Parkinson kór gyógyszertana, áttekintés, farmakológia gyakorlat, SZOTE

1. +
Parkinson-kór farmakológiája
Siki Laura (V. OH)

2. 2
+
Dopamin
n 3,4-dihidroxifeniletilamin
n L-Fenilalanin → L-Tirozin → L-DOPA → Dopamin
n Dopamin-β-hydroxiláz jelenlétében → noradrenalin
n Lebontás: MAO, COMT, aldehid-dehidrogenáz
n MAO-A: adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tiramin (!)
MAO-B: dopamin, tiramin
n Receptorok: D1,5
(Gs
), D 2,3,4
(Gi
,Go
) (PD-ben D1
és D2
)
n Hatás: Drec.
> β1
> α1
n Nem jut át a vér-agy gáton!

3. 3
+
Parkinson-kór
n 2. leggyakoribb progresszív neurodegeneratív betegség
n 60 éves kor felett, de a gyakoriság életkorral ↑
n ~ 7 millió beteg világszerte
n Substantia nigra pars compacta dopaminerg neuronjainak
pusztulása (nigro-striatalis pálya) ~ 60%-os pusztulás
n Lewy-testek: α-synuclein tartalmú eosinofil zárványok
n Aszimmetrikus kezdet és progresszió
n Rigor, nyugalmi tremor, hypo/bradykinesia, csoszogó járás,
dementia, poszturális instabilitás, mimikátlan arc, mozgás
indításának nehézsége, kognitív deficitek, depresszió

4. 4
+
Terápia:
n 1. LEVODOPA
n 2. Dekarboxiláz-gátló
n 3. COMT-gátló
n 4. Dopamin-receptor antagonista (PERIFÉRIÁN)
n 5. Dopamin-receptor agonista (CENTRÁLISAN)
n 6. MAO-gátló
n 7. Centrális kolinolítikum
n 8. Amantadin

5. 5
+
n Cél: dopamin szubsztitúció
n Bradykinesiát javítja a legjobban
n Dopamin prekurzor
n Átjut a vér-agy gáton→ dekarboxiláció → dopamin
n Terápia hatásfoka idővel ↓
n MH: GI, CV, dyskinesia, mydriasis, viselkedési zavarok
n 'End of dose' jelenség, 'On-off' jelenség
n KI: zárt zugú glaucoma, ulcus, melanoma malignum
Levodopa: Dopaflex

6. 6
+
n DOPA-dekarboxiláz enzim (DDC) gátló szerei
n Cél: L-DOPA → dopamin konverzió gátlása periférián
n Nem jut át a vér-agy gáton (csak perifériás hatású)
n DDC gátló + L-DOPA együtt 1:4 vagy 1:10-es arányban
n Együtt adva, az L-DOPA adagja 75%-kal csökkenthető
n MH: COMT enzim működése kompenzatorikusan emelkedik
Dekarboxiláz gátlók: Carbidopa, Benserazid

7. 7
+
COMT-gátlók: Entacapon, Tolcapon
n Catechol-O-metiltranszferáz enzim gátlószerei
n Cél: L-DOPA → 3-O-metildopa konverzió gátlása
n Hatás: biogén aminok extraneuronális metabolizmusa
n L-DOPA + Carbidopa + Entacapon → Stalevo®
n Tolcapon: hepatotoxicus!

8. 8
+
n Cél: perifériás D2
-receptor gátlás
n Nem jut át a vér-agy gáton (csak perifériás hatású)
n Egyéb hatások: antiemetikum, prokinetikum, prolactin ↑
n Apomorfinnal adandó (hányáscsillapító hatása miatt)
n MH: QT intervallum ↑
n KI: hyperprolactinaemia, bizonyos génmutációk
n Interakció: makrolidok, triazolok, amiodaron, stb.
D-receptor antagonista: Domperidon

9. 9
+
n Cél: szelektív dopamin-receptor agonisták (főleg D2,3
) és a
L-DOPA dózis csökkentése
n Átjutnak a vér-agy gáton (centrális hatásúak)
n Kombinációban alkalmazhatók a többi szerrel együtt
n MH: fáradtság, fejfájás, hypotensio, collapsus
●
Bromocriptin: perifériás vasospasmus, pszichosis ↑
● Apomorfin: hányás (de nagyon hatásos D1,2
agonista)
●
Pergolid: szív-, tüdőfibrosis
D-receptor agonista:
Bromocriptin, Apomorfin, Pergolid, Pramipexol, Ropinirol

10. 10
+
n Irreverzibilis MAO-B gátló (nagy dózisban MAO-A is!)
n Cél: dopamin lebomlás gátlása
n Dopamin a MAO-A és -B közös szubsztrátja
n Selegilin Knoll József nevéhez köthető, magyar gyógyszer
n Egyéb hatás:
● antioxidáns (H2
O2
↓, SOD↑, kataláz ↑ )
●
dopamin felszabadulás ↑, reuptake ↓
●
neuroprotektív
n Nem okoz sajtreakciót (tiramin)!
MAO-gátlók: Selegilin (deprenyl), Rasagilin

11. 11
+
n MAO-A (KIR, máj, GI, placenta), MAO-B (KIR, máj, vvt)
n MAO a mitokondrium külső membránján helyezkedik el
n Lehet reverzibilis/irreverzibilis és szelektív/nem szelektív gátlószer
n Reverzibilis, szelektív MAO-A gátló (RIMA):
●
pl. moclobemid (dysthymia, atypusos depresszió)
●
Nem okoz sajtreakciót
n Irreverzibilis, szelektív MAO-B gátló
●
pl. selegilin, rasagilin (Parkinson-kór)
●
Nem okoz sajtreakciót
n Irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló
●
pl. tranilcipromin, izokarboxazid (depresszió) – elavultak!
●
Van sajtreakció
MAO-gátlókról (MAOI) általánosan:

12. 12
+ n Sajtreakció: bizonyos ételekben (erjesztett italok, sajtok, máj)
található tiramin, fogyasztás után nem bomlik le a gastrointestinalis
epithéliumban MAO-A bénító szedése esetén és a keringésbe kerülve
hypertenzív krízist okoz.
n Szerotonin syndroma: szerotonin (vagy prekurzor) visszavételét
vagy lebomlását gátló, illetve felszabadulását serkentő szerek és MAO-bénítók
együttes adásakor jelentezik. Tünetek: tachycardia, hypertensio, kipirosodás,
izzadás, hasmenés, hyperthermia, myoclonus, hyperreflexia, hallucináció,
shock.
n Interakciók: rengeteg! Illegális drogok, SSRI, SNRI, NDRI, NRI, TCA, opioidok,
katekolamin prekurzorok, orbáncfű, stb.

13. 13
+
n Cél: relatív kolinerg túlsúly ellensúlyozása
n Kombinációban alkalmazhatók a többi szerrel együtt
n Csökkentik a tremor intenzitását
n MH: xerostomia, obstipacio, photophobia, vizelet retenció,
szédülés, confusio
n KI: glaucoma, ileus
Centrális kolinolítikumok:
Benzatropin, Procyclidin, Metixen, Biperiden, Orphenadrin

14. 14
+
n Cél: dopamin felszabadulás serkentése
n Antivirális és antiparkinson szer (különböző mechanizmus!)
n Főleg a rigort és a hypokinesiát javítja
n Dopamin felszabadulás ↑, reuptake ↓
n Gyenge NMDA-receptor antagonista és antikolinerg hatás
n MH: hallucináció, görcsök, fejfájás, vizelet retenció
n KI: epilepszia, szívbetegség
Amantadin:

15. 15
+
Köszönöm a figyelmet!