Thuốc điều trị GOUT

1. THUỐC ĐIỀU TRỊ GOUT
Hứa Ngọc Minh Tuyền
Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng
Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch

2. Mục tiêu
- Trình bày được sinh cơ chế bệnh sinh theo diễn tiến của Gout.
- Trình bày được cơ chế phân tử của bệnh Gout.
- Kể tên các nhóm thuốc điều trị Gout và tên các thuốc trong nhóm.
- Trình bày cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị Gout.

3. Tổng quan Gout
- Hiện tượng viêm do sự lắng đọng các tinh thể
monosodium urate tại khớp  sưng nóng đỏ đau,
thường xuất hiện ở chi dưới.
- Nguyên nhân cơ bản: Do tăng acid uric máu  tích
tụ tinh thể urate tại nơi dòng máu chảy chậm như
dịch khớp.
+ Tăng hấp thu, tích tụ: thực phẩm giàu purin, fructose
hoặc cồn.
+ Giảm đào thải qua thận và ruột.
- Cơn gout cấp tích tụ acid uric tại khớp dần dần
phá hủy khớp
Nature Reviews Disease Primers volume 5, Article number: 68 (2019)

4. Một số hình ảnh bệnh Gout
https://www.versusarthritis.org/

5. Biểu hiện và diễn tiến bệnh Gout
Các giai đoạn Gout
Giai đoạn 1: tăng acid uric máu
không triệu chứng.
Giai đoạn 2: cơn gout cấp tính.
Giai đoạn 3: giai đoạn tổn thương
khớp giữa những đợt gout cấp.
Giai đoạn 4: gout mạn tính và
biến chứng của gout.
Nature Reviews Disease Primers volume 5, Article number: 69 (2019)

6. Cơ chế bệnh sinh theo diễn tiến bệnh Gout
Current Rheumatology Reviews, 2021, Vol. 17, No. 0
Giảm đào thải/Tăng sản xuất acid uric
Tăng acid uric máu
Tích tụ tinh thể urate tại khớp và mô liên kết
Hoạt hóa bạch cầu đơn nhân và đại thực bào
Phóng thích cytokine (IL6/8, TNFa)
Phóng thích chất trung gian gây viêm
Tạo môi trường acid  tăng tích tụ tinh thể urate
Tinh thể urate lắng đọng  cơn gout cấp

7. Các giai đoạn bệnh Gout
Journal of Endocrinological Investigation volume 45, pages691–703 (2022)

8. Điều trị Gout
Kiểm soát đau
Viêm khớp
gout cấp
Dự phòng tái
phát cơn gout
Kiểm soát acid uric máu
+ Dưới 360 µmol/l (60 mg/l)
với gout chưa có hạt tô phi
+ Dưới 320 µmol/l (50 mg/l)
khi gout có hạt tô phi.

9. Hạt tophi
- Tạo thành do sự tích tụ lâu ngày của tinh thể
monosodium urate bên trong hoặc xung quanh khớp
và cá bộ phận khác.
- Khối u nhỏ, phồng ngay bên dưới da.
- Gây biến dạng khớp, ăn mòn xương và phá hủy sụn
 viêm mạn
- Thường thấy ở khớp bàn chân, bàn tay.
- Gây đau đớn dữ dội và suy nhược cơ thể.

10. Int J Biol Macromol. 2014 Apr;65:107-9
Cơ chế phân tử của bệnh gout

11. Cơ chế phân tử của bệnh gout
J Clin Invest. 2010;120(6):1791-1799
Xanthine oxidase: tăng urate
Uricase: giảm urate

12. Clinical Rheumatology volume 31, pages13–21 (2012)
Cơ chế phân tử của bệnh gout
Tinh thể monosodium urate lắng đọng tại khớp
Tinh thể monosodium urate lắng đọng tại khớp
bị thực bào bởi tế bào đại thực bào, gây nên sự
phóng thích cytokine IL1
Cytokine IL1 gắn với lớp tế bào nội mô, gây
kích hoạt sự phóng thích các cytokine gây viêm
khác như IL8, TNF
Các tế bào bạch cầu trung tính bị kích hoạt tiếp
tục phóng thích IL1b và những cytokine khác,
gây nên viêm khớp do gout và tăng quá trình
viêm

13. Cơ chế các thuốc dùng trong Gout
@ Giảm đau giảm viêm: NSAIDs, colchicine, glucocorticoids
@ Giảm đáp ứng viêm với tinh thể urate: colchicine, NSAIDs
@ Ức chế sự tạo thành urate: Allopurinol, febuxostat
@ Tăng bài tiết urate: Probenecid

14. Colchicine
@ Dược động
- Hấp thu dễ dàng sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong
huyết tương trong vòng 2h. T1/2 = 31h
- Các chất chuyển hóa bài tiết qua đường ruột và nước
tiểu.
@ Dược lực
- Giảm đau và viêm khớp gout trong vòng 12-24h.
- Ức chế sư di cư bạch cầu và thực bào tới các tổ chức
viêm.
- Ức chế việc tiết các cytokine IL1 và IL18.
@ Chỉ định
- Trong bệnh gout, dùng giữa giai đoạn tấn công, và dự
phòng kéo dài (liều thấp).
@ Tác dụng ngoại ý
- Tiêu chảy, buồn nôn, nôn và đau bụng.
- Hoại tử gan, suy thận cấp, đông máu rải rác nội mạch
và co giật.
Bả chó, báo vũ, thu thủy
tiên, nghệ tây mùa thu
Mini-Reviews in Organic Chemistry, May 2017

15. Allopurinol
@ Dược động
Hấp thu tốt, khoảng 80% sau khi
uống. T1/2 = 1-2h
@ Dược lực
- Ức chế enzyme Xanthine
oxidase
 Ngăn sự tổng hợp urate từ
xanthine và hypoxanthine.
- Được chuyển hóa bởi Xanthine
oxidase thành alloxanthine. Tuy
nhiên, alloxanthine vẫn có khả
năng ức chế xanthine oxidase và
có tác dụng đủ dài nên allopurinol
chỉ sử dụng một lần trong ngày.

16. Allopurinol
@ Chỉ định
- Lựa chọn hang đầu trong gout mạn trong khoảng thời gian giữa các đợt cấp  giúp kéo dài
các khoảng thời gian này.
- Việc điều trị có thể kéo dài nhiều năm đến suốt đời (như các thuốc thải trừ acid uric qua
đường tiểu)
@ Tác dụng phụ
- Tủa gout  gây đợt bùng phát cấp tính của bệnh Gout.
- Buồn nôn, nôn, tiêu chảy
- Phản ứng dị ứng da
- Viêm da tróc vảy
- Đục thủy tinh thể (rất hiếm)

17. Febuxostat
@ Dược động
- Hơn 80% được hấp thu qua đường uống
- Nồng độ tối đa đạt được trong khoảng 1h. T1/2 = 4-
18h.
- Chuyển hóa tại gan, bài tiết qua nước tiểu.
@ Dược lực
- Ức chế mạnh và chọn lọc xanthine oxidase
@ Chỉ định
- Điều trị tăng acid uric máu mạn tính ở bệnh nhân
gout
@ Tác dụng phụ
- Gây đợt bùng phát cấp tính của bệnh Gout
- Bất thường chức năng gan, tiêu chảy, đau đầu và
buồn nôn
- Được dung nạp tốt ở bệnh nhân có tiền sử không
dung nạp allopurinol

18. Probenecid và Sulfinpyrazone
@ Dược động
- Là các acid hữu cơ, tác động vào sự vận chuyển các ion dương ở ống thận.
- Probenecid: tái hấp thu hoàn toàn tại ống thận, chuyển hóa từ từ với thời gian bán hủy 5-
8h.
- Sulfinpyrazone hoặc dẫn xuất hydroxylate hóa có hoạt tính của thuốc được bài tiết qua
thận. Hiệu lực của thuốc sau khi uống kéo dài gần giống probenecid.
@ Dược lực
- Ức chế các vị trí vận chuyển chủ động cho sự tái hấp thu và bài tiết ở ống thận gần
 Tái hấp thu tổng lượng acid uric trong ống lượn gần bị giảm.
- Tăng bài tiết acid uric  tăng khả năng tạo sỏi thận. Do đó nên duy trì thể tích nước tiểu lớn
và trong giai đoạn đầu của điều trị, độ pH nước tiểu nên duy trì trên 6.0.
@ Chỉ định
- Dùng cho bệnh nhân gout có hiện tượng giảm bài tiết acid uric khi allopurinol và febuxostat
bị chống chỉ định hoặc khi có nốt tophi.
@ Tác dụng phụ
- Kích thích đường tiêu hóa (sulfinpyrazone > probenecid)
- Phát ban
- Hội chứng thận hư

19. Probenecid và Sulfinpyrazone

20. Pegloticase
@ Dược động
- Dùng liều duy nhất 4-12mg, sau đó tiêm tĩnh mạch mỗi 2 tuần  duy trì được nồng độ urate
thấp cho đến 21 ngày.
@ Dược lực
- Là enzyme uricase tái tổ hợp gắn kết với methoxy polyethylene glycol (mPEG)  kéo dài
thời gian bán hủy trong hệ tuần hoàn và giảm đáp ứng sinh miễn dịch.
- Giúp chuyển acid uric thành allatoin dễ hòa tan.
@ Chỉ định
- Dùng cho gout mạn tính kháng trị.
@ Tác dụng phụ
- Cơn bùng phát gout, thường trong 3-6 tháng đầu.
- Sỏi thận, đau khớp, co thắt cơ, đau đầu, thiếu máu và buồn nôn.

21. Các thuốc khác
@ NSAIDs (trừ aspirin do aspirin gây ức chế bài tiết acid uric)
@ Glucocorticoid: Prednisolone (đường uống), triamcinolone acetonide (tiêm trong khớp hoặc
đường uống)
@ Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL1): anakinra, canakinumab, rilonacept  thuốc sinh học.

22. Các thuốc điều trị gout

23. Pegloticase

24. Lượng giá
- Giải thích cơ chế bệnh sinh theo diễn tiến của Gout.
- Giải thích cơ chế phân tử của bệnh Gout.
- Liệt kê các nhóm thuốc điều trị Gout và tên các thuốc trong nhóm.
- Nêu đặc điểm chính của các thuốc điều trị Gout.

25. Tài liệu tham khảo
1. Basic and Clinical Pharmacology 14th edition
2. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp, Bộ Y Tế (2016)
3. Giáo trình Dược lý học, NXB Y Học 2017 (Chủ biên: TS. BS. Đinh Hiếu Nhân)
4. Chapter 38. Pharmacotherapy of Inflammation, Fever, Pain, and Gout, Goodman and
Gilmans