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Three-Hypers Series：Hyperlipidemia – 07 Small, dense LDL - an important risk factor for coronary artery disease
- 1. 認識三高疾病系列 – 高血脂 高血壓 高血脂 高血糖 07 小而密 LDL 冠狀動脈疾病重要的危險因素
- 3. 動脈粥樣硬化 (Atherosclerosis) 是由於 脂肪、血栓、結締組織和碳酸鈣在血管 ( 主要是動脈 ) 沉積所造成的一種對人體有害的狀態。
- 6. 但隨著降脂研究的進展， 僅以 LDL 膽固醇 (LDL-C) 作為 評價冠心病危險性的依據漸顯不足。 有的高 LDL-C 者並無冠心病表現， 不少冠心病患者 LDL-C 並不高， 藥物降低 LDL-C 後仍會有冠心病事件發生。
- 8. 而富含甘油三脂 (TG) 的 LDL 亞組 更具有導致動脈粥樣硬化的作用機制。 Lipoproteins fall into six major classes, sorted by density and/or size, and each contains several subclasses.
- 9. 並觀察到密度高而顆粒小的 LDL 可能是冠心病的重要危險因素之一。 Lipoproteins fall into six major classes, sorted by density and/or size, and each contains several subclasses.
- 10. 1. LDL 亞組的提出與形成
- 11. 早在 80 年代初，就有人提出 LDL 顆粒由在 密度、體積、理化特性等方面有所不同的顆粒組成。
- 14. 以聚丙烯酰胺凝胶為支持介質， 血清脂質用染料預染著色，經電泳後， 依般可分出 3 條區帶，即 β- 、前 β - 、 α- 脂蛋白。
- 15. 其中有重要臨床意義的主要有三種： 1. 低密度，較大顆粒 LDL (LDL-1) 。 2. 中間密度 LDL (LDL-2) 。 3. 高密度較小顆粒 LDL (LDL-3) 。
- 16. Austin mA,Breslow J,Hennekens CH,et al. Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction ［ J ］ .JAMA,1998,260:1917-1921 發表於 1988 年 10 月《美國醫學會雜誌》 加州大學柏克萊分校的研究人員 對低密度脂蛋白子類模式和心肌梗死的風險進行研究。
- 17. 主要作者是美國 加州大學 柏克萊分校 流行病學系 教授 Melissa A. Austin 。
- 18. 研究人員應用非變性梯度凝膠電泳法 (gradient gel electrophoresis) 把 LDL 亞組分為： LDL Subclass Pattern A 模型 A ( 以體積大而密度小的顆粒為主 ) 。 LDL Subclass Pattern B 模型 B ( 以體積小而密度大的顆粒為主 ) 。
- 20. 研究的結果發現： 模型 B 相比模型 A 罹患心肌梗死的風險增加三倍， 無關於年齡、性別、和相對重量。 模型 B 的參與者呈現血漿 HDL 膽固醇的水平下降； 而甘油三酯、 VLDL 和 IDL 的水平上升。 無論是 HDL 膽固醇和甘油三酯的水平都對於 小而密 LDL 亞類模式相關的風險做出了貢獻。
- 22. 血漿中的 LDL 大部分來自極低密度脂蛋白 (VLDL) 在 血漿中的代謝，正常人的肝臟僅能分泌極少的 LDL 。 LDL 通過受體介導途徑分解。
- 23. Austin MA,Krauss RM.Genetic control of low-density-lipoprotein subclasses ［ J ］ .Lancet,1986,13:592-594 發表於 1986 年 9 月《柳葉刀》雜誌 加州大學柏克萊分校的研究人員 對低密度脂蛋白亞組的遺傳控制進行研究。 小的、高密度 LDL 亞組受孟德爾式遺傳控制為主， 可能還受其他基因和環境的影響。
- 24. Austin 等通過 16 個家系的 79 位受試者， 通過梯度凝膠電泳測定低密度脂蛋白 (LDL) 亞類模式 ： 發現亞類模式是受到在一個單一遺傳基因座的 一個共同的等位基因的影響。 等位基因導致的表型特徵為小而密 LDL 亞類優勢的 估計頻率為約 15 ％。 出現這種表型表達的是年齡相關的，在這一人群中 ，大部分受影響的對象是年齡超過 40 歲。
- 25. Austin 等提出， 將 LDL 中以顆粒大 (≥25.5 nm) 而密度低為主者稱為 A 型，以小 (≤25.2 nm) 而密顆粒為主者歸為 B 型， 兩者之間屬於中間型，即 I 型。
- 27. 在血脂正常的人群中， LDL 亞組分 A 、 B 兩 種模式且具有不同的代謝機制： A 模式濃度相對穩定，其合成速率變化較小， B 模式合成速率隨著 TG 的升高而增加。
- 28. A 模式來源於小的、相對含 TG 少的 VLDL 和 以不同比例直接合成的 LDL 。
- 29. Griffin BA,Freemen DJ,Tait GW.et al. Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein to coronary heart disease risk ［ J ］ .Atheroselerosis,1994,16:241-253 刊登於 1994 年 4 月《動脈粥樣硬化》期刊的一篇論 文， 英國的研究人員對血漿中甘油三酯在調節血漿中低密 度 脂蛋白與冠狀動脈心臟疾病的風險的作用進行研究。
- 30. 研究發現當血漿 TG 升高時，其總 LDL 水平與 LDL 的合成未變，但可能有另外的代謝途徑： 1. 增加了來源於大的、 TG 豐富的 VLDL 部分。 2. 在脂蛋白脂酶調節下，血漿中高濃度的 VLDL-TG 促進了 LDL 亞組分中 A 、 B 兩模式間， LDL 同 VLDL 間， TG 和膽固醇酯 (CE) 的交換。
- 31. CE 主要存在於 LDL 顆粒核心， 低含量的 CE 形成的 LDL 核心小，產生小顆粒的 LDL 。
- 32. 可見，血漿 TG 的濃度升高對於小顆粒、 高密度 LDL 亞組的形成具有重要的調節作用。
- 34. LDL 亞型的形成依靠於 以血漿 TG 起主導作用的脂蛋白交換。
- 35. 它是通過一種稱為膽固醇酯轉移蛋白 (choleslerol esters transfer esters;CETP) 而促成的。
- 36. TG 以乳糜微粒及其殘餘和 VLDL 轉運到膽固醇含量 高的 LDL 和 HDL ，而膽固醇則由相反方向轉移。
- 37. 血漿 TG 或富含 TG 的脂蛋白水平越高， 這種脂質轉移越快。
- 38. 其結果是 通過以下兩個機制而起到導致粥樣硬化作用： 1.TG 水平高時， LDL 與 HDL 顆粒縮小， LDL 變小而密，其致粥樣硬化作用變強； 小而密的 HDL 從血流清除較快， 故將膽固醇從四周組織轉運到肝內的保護作用減弱。 2. 膽固醇量增高的 VLDL 與乳糜微粒 (CM) 殘餘微粒 被 巨噬細胞攝取而進進動脈壁，沉著於粥樣斑塊內。 血漿甘油三酯水平對小而密血漿 LDL 形成的影響最 為明顯。
- 39. 其結果是 通過以下兩個機制而起到導致粥樣硬化作用： TG 水平高時， LDL 與 HDL 顆粒縮小， LDL 變小而密，其導致粥樣硬化作用變強。 機制 1 小而密的 HDL 從血流清除較快， 故將膽固醇從四周組織轉運到肝內的保護作用減弱。
- 40. 其結果是 通過以下兩個機制而起到導致粥樣硬化作用： 膽固醇量增高的 VLDL 與乳糜微粒 (CM) 殘餘微粒被 巨噬細胞攝取而進入動脈壁，沉著於粥樣斑塊內。 機制 2 血漿甘油三酯水平 對小而密血漿 LDL 形成的影響最為明顯。
- 42. 研究發現， LDL 亞型不同， 其與動脈粥樣硬化的關係也不同。 很多證據表明，小顆粒、緻密的 LDL 占上風或 其血淨水平升高，可導致心腦血管疾病的發生。 血漿中小的 LDL 顆粒占上風時常伴有 VLDL 在肝臟 的 過度產生和高甘油三酯血症以及高密度脂蛋白膽固 醇 濃度的降低，這幾種情況的共同病病存在狀態被稱 為 “致動脈粥樣硬化脂蛋白表型”。
- 43. 2. LDL 亞組與冠心病的關係
- 44. 近年來很多學者對 LDL 亞組與 冠心病的關係進行了深進的研究： 發現小、密 LDL 是冠心病發病的一個重要危險因素。
- 45. Austin mA,Breslow J,Hennekens CH,et al.Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction ［ J ］ .JAMA,1998,260:1917-1921 發表於 1988 年 10 月《美國醫學會雜誌》 加州大學柏克萊分校的研究人員 對低密度脂蛋白子類模式和心肌梗死的風險進行研究。
- 46. Austin 等研究人員用梯度凝膠電泳法分析了 109 例心梗後患者及 121 例對照者的血漿 LDL 亞組： 發現對照組主要為大、輕 LDL ， 而心肌梗死患者主要為小、密 LDL 。
- 47. J Lipid Res. 1993 Oct;34(10):1687-97. Association of plasma triglyceride concentration and LDL particle diameter, density, and chemical composition with premature coronary artery disease in men and women. Coresh J, Kwiterovich PO Jr, Smith HH, Bachorik PS. 刊登於 1993 年 10 月《類脂研究雜誌》的一篇論文， 約翰霍普金斯大學的研究人員對血漿中甘油三酯的濃 度和 LDL 顆粒直徑的密度和化學成分與在男性和女性 罹患 過早冠狀動脈疾病的關聯進行研究。
- 48. 研究人員比較了冠脈造影確診的冠心病患者 107 例及 造影陰性者 91 例的血脂，尤其是 LDL 顆粒大小密度 組成， 證實了小而密 LDL 與冠心病有密切關係。
- 49. Griffin BA,Freemen DJ,Tait GW.et al. Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein to coronary heart disease risk ［ J ］ .Atheroselerosis,1994,16:241-253 刊登於 1994 年 4 月《動脈粥樣硬化》期刊的一篇論 文， 英國的研究人員對血漿中甘油三酯在調節血漿中低密 度 脂蛋白與冠狀動脈心臟疾病的風險的作用進行研究。
- 50. 研究人員用密度梯度離心法分離 LDL 亞組發現 ： 46 例經冠脈造影確診的冠心病患者血漿中 小而密 LDL 亞組超過 2.6mmol/L 者占 54% 。 24 例冠脈造影呈陰性者中僅占 21% 。 40 例心肌梗死存活者中占 74% ； 而 58 例正常對照者中僅占 28% 。
- 51. 血漿中小而密 LDL 水平升高時， 發生冠心病和心肌梗死危險性 分別比正常對照者高 4.5 倍及 6.9 倍。 經校正體重、年齡、吸煙、藥物、 TG 後， 小而密 LDL 仍然同冠心病和心肌梗死高度相關。
- 52. Lamarche B,Tchernof A,Moorjani J,et al. Small dense low density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men.Prospective results from the guebec cardiovascular study ［ J ］ .Circulation,1997,85:69-75 刊登於 1997 年 1 月《循環》期刊的一篇論文， 加拿大魁北克的研究人員對小而密的 LDL 顆粒在男性 中 作為缺血性心臟疾病風險的預測進行前瞻性的研究。
- 53. 研究人員測定了 2,443 例受試對象的 LDL 顆粒表型， 5 年後隨訪發現： 48 例罹患冠心病 ( 包括心絞痛、心肌梗死、猝 死 ) ， 患者組 LDL 顆粒的直徑偏小者占多數， 與未患病組有明顯差異。 條件式羅輯斯回歸分析結果顯示， LDL 顆粒較小者 比 顆粒較大者發生缺血性心臟病的危險性增加 3.6 倍 。 連續變量分析結果表明 LDL 顆粒每減小 0.65nm ， 則冠心病危險性增加 35% 。
- 54. Rajman I,Kondall MJ,Cramb R,et al. Investigation of low density lipoprotein subfractions as a coronary risk factor in normotriglyceridamic men ［ J ］ .Atherosclerosis,1996,125:231-242 刊登於 1996 年 9 月《動脈粥樣硬化》期刊的一篇論 文， 英國伯明翰伊莉莎白女王醫院的研究人員對 LDL 亞組與冠狀動脈危險因素進行研究。
- 55. 研究人員計算患者 LDL 顆粒的密度曲線下 峰值之間面積的積分值： 結果表明冠心病患者組與正常組 LDL 積分有明顯差 異，且 LDL 分數具有隨著病變血管支數增加而上升 的趨勢。 眾多的病例對照及前瞻性研究結果均表明， 小密 LDL 在動脈粥樣硬化發生中起了重要的作用。 目前普遍以為小而密 LDL 為主的 LDL 表型可使患冠 心病危險性增加 3 ～ 5 倍，假如同時存在 TG 升高 ， HDL-C 降低，則這種危險性可增加到 5 ～ 7 倍。
- 56. 3. 小而密 LDL 導致動脈粥樣硬化的作用機制
- 57. 小而密 LDL 的亞組比密度較低的較大顆粒更具 有 致動脈硬化性，可能存在以下一些機制：1.LDL 顆粒變小而其數目增多，更輕易侵進動脈壁 ， 沉積於動脈壁內膜。 2. 小而密 LDL 易與動脈壁上糖蛋白結合， 粘附於動脈壁上，啟動膽固醇在動脈壁的沉積。 3. 由於小密 LDL 中的載脂蛋白 B100(apoB100) 的 空間構象不易與血漿 LDL 受體結合， 故經血漿 LDL 受體途徑的清除緩慢。 4. 小密 LDL 顆粒更易被氧化， 及被巨噬細胞攝取而形成泡沫細胞。
- 60. LDL 氧化後，其理化特性、生物學特性 發生很大的變化。最主要的變化有兩點： 1. 卵磷脂轉化為溶血卵磷脂，丙二醛等醛類增加， 具有更多的細胞毒性作用。 2. 產生新的受體結合位點，而被清道夫受體或其它 受體識別，導致泡沫細胞形成、膽固醇的堆積。
- 61. de Graaf J.Hak-Lemmers HL,Hectors MP,et al. Enhanced susceptibility to in vivo oxidation of the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects ［ J ］ .Arterioscler Thromb 1991,11:298-306 刊登於 1991 年 3 月《動脈硬化，血栓形成，和血管 生物學》期刊的一篇論文，荷蘭奈美根大學附設醫院 的研究 人員對氧化後的 LDL 亞組對疾病的易感性進行研究。
- 62. 密度由低到高 LDL1 d = 1.030-1.033 g/ml LDL2 d= 1.033-1.040 g/ml LDL3 d= 1.040-1.045 g/ml 研究人員將 LDL 區分城 3 個亞組： 但在不同研究中有不同的分類方法。
- 63. 研究人員發現，在體外 ( 試管 )LDL 亞組 ( 密度由低到 高 ) 與氧化產物共軛雙烯存在正直線相關關係， 與潛伏期—— LDL 抗氧化能力的標誌呈負直線相關關 係。 潛伏期越長，說明抗氧化能力越強， 越短則說明抗氧化能力越弱。 該實驗結果表明，小而密的 LDL 輕易被氧化。
- 65. Diane L,Thibble J JM,van Den Berg,et al. Oxidative susceptibility of low density lipoprotein subfractions is related to their ubiquinol-10 and alpha-tocoprerol content ［ J ］ .Proc Noltl Acad Sci,1994,91:1183-1189 刊登於 1994 年 2 月《美國國家科學院院刊》的一篇 論文，加州大學柏克萊分校的研究人員 對低密度脂蛋白亞組的氧化敏感性進行研究。
- 66. 研究的結果顯示： 大型漂浮的 LDL 顆粒直徑比起小而密的 LDL 約大 10% 。
- 67. 研究的結果顯示： 當這些成分以總的 LDL 質量的百分比來表示時， 大型浮力的 LDL 有更高的甘油三酯和未酯化的膽固醇 含量和較低的蛋白質含量。
- 68. 研究的結果顯示： 大型浮力的 LDL 中抗氧化劑還原型輔酶 Q10 和 α- 生 育酚的含量比起小而密的 LDL 多 2 至 3 倍。
- 70. 4. 影響 LDL 亞組顆粒大小的一些因素
- 73. 刊登於 1997 年 1 月《動脈硬化，血栓形成，和血管 生物學》期刊的一篇論文，荷蘭奈美根大學附設醫院 的研究 人員對輔酶 Q10 在總體 LDL 中的氧化還原狀態作為 家族性混合型高脂血症患者體內氧化修飾研究的指標 進行研究。 de Rijke YB,Breolie SJH,Demacker PNM,et al. The Redox Status of coenzyme Q10 in total LDL as an Indictor in Vivo oxidative modification studies on subjects with familial combined hyperlipidemia ［ J ］ .Arterioscler thromb Vasc Biol,1997,17:127-133
- 74. 研究的結果顯示： 運動可以使 LDL 顆粒增大。 攝取少量動物脂肪、飽和脂肪酸及膽固醇者， 血漿以 LDL-1 為主。 調脂藥物對 LDL 亞組也有一定的影響。苯氧芳酸類 和 煙酸在明顯地降低 TG 的同時可以增大 LDL 顆粒。
- 75. 5. 結論
- 77. 就目前而言，瞭解血漿 LDL 顆粒的分佈比 測定血漿 LDL-C 水平價值更高。
- 79. Back-ups
Editor's Notes
- Small, dense LDL - an important risk factor for coronary artery disease Three-Hypers Series：Hyperlipidemia – 07 Small, dense LDL - an important risk factor for coronary artery disease 認識三高疾病系列：高血脂 – 07小而密LDL是冠狀動脈疾病重要的危險因素
- Donner Laboratory, Lawrence Berkeley Laboratory, University of California, Berkeley
- Pattern A is defined as an LDL subclass pattern with the major gradient gel peak at a particle diameter of 25.5 nm or greater and the presence of a secondary peak of smaller LDL particles. Pattern B has the major peak at a particle diameter of less than 25.5 nm, with skewing of the curve toward larger particle diameters. Overall, the mean peak particle diameters for subjects with pattern A were 26.4 nm for cases and 26.5 nm for controls. The mean peak particle diameters for subjects with pattern B were 25.0 nm for cases and 25.1 nm for controls.
- The LDL subclass pattern characterized by a preponderance of small, dense LDL particles was significantly associated with a threefold increased risk of myocardial infarction, independent of age, sex, and relative weight. 特點是小而密LDL顆粒的優勢與LDL亞類模式與心肌梗死的三倍風險增加，無關於年齡、性別、和相對重量顯著相關聯。 Plasma levels of high-density lipoprotein cholesterol were decreased, and levels of triglyceride, very low-density lipoproteins, and intermediate-density lipoproteins were increased in subjects with this LDL subclass pattern. 高密度脂蛋白膽固醇的血漿水平下降和甘油三酯，極低密度脂蛋白和中間密度脂蛋白的水平在與此LDL亞類模式受試者增加。 Multivariate logistic regression analyses showed that both high-density lipoprotein cholesterol and triglyceride levels contributed to the risk associated with the small, dense LDL subclass pattern. 多因素Logistic回歸分析表明，無論是高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平作出了貢獻與小而密LDL亞類模式相關的風險。
- 等位基因（英語：allele），又稱對偶基因，是染色體內的基因座的可以複製的DNA序列，其在細胞有絲分裂時的染色體上的兩個基因座是對應排列的，故在早期細胞遺傳學裡稱其為等位。 In a study of lipoprotein subclasses in 79 healthy members of sixteen nuclear families evidence was obtained that low-density-lipoprotein (LDL) subclass patterns determined by gradient-gel electrophoresis are influenced by a common allele at a single genetic locus. 在脂蛋白亞類在十六核心家庭證據79健康成員研究得到通過梯度凝膠電泳測定低密度脂蛋白（LDL）亞類模式是由一個共同的等位基因在一個單一遺傳基因座的影響。 The estimated frequency of the allele leading to the phenotype characterised by predominance of small, dense LDL subclasses was about 15%. 等位基因導致的表型特徵為小而密LDL亞類優勢的估計頻率為約15％。 Expression of this phenotype appears to be age dependent, in that most affected subjects in this population were older than 40 years. 出現這種表型表達的是年齡相關的，在這一人群中，大部分受影響的對象是年齡超過40歲。 Although plasma lipid levels were normal in most subjects with this trait, levels of plasma apoprotein B and triglyceride were higher and levels of apoprotein AI and HDL2 lower than in unaffected family members. 雖然血脂水平在多數受試者這個特質正常，血漿載脂蛋白B和甘油三酯水平較高及載脂蛋白AI和HDL2的水平比未受影響的家庭成員更低。 It is possible that this genetic trait may interact with other genetic or environmental variables in predisposing affected individuals to atherogenic lipoprotein and apoprotein profiles. 這可能是這種遺傳性狀可以誘發受影響個體動脈粥樣硬化的脂蛋白和載脂蛋白型材與其他基因或環境變量相互作用。
- Austin等〔6〕提出，将LDL中以颗粒大（≥25.5 nm）而密度低为主者称为A型，以小（≤25.2 nm）而密颗粒为主者归为B型，两者之间属于中间型，即I型。
- A部分來源於小的、相對含TG少的VLDL和以不同比例直接合成的LDL。
- 條件式羅輯斯回歸(conditional logistic regression). A decrease of 0.65 nm (1 SD) in LDL-PPD was associated with a 35% increase in the risk of IHD (OR, 1.35; 95% CI, 0.97 to 1.89;P=.08) after adjustment for the confounding effects of diabetes, medication use, family history of IHD, and systolic blood pressure.
- 奈美根是位於荷蘭東部，靠近德國邊陲的城市。 荷蘭奈美根(Nijmegen)大學附設醫院
- LDL Subfractions. 低密度脂蛋白亞型 以密度而言，通常将1.025～1.034 g/ml称LDL-I，1.035～1.044 g/ml属LDL-II，1.045～1.060 g/ml属LDL-III。但在不同研究中有不同的分类方法。
- Buoyant LDL exhibited a higher content of triglycerides and unesterified cholesterol and a lower content of protein when these constituents were expressed as percent of total LDL mass. 當這些成分以總的LDL質量的百分比來表示時，大型浮力的LDL有更高的甘油三酯和未酯化的膽固醇含量和較低的蛋白質含量。
- Contents of the radical-scavenging antioxidants ubiquinol-10 and a-tocopherol (mol of antioxidant/mol of LDL) were 2- to 3-fold greater in buoyant than dense LDL (0.124 0.070 vs. 0.068 ± 0.060 for ubiquinol-10 and 6.85 0.95 vs. 2.45 0.74 for a-tocopherol), although differences did not attain significance for ubiquinol-10 (P = 0.130) due to its large interindividual variation.
- Contents of the radical-scavenging antioxidants ubiquinol-10 and a-tocopherol (mol of antioxidant/mol of LDL) were 2- to 3-fold greater in buoyant than dense LDL (0.124 0.070 vs. 0.068 ± 0.060 for ubiquinol-10 and 6.85 0.95 vs. 2.45 0.74 for a-tocopherol), although differences did not attain significance for ubiquinol-10 (P = 0.130) due to its large interindividual variation.