Pharma tutorial

1. Drugs used in
myasthenia gravis
BY
ALI FARIS

2. Myasthenia Gravis Causes Muscle
Weakness
 occurs in about 1 in every 20,000 Persons
 causes muscle weakness
 because of the inability of the neuromuscular junctions to transmit
enough signals from the nerve fibers to the muscle fibers.
 Pathologically, antibodies that attack the acetylcholine receptors have
been demonstrated in the blood of most patients with myasthenia
gravis.
 Therefore, myasthenia gravis is believed to be an autoimmune disease
in which the patients have developed antibodies that block or destroy
their own acetylcholine receptors at the postsynaptic neuromuscular
junction.

3.  Regardless of the cause, the end plate potentials that occur in the
muscle fibers are mostly too weak to initiate opening of the voltage-
gated sodium channels, and thus muscle fiber depolarization does not
occur.
 If the disease is intense enough, the patient may die of respiratory
failure as a result of severe weakness of the respiratory muscles.
 The disease can usually be ameliorated for several hours by
administering neostigmine or some other anticholinesterase drug,
which allows larger than normal amounts of acetylcholine to
accumulate in the synaptic space.
 Within minutes, some of these people can begin to function almost
normally, until a new dose of neostigmine is required a few hours
later.

4. • Myasthenia graviS
Disease
• Acetylcholine receptor
Target Antigen
• Antibody inhibits acetylcholine binding,
downmodulates receptors
Mechanisms of Disease
• Muscle weakness, paralysisClinicopathologic
Manifestations

5. ‫مالحظات‬:
‫العضلي‬ ‫الوهم‬ ‫مرض‬myasthenia gravis
‫بالحرفين‬ ‫المرض‬ ‫هذا‬ ‫يختصر‬MG‫مناعي‬ ‫مرض‬ ‫هو‬ ‫و‬–‫عضلي‬–‫الهيكلية‬ ‫العضلة‬ ‫ضعف‬ ‫الى‬ ‫يؤدي‬ ‫عصبي‬
‫يصيب‬1‫كل‬ ‫من‬20000‫انتشارا‬ ‫و‬ ‫شيوعا‬ ‫المناعية‬ ‫االضطرابات‬ ‫امراض‬ ‫اقل‬ ‫يعتبر‬ ‫لذا‬ ‫شخص‬
‫الو‬ ‫تعبيرات‬ ‫و‬ ‫الجفن‬ ‫و‬ ‫العينين‬ ‫تحرك‬ ‫التي‬ ‫العضالت‬ ‫خاصة‬ ‫و‬ ‫الهيكلية‬ ‫العضالت‬ ‫على‬ ‫المرض‬ ‫هذا‬ ‫يأثر‬‫و‬ ‫المضغ‬ ‫و‬ ‫جه‬
‫البلع‬ ‫و‬ ‫الكالم‬
‫العين‬ ‫جفون‬ ‫تدلي‬ ‫البداية‬ ‫في‬ ‫تشمل‬ ‫لكن‬ ‫و‬ ‫نوعها‬ ‫و‬ ‫شدتها‬ ‫في‬ ‫االعراض‬ ‫تختلف‬(‫كالهما‬ ‫او‬ ‫احدهما‬)‫ا‬ ‫ازدواج‬ ‫و‬‫لرؤية‬
‫العين‬ ‫عضالت‬ ‫حركة‬ ‫في‬ ‫تتحكم‬ ‫التي‬ ‫العضالت‬ ‫ضعف‬ ‫بسبب‬,‫ال‬ ‫في‬ ‫االستقرار‬ ‫عدم‬ ‫أيضا‬ ‫االعراض‬ ‫من‬‫و‬ ‫مشي‬
‫ا‬ ‫من‬ ‫و‬ ‫بتحريكها‬ ‫تقوم‬ ‫التي‬ ‫الهيكلية‬ ‫العضالت‬ ‫تأثر‬ ‫نتيجة‬ ‫الساقين‬ ‫و‬ ‫األصابع‬ ‫و‬ ‫الذراعين‬ ‫في‬ ‫ضعف‬‫في‬ ‫ضعف‬ ‫العراض‬
‫التلفظ‬ ‫في‬ ‫عسر‬ ‫و‬ ‫التنفس‬ ‫في‬ ‫ضيق‬ ‫و‬ ‫البلع‬ ‫في‬ ‫عسر‬ ‫و‬ ‫الوجه‬ ‫تعابير‬(‫النطق‬ ‫و‬ ‫الكالم‬ ‫في‬ ‫عسر‬)
‫حياة‬ ‫على‬ ‫خطورة‬ ‫الى‬ ‫يؤدي‬ ‫مما‬ ‫التنفسي‬ ‫الجهاز‬ ‫عضالت‬ ‫في‬ ‫شلل‬ ‫الى‬ ‫العضلي‬ ‫الوهم‬ ‫شدة‬ ‫تؤدي‬ ‫النهاية‬ ‫في‬‫المريض‬

6. ‫المرض‬ ‫هذا‬ ‫يحدث‬ ‫كيف‬(Mechanism: )
‫الشوك‬ ‫الحبل‬ ‫الى‬ ‫المخ‬ ‫من‬ ‫العصبية‬ ‫اإلشارة‬ ‫تنتقل‬ ‫الذراع‬ ‫مثل‬ ‫األطراف‬ ‫احدى‬ ‫لتحريك‬ ‫الطبيعية‬ ‫الحاالت‬ ‫في‬‫تصل‬ ‫ثم‬ ‫من‬ ‫و‬ ‫ي‬
‫بالعضلة‬ ‫العصب‬ ‫اتصال‬ ‫منطقة‬ ‫طريق‬ ‫عن‬ ‫الهيكلية‬ ‫العضالت‬ ‫الى‬Neuromuscular junction (NMJ)‫تتصل‬ ‫حيث‬
‫بمنطقة‬ ‫بالعضلة‬ ‫العصبية‬ ‫النهايات‬Motor end plate‫ا‬ ‫ليحدث‬ ‫الهيكلية‬ ‫للعضالت‬ ‫العصبية‬ ‫اإلشارات‬ ‫تنتقل‬ ‫حيث‬‫لتقلص‬
contraction‫يحدث‬ ‫لذلك‬ ‫و‬action potential‫الكالسيوم‬ ‫قنوات‬ ‫فتح‬ ‫الى‬ ‫يؤدي‬ ‫و‬ ‫العصب‬ ‫في‬calcium
channels‫ال‬ ‫يجعل‬ ‫مما‬synaptic vesicles‫ال‬ ‫تخرج‬acetylcholine‫عن‬ ‫عبارة‬ ‫هو‬ ‫الذي‬
neurotransmitter‫ال‬ ‫منطقة‬ ‫في‬ ‫يعمل‬ ‫الذي‬NMJ‫تسمى‬ ‫له‬ ‫خاصة‬ ‫مستقبالت‬ ‫توجد‬ ‫حيث‬Nicotinic
receptors‫قنوات‬ ‫فتح‬ ‫الى‬ ‫ذلك‬ ‫يؤدي‬ ‫المستقبالت‬ ‫مع‬ ‫االرتباط‬ ‫حدوث‬ ‫بعد‬ ‫و‬ligand – gated ion channels‫و‬
‫الصوديوم‬ ‫ايونات‬ ‫بإدخال‬ ‫تقوم‬ ‫التي‬Na‫البوتاسيوم‬ ‫ايونات‬ ‫اخراج‬ ‫و‬K‫العضلية‬ ‫الخاليا‬ ‫داخل‬ ‫الى‬ ‫الصوديوم‬ ‫دخول‬ ‫و‬
‫ال‬ ‫حصول‬ ‫الى‬ ‫يؤدي‬Contraction‫الهيكلية‬ ‫للعضلة‬
‫حالة‬ ‫في‬ ‫اما‬myasthenia gravis‫على‬ ‫يتعرف‬ ‫المناعي‬ ‫الجهاز‬ ‫يجعل‬ ‫مناعي‬ ‫خلل‬ ‫يحصل‬nicotinic receptors
‫بتكوين‬ ‫يبدأ‬ ‫و‬ ‫غريبة‬ ‫اجسام‬ ‫انها‬ ‫على‬antibodies‫ال‬ ‫بمهاجمة‬ ‫المضادة‬ ‫الجسام‬ ‫هذه‬ ‫تبدأ‬ ‫و‬ ‫المستقبالت‬ ‫لهذه‬nicotinic
receptors‫لنفص‬ ‫العضلة‬ ‫في‬ ‫ضعف‬ ‫يحصل‬ ‫لهذا‬ ‫و‬ ‫المستقبالت‬ ‫هذه‬ ‫من‬ ‫قليل‬ ‫عدد‬ ‫يبقى‬ ‫بالتالي‬ ‫و‬ ‫تحطيمها‬ ‫و‬‫ان‬
nicotinic receptors‫فأن‬ ‫بالتالي‬ ‫و‬Ach‫عضال‬ ‫في‬ ‫خاصة‬ ‫و‬ ‫المستقبالت‬ ‫عدد‬ ‫لنقصان‬ ‫وظيفته‬ ‫أداء‬ ‫على‬ ‫قادر‬ ‫غير‬‫ت‬
‫الوجه‬

8. Drugs used for myasthenia gravis
‫ب‬ ‫المرض‬ ‫هذا‬ ‫تعالج‬ ‫التي‬ ‫االدوية‬ ‫تسمى‬Indirect – acting cholinergic
agonists‫كـ‬ ‫تعمل‬ ‫حيث‬anticholinesterase agents
‫ب‬ ‫االدوية‬ ‫هذه‬ ‫تسمى‬indirect‫النها‬‫عل‬ ‫تعمل‬ ‫بل‬ ‫مباشرة‬ ‫المستقبالت‬ ‫على‬ ‫تعمل‬ ‫ال‬‫ى‬
‫االنزيم‬cholinesterase (AchE)‫ال‬ ‫بتحطيم‬ ‫االنزيم‬ ‫هذا‬ ‫يقوم‬ ‫حيث‬Ach‫يظهر‬ ‫و‬
‫ال‬ ‫كمية‬ ‫تزداد‬ ‫بالتالي‬ ‫و‬ ‫االنزيم‬ ‫هذا‬ ‫عمل‬ ‫بإيقاف‬ ‫االدوية‬ ‫هذه‬ ‫عمل‬Ach‫بشكل‬ ‫تقوم‬ ‫و‬
‫ال‬ ‫بتحفيز‬ ‫مباشر‬ ‫غير‬nicotinic receptors
‫ب‬ ‫االدوية‬ ‫هذه‬ ‫تسمى‬anticholinesterase‫النها‬‫انزيم‬ ‫تحطيم‬ ‫على‬ ‫تعمل‬
cholinesterase

10. ‫على‬ ‫مالحظات‬‫الساليد‬‫السابق‬
Hydrogen bond‫قصيرة‬ ‫عملها‬ ‫مدة‬ ‫تكون‬ ‫لذلك‬ ‫ضعيفة‬ ‫رابطة‬ ‫هي‬short acting
Weak covalent bond‫معتدلة‬ ‫تكون‬/‫توجد‬ ‫ال‬ ‫للمالحظة‬ ‫و‬ ‫عملها‬ ‫مدة‬ ‫في‬ ‫الزمن‬ ‫متوسطة‬strong covalent bond‫كانت‬ ‫اذا‬ ‫الن‬
‫المستقبالت‬ ‫عم‬ ‫تنفك‬ ‫لن‬ ‫فهي‬ ‫قوية‬
Conformational change‫تكون‬ ‫عندها‬ ‫و‬ ‫عليها‬ ‫التعرف‬ ‫مستقبالتها‬ ‫تستطيع‬ ‫لن‬ ‫بالتالي‬ ‫و‬ ‫المادة‬ ‫تركيبة‬ ‫في‬ ‫تغيير‬ ‫هو‬‫العمل‬ ‫عن‬ ‫عاطلة‬
‫كلمة‬ ‫على‬ ‫يحتوي‬ ‫التجاري‬ ‫الدواء‬ ‫اسم‬ ‫كان‬ ‫اذا‬plus‫مو‬ ‫على‬ ‫يحتوي‬ ‫بل‬ ‫فقط‬ ‫للدواء‬ ‫األصلي‬ ‫التركيب‬ ‫على‬ ‫يحتوي‬ ‫ال‬ ‫الدواء‬ ‫ان‬ ‫معناه‬ ‫فهذا‬‫اد‬
‫المرض‬ ‫بعالج‬ ‫عالقة‬ ‫لها‬ ‫او‬ ‫العالج‬ ‫في‬ ‫تساعد‬ ‫أخرى‬
Quaternary amine = polar (non lipid soluble)
‫اخذه‬ ‫بعد‬ ‫الدواء‬ ‫عمل‬ ‫بدء‬ ‫وقت‬ ‫معناه‬onset of action
‫ل‬ ‫النصف‬ ‫عمر‬edrophnium‫ينتهي‬ ‫و‬ ‫بسرعة‬ ‫يظهر‬ ‫تأثيره‬ ‫الن‬ ‫العالج‬ ‫في‬ ‫يستخدم‬ ‫ال‬ ‫لهذا‬ ‫دقائق‬ ‫لمدة‬ ‫يستمر‬ ‫جدا‬ ‫قصير‬ ‫يكون‬‫ال‬ ‫و‬ ‫بسرعة‬
‫فعال‬ ‫غير‬ ‫عالجيا‬ ‫يعتبر‬ ‫لهذا‬ ‫ساعة‬ ‫نصف‬ ‫كل‬ ‫الدواء‬ ‫هذا‬ ‫من‬ ‫حقنة‬ ‫إعطاء‬ ‫يمكن‬
‫ال‬ ‫مرض‬ ‫وجود‬ ‫تشخيص‬ ‫في‬ ‫الدواء‬ ‫فائدة‬ ‫تظهر‬myasthenia gravis‫بطريقة‬ ‫اعطاءه‬ ‫عند‬ ‫حيث‬IV‫العضلة‬ ‫قوة‬ ‫في‬ ‫سريعة‬ ‫زيادة‬ ‫تحدث‬
‫المرض‬ ‫هذا‬ ‫من‬ ‫يعاني‬ ‫المريض‬ ‫كان‬ ‫اذا‬

13. ‫كبيرة‬ ‫بكميات‬ ‫اعطاءه‬ ‫يمكن‬ ‫ال‬ ‫الدواء‬ ‫هذا‬‫النه‬‫الى‬ ‫يؤدي‬ ‫سوف‬Cholinergic crisis‫حالة‬ ‫هي‬ ‫و‬
‫في‬ ‫زيادة‬Ach‫استخدام‬ ‫الى‬ ‫نحتاج‬ ‫بالتالي‬ ‫و‬atropine‫يعمل‬ ‫حيث‬‫االتروبين‬‫ال‬ ‫قفل‬ ‫على‬
muscarinic receptors
‫المريض‬ ‫نعطي‬ ‫العملية‬ ‫قبل‬curare‫العضالت‬ ‫ارتخاء‬ ‫على‬ ‫تعمل‬ ‫االدوية‬ ‫هذه‬ ‫و‬‫النها‬‫ال‬ ‫بقفل‬ ‫تقوم‬
nicotinic receptors‫تؤدي‬ ‫كبيرة‬ ‫بكميات‬ ‫االدوية‬ ‫هذه‬ ‫أعطيت‬ ‫اذا‬ ‫و‬‫االى‬‫سمية‬ ‫حصول‬(‫تسمم‬)
‫الحالة‬ ‫هذه‬ ‫في‬ ‫لهذا‬(‫التسمم‬ ‫حصول‬ ‫عند‬)‫دواء‬ ‫نعطي‬edrophonium‫معالجة‬ ‫على‬ ‫يعمل‬ ‫حيث‬
‫السمية‬ ‫هذه‬‫النه‬‫بسرعة‬ ‫يعمل‬ ‫و‬ ‫سريع‬ ‫دواء‬
‫الثالث‬ ‫االستخدام‬edrophonium‫فقط‬ ‫للمعرفة‬ ‫وضع‬ ‫و‬ ‫حاليا‬ ‫مقبول‬ ‫غير‬ ‫و‬ ‫قديم‬

16. ‫ال‬neostigmine‫الجهاز‬ ‫نشاط‬ ‫زيادة‬ ‫على‬ ‫يعمل‬‫الباراسمبثاوي‬‫ا‬ ‫عند‬ ‫الجانبية‬ ‫االثار‬ ‫من‬ ‫لذا‬‫خذه‬
‫و‬ ‫البطن‬ ‫في‬ ‫الم‬ ‫و‬ ‫االسهال‬ ‫الى‬ ‫مثال‬ ‫فيؤدي‬ ‫الهضمي‬ ‫الجهاز‬ ‫نشاط‬ ‫زيادة‬ ‫هي‬.....
‫ال‬ ‫دواء‬pyridostigmine‫ال‬ ‫لعالج‬ ‫مشهور‬ ‫دواء‬ ‫اكثر‬ ‫هو‬myasthenia gravis‫هو‬ ‫و‬
‫استخداما‬ ‫األكثر‬

17. Summary for anticholinesterases
 Anticholinesterase drugs enhance neuromuscular transmission in voluntary and
involuntary muscle in myasthenia gravis. They prolong the action of acetylcholine by
inhibiting the action of the enzyme acetylcholinesterase. Excessive dosage of these drugs
can impair neuromuscular transmission and precipitate cholinergic crises by causing a
depolarising block. This may be difficult to distinguish from a worsening myasthenic state.
 Muscarinic side-effects of anticholinesterases include increased sweating, increased
salivary and gastric secretions, increased gastro-intestinal and uterine motility, and
bradycardia. These parasympathomimetic effects are antagonised by atropine.
 Neostigmine produces a therapeutic effect for up to 4 hours. Its pronounced muscarinic
action is a disadvantage, and simultaneous administration of an antimuscarinic drug such
as atropine or propantheline may be required to prevent colic, excessive salivation, or
diarrhoea. In severe disease neostigmine can be given every 2 hours. The maximum that
most patients can tolerate is 180 mg daily.

18. Summary for anticholinesterases
 Pyridostigmine is less powerful and slower in action than neostigmine but it has a
longer duration of action. It is preferable to neostigmine because of its smoother
action and the need for less frequent dosage. It is particularly preferred in patients
whose muscles are weak on waking. It has a comparatively mild gastro-intestinal effect
but an antimuscarinic drug may still be required. It is inadvisable to exceed a total
daily dose of 450 mg in order to avoid acetylcholine receptor downregulation; patients
requiring doses exceeding 450 mg daily will usually require input from a specialised
neuromuscular service. Immunosuppressant therapy is usually considered if the dose
of pyridostigmine exceeds 360 mg daily.
 Neostigmine is also used to reverse the actions of the non-depolarising
neuromuscular blocking drugs

22.  Anticholinesterases are used as first-line treatment in ocular
myasthenia gravis and as an adjunct to immunosuppressant therapy
for generalised myasthenia gravis.
 Corticosteroids are used when anticholinesterases do not control
symptoms completely. A second-line immunosuppressant such as
azathioprine is frequently used to reduce the dose of corticosteroid.
 Plasmapheresis or infusion of intravenous immunoglobulin
[unlicensed indication] may induce temporary remission in severe
relapses, particularly where bulbar or respiratory function is
compromised or before thymectomy.