A pszichoaktív anyagok (drogok) agyi hatásmechanizmusai az idegtudományok alapján (neurosciences) - 2007-es előadás.

1. Drogok Illegitim droghasználat: tünettan és intervenciók Neurosciences Rácz József

2. A genetikai hatások diverz hozzájárulása a droghasználat elkezdéséhez, az abúzushoz és az addikcióhoz. Az impulzivitás és a kockázatvállalás hozzájárul a droghasználat kezdéséhez és a rendszeres használatba történő progressziójához. Ezek a személyiségbeli tényezők kisebb szerepet játszanak az addikció és a relepszus kialakulásában, miután lényeges változások történtek az agyban, aminek az oka a drog krónikus expozíciója. Ez a két személyiségváltozó, a komorbiditás és a stressz reaktivitás (fent) és a három jelzett terület (lent) közrehat az addikcióhoz vezető progresszióban. * Élettartamon keresztül vagy a korai gyermekkorban.

4. 3. Anergia-elmélet (Salamone és mtsai) Nacc DA szükséges az instrumentális feladatvégrehajtáshoz ventromediális striatális DA rendszer szerepe az akciós- arousal-ban – részleges szerep 4. Appetitív motiváció (wanting) vs. Konszummációs motiváció (liking) (Craig, Konorski, Berridge és Robinson) Nacc DA az incentív tanulásban játszik jelentős szerepet DA nő – az ingerek incentív értéke nő a konszummációs fázisban; DA az incentív tanulásban (S – Otcome, A – Action tanulás) 5. Incentív jelentős inger (salience) és incentív szenzitizációs elmélet : (Robinson és Berridge, Goldstein és Volkow: I-RISA ): droghatás = jutalmazórendszer hiperfunkciója drog-inger hogyan válik excesszív motivációvá (striatális DA hatására), ami kényszeres droghatáshoz vezet Nacc-kapcsolat agyi rendszerek hiperszenzitívvé válnak a speciális droghatásokra és drog-asszociált ingerekre patológiás „wanting” (DA) („liking”: nem kell DA)

5. 6. Hedonisztikus homeosztatikus szabályozás (Koob és Moal): droghatás = jutalmazórendszer hipofunkciója drog jutalmazórendszer krónikus deviációja, diszregulációja – mezo-ventromediális striatális DA rendszer hipoaktivitása negatív hangulati állapot drogozás nő („öngyógyítás”)

6. Goldstein és Volkow, 2002

23. Buprenorfin: parciális agonista

37. Localization of THC binding sites THC binding to THC receptors in the nucleus accumbens: increased dopamine release Kannábisz

38. (Heroin) and Marijuana (THC) - Continued Increased cAMP produced in post-synaptic cell Summary; opiate binding in nucleus accumbens and activation of the reward pathway

45. A limbikus rendszer

49. A limbikus rendszer útvonalai

50. A drogok támadáspontjai

51. A jutalmazó rendszer neuro-transzmitterei

52. Reinforcement: Neurochemical systems Copyright Alcohol Medical Scholars Program Enkephalin Inhibitory Neuron REWARD Glutamate Excitatory Input Enkephalin or Dynorphin Inhibitory Neuron GABA Inhibitory Neuron GABA Inhibitory Feedback Dopamine Neuron GABA Neuron Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NAc) Dopamine Receptors GABA-A Receptors Presynaptic Opioid Receptors (  ,  ?)  Opioid Receptors  Opioid Receptors

53. Különböző drogok hatása a dopamin transzmisszióra

54. Marsden, 2006

55. A mezolimbikokortikális rendszer

56. Az addikciókban szerepet játszó három neurális hurok

57. Kelley és Berridge, 2002 A jutalmazó rendszer és a jutalom-függő tanulás

58. Sejtszinten…

60. Berridge és Robinson, 2003 A „liking” és a „wanting” neurális hurokrendszerei

62. Affektív dinamika

63. Affektív dinamika: diszfória

64. Affektív dinamika: hosszú táv

65. Affektív dinamika és pozitív – negatív megerősítés

66. Az addikciókban érintett neurális rendszerek

67. Carlezon , Duman és Nestler, 2006 Stressz, dopamin- és opiát- rendszerek

68. A stressz és az endogén opiát-rendszer

69. A dopamin predikciós hibajel lehetséges hatása a striatum neurotranszmissziójára. Az X egymagában álló domanin axon szinaptikus inputjai és a két, A és B, kortikális axon kapcsolódnak a tipikus középső striatális neuron I tüskéivel. A kortikostriatális transzmissziót módosítja az X-ből érkező dopamin input, mely X diszkrimináció nélküli kapcsolatban áll dendrit tüskék töveivel, melyek szintén kapcsolatban vannak az A és a b specifikus kortikus inputokkal. A példában az A-ból (és nem a B-ből) érkező input aktív ugyanabban az időben, amikor az X dopamin neuron (satírozott terület) követ egy jutalom-függő jelenséget. Ez az A I transzmisszió változásához vezet, de a B I transzmissziót változatlanul hagyja a tanulási szabálynak megfelelően: ∆ ώ = εrio ώ: szinaptikus súly, ε: tanulási konstans, r: megerősítő predikciós hiba I: input aktiváció, o: output aktiváció Hasonló szinaptikus organizáció létezik a cerebrális kortexbe történő dopamin projekciókkal. Mégsem minden a dopamin?

70. A CREB szerepe a gén-kapcsolt homeosztatikus neuroadaptációban

71. A CREB reguláció Neuro- transzmitterek Membrán receptorok Intracelluláris jelző kaszkád CREB foszforiláció Gén transzkripció Pl. dinorfin

72. Evoniuk, 2003

73. A CREB funkciói a neuroanatómiai elhelyezkedés szerint

74. Opiátok és kannabinoidok (a táplálkozásban)

75. Egerton és mtsai, 2006 A kannabonoidok hatása a PFC-ben

76. CART: kokain-és-amfetamin-által-regulált transzkript és a dopamin-rendszer kapcsolata

77. Összefoglalás opiát tolerancia: cAMP upregulation Nestler, 2004

78. Opiátok és a CREB

79. Az addikciók fő neurális hurokrendszerei

80. A CREB regulációja

81. A CREB és a ∆FosB: a lehetséges gén-expresszió?