmayanlarda 0.07 mmol/L

29. Primer sonlanım noktası diyabet olan
Statin çalışması: J PREDICT
• N:1240 bozulmuş glukoz toleransı
• Randomizasyon: yanlızca yaşam tarzı
pitavastatin+yaşam tarzıdeğişikliği
• Sonlanım noktası: yeni tip 2 DM
• Başlama zamanı: Nisan 2006
• Tahmini bitiş zamanı: Mart 2013

30. Statinler ve Glukoz /Insülin Metabolizması
Olası mekanizmalar
• Pankreas adacık vasküler yapı değişikliği?
• Insüiln sekresyonunu arttırma veya azaltma
• Insülin duyarlılığını arttıma veya azaltma
IRS-1/GLUT4 etkisi
lipide bağlı etki
Adipokin etkisi
Anti-inflamatuar etki
Diğer?
• Diyabet ve prediayabet üzerine farklı etkiler?
• Grup etkisi

31. Sonuç
• Statin tedavisi ile Diyabet gelişim riski artmaktadır
Diyabet riski statin dozu ile ilişkilidir
Diyabet gelişimini hızlandırmaktadır
Diyabet risk faktörü varlığı diyabet gelişimi ile ilişkilidir
Statinler kılavuzlar
Statin tedavisi ile doğrultusunda
kardiyovasküler kullanılmaya devam
kazanımlar diyabet edilmelidir
gelişim riskinden daha
Kardiyovasküler riski düşük,
yüksektir Kardiyovasküler kazancı kanıtlanmamış
durumda statin tedavisi düşünülüyorsa
Diyabet riski göz önüne alınmalıdır

32. Anti hipertansifler ve yeni diyabet gelişimi
Messerli F H et al. Circulation 2008;117:2706-2715

33. Teşekkür
ederim
Institute of Medicine Report, November 2010