CYP2D6 deficiency

1. ESETISMERTETÉS:
NEUROLEPTIKUS MALIGNUS
SZINDRÓMA SERDÜLŐNÉL,
CYP2D6 DEFICIENCIA
Szerzők: Agnieszka Butwicka & Szymańska
Krystyna & Włodzimierz Retka & Tomasz
Wolańczyk
Eur J Pediatr
2014. 11. 17.

2. Metabolizáció

3. A CYP2D6 számos gyógyszer metabolizmusában vesz részt, az egyik farmakogenetikai célpont. Ha a
22-es kromoszómán levő CYP2D6 génben null allélt eredményező mutációk következnek be (fehér
jelzés), a fenotípus gyenge metabolizáló lesz (PM, poor metabolizer). Ez a kaukázusi populáció 5-10%-
y
át érinti. Normál dózisú gyógyszer adása esetén ezekben a betegekben súlyos mellékhatások
fordulhatnak elő. Vannak olyan mutációk, melyek nem szüntetik meg teljesen, de csökkentik az
enzimaktivitást (pöttyös jelzés). Az ilyen betegek az átmeneti metabolizálók (IM, intermediate
metabolizers). Mellékhatások jelentkezésére itt is kell számítani (a populáció 10-15%-a). A vad típusú
allélek (fekete jelzés) esetén van a normál enzimaktivitás, ők a normál metabolizálók (EM, extensive
metabolizers, a populáció 65-80%-a). Előfordul a CYP2D6 gént érintő duplikáció/multiplikáció (UM,
ultrarapid metabolizers, a populáció 5-10%-a), az ilyen gyors metabolizáló betegekben a normál dózisú
gyógyszer hatástalan. Az ábra jobb oldalán látható a gyógyszer plazmában mérhető koncentrációja és a
terápiás tartománya.

4. Citokróm P450 (CYP) Amplichip p450 PCR
CYP2D6 enzimen metabolizálódó gyógyszerek (szubsztrát):
Béta blokkolók: carvedilol, metoprolol, propafenon, timolol
Antidepresszánsok: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Paroxetin
Antipszichotikumok: Halopridol, Risperidon, Thioridazin
Egyéb: Atomoxetin, Codein, Dextromethorphan, Flecainid, Mexiletin, Ondansetron, Tamoxifen,
Tramadol, Venlafaxin

5. 16 é fiú disztóniával és pszichotikus tünetekkel standard dózisú antipszichotikumos kezelés után
NMS kifejlődése
Dextromethorphan és pseudoephedrine visszaélés a kórtörténetben. (disztónia, pszichózis)
Kezelés: olanzapin, levomepromazine, haloperidol
DSM-IV kritérium: Neuroleptikus malignus szindróma
Tünetek: izomrigiditas, láz, hypotenzio, tachycardia, tachypnoe, fvs növ., CPK növ.
Genotipizálás: homozigóta egy nonfunkcionális CYP2D6 * 4 allél

6. Bevezetés:
Atipusos antipszichotikumok használata növekedést mutat a gyerekgyógyászatban az utóbbi
időben. Az antipszichotikumok adásának ritka de halálos szövődménye a NMS.
TüneteK: mantalis statusz romlik, izom katabolizmus
Hipotezis: NMS kiejlődése metabolizáló enzimeket kódoló gének
Akut pszichozis matt standard dózisú antipszich.- Nms kifejlődés. CYP2D6 gén genotipizálása: 2 allál
Diszfunkcionális.

7. Eset
16 éves fiú, 183 cm, 65,5 kg
Disztonia miatt neurológian kezelték 2009 szept.
1 hónapja került felvételre: azóta insomnia és bal vgt csavarodás. Ezek a tünetek 1
hónappal azután kezdődtek hogy rekreációs drogokat használt: pseudoephedrine,
dextromethorphan
Neorológiai felvétel: jól orientált, utasítást végrehajt, lab., EEG, CT neg. Folyamatosan
romlott a mentalis állapota, zavarodottá vált serdülő pszichiátria vette át, akut pszichózis
miatt.
Transzfer során éber: téveszme és hallucunál
Th.: -olanzapin 10mg/nap, lorazepam sz. sz, levopromazin im. 25mg/nap majd 37,5 mg.
Tünetek, státusz: Disztónis mozgás romlott, szakaszos opsztotónia, tartós kar extenzió,
kiabálás. Verbális kontaktusba nem vonható, insomnia, nem eszik, nem iszik (iv.)
2 hét kezelés után aludt, fizikai aktivitása csökkent. Visszatérő agitáció miatt 1-3 mg/nap
lorazepam-t kapott, agresszivvá vált így 2,5 mg haloperidol injekciót kapott.
16 nappal a megkezdett antipszihotikus kezelés után átkerült az egyetemi pszichiátriára. A
szállítás során eszméletlen, expy tünet, láz, hypotenzio, tachypnoe, tachycardia
Labor: (WBC) a 13.40 × 103 /, szérum kreatinin (CPK) szint 639 U / l, és normális máj- és
vesefunkciós értékek.

8. A következő napon, a beteg izzadni kezdett.
Glasgow Coma Scale 7 ( kóma).
CPK emelkedett 2458 U / L
WBC 16.6 × 103
kreatinin (SCC) a 1,70 mg / dl
vér karbamid nitrogén (BUN) a 79,0 mg / dl
A beteget átszállították az intenzív osztályra: intubálás és lélegeztetés.
Generalizált tónusos-klónusos görcs jelentkezett.
Aciklovir: herpes encephalitis és a dantrolén NMS ellem
EKG: emelkedést az ST szakasz T hullám inverzió.
Emelkedett troponin és mioglobin vizeletben - szívizomsérülésre.
szívultrahang-vizsgálat a bal kamrai hypokinesis.
Szérum CPK tovább emelkedett az elkövetkező 6 napban, és elérte a csúcsot 15.25 U/L.
BUN és az SCC is fokozatosan nőtt 3 napig, maximum 79,6 és 2,1 mg / dl volt.
Az agy organikus patológiás eltérését kizárták MR vizsgálattal.
Cerebrospinal folyadék vizsgálat (glükóz koncentráció 70,0 mg / dl, fehérje koncentráció
34 mg / dl, és hogy hiányoznak a sejtek).
PCR kizárta herpes simplex vírus fertőzés, és aciklovir adása megszűnt. Hat héttel az utolsó
adása neuroleptikumok, vizelettoxikológiai történt: haloperidol detektáltak, de olanzapin
és levomepromazin nem mértek.
PCR kimutatta CYP2D6 genotipusát. Aktivitás hiány.

9. 10 hét ITO, majd visszakerült pszichiátriára:42kg, hallucinál, izgatott, epy tünet.
Zavarodottsága a nap folyamán ingadozott. Éjjel legrosszabb. Delirium. Tónusos-klónusos
görcsök másnaponta.
Ziprasidone-agitáció
gabapentin –roham
6 hónap hospitalizáció: javult, hízott
Dg.: schizophreniform disorder és neuroleptic malignant syndrome (DSM-IV)
Kontrollokon megjelent, gyógyszereket fokozatosan elhagyták.
Szeptemberben iskolába ment.
Osztályismétlés
Utánkövetés (2,5 év): enyhe memória és koncentráció zavar, érzelmi labilitás.

10. Megbeszélés:
NMS megelőzték katatón tünetek, mint például a némaság, az étel és folyadékbevitel elutasítása,
csökkent motoros aktivitás .
Vizsgálatok: neuroleptikum indukált catationa -NMS progresszió.
A bemutatott esetben a katatón tünetek a neuroleptikum adása után kezdődtek, és a további
kezelés súlyosbította az elmeállapotát.
NMS nultifaktoriális okú: aránytalanul magas gyógyszer koncentráció és metabolizációs útvnal
Olanzapin: főleg a CYP1A2 gén általi enzim metabolizál
Nem javult, klinikai kép romlik-gyógyszertoxicitás.
Levomepromazine és haloperidol isa CYP2D6 gén által metabolizálódik.
Kiszáradás, alultápláltság, és a súlyos klinikai- segíti NMS kialakulását.
Kezdeti tünetek dextromethorphan- és pseudoepedrine tartalmazó gyógyszerkészítményekkel való
visszaéléshez kapcsolódhatnak, mivel mindkét gyógyszer CYP2D6 gén által kódolt úton
metabolizálódik.
therapeutic drug monitoring (TDM)
TDM: gazdaságos, különböző farmakokinetikai problémákat felismer, nem csak a CYP
polimorfizmusok.
Lengyelországban nincsen.
Javaslat: plazmakoncentráció mérése

11. Köszönöm a figyelmet!