1. FACOLTA’ DI SCIENZE
MATEMATICHE FISICHE E
NATURALI
DIPARTIMENTO DI CHIMICA
CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN CHIMICA INDUSTRIALE
RELAZIONE DEL TIROCINIO
SINTESI ENANTIOSELETTIVA DELL’OMOLOGO
SUPERIORE DEL CHETONE DI WIELAND-MIESCHER
Tutors: Candidato:
Prof. Rinaldo Marini Bettolo Davide Pelliccioni
Prof. Luisa Maria Migneco Matricola 1554475
Anno accademico 2015/2016
2. Introduzione 4
1.1 Chetone di Wieland-Miescher 4
1.2 Composti ottenuti a partire dall’omologo superiore del chetone di
,,,,,,,,Wieland-Miescher 6
1.3 Sintesi di Hajos-Parrish-Sauer-Wiechert: prima reazione aldolica
,,,,,,,,intramolecolare catalizzata da amminoacidi 8
1.4 Teorie sul meccanismo 9
1.5 Nuovi catalizzatori a base di amminoacidi per la reazione
,,,,,,,,aldolica intramolecolare 11
1.6 Scopo del tirocinio 13
Risultati e discussione 14
2.1 Addizione di Michael 14
2.2 Condensazione aldolica intramolecolare 15
2.3 Reazione di chetalizzazione 16
2.4 Conclusioni 17
Risultati sperimentali 18
3.1 Strumentazione 18
3.2 Abbreviazioni 19
3. 3.3 Preparazione del 2-metil-2-(3-ossopentil)cicloesan-1,3-
,,,,,,,,,,dione 20
3.4 Preparazione del (S)-1,4a-dimetil-4,4a,7,8-
,,,,,,,,,,tetraidronaftalen-2,5(3H,6H)dione 21
3.5 Preparazione del chetale dell’omologo del chetone di
,,,,,,,,,,Wieland-Miescher 22
Caratterizzazione dell’omologo superiore del
chetone di Wieland-Miescher 24
4.1 HPLC 24
4.2 IR 24
4.3 GS/MS 24
4.4 1
H-NMR 25
4.5 13
C-NMR 25
Bibliografia 26
Spettri 29
4. 4
Introduzione
1.1 Chetone di Wieland-Miescher
Il chetone di Wieland-Miescher 11
è il prodotto dell’anellazione di
Robinson (addizione di Michael seguita da condensazione aldolica e
disidratazione) tra 2-metil-1,3-cicloesandione e metilvinilchetone. A
seguito di tale anellazione si forma un centro stereogenico (4a) alla fusione
tra i due anelli.
metilvinilchetone 2-metil-1,3-cicloesandione 1
Il chetone di Wieland-Miescher 1, un importante building block nella
sintesi di varie sostanze naturali, può essere ottenuto anche in forma
enantioselettiva qualora si effettui la condensazione aldolica in presenza di
L-prolina o D-prolina.2
L’omologo superiore del chetone di Wieland-Miescher 2 presenta, rispetto
al suo capostipite, un metile al C(1). (Fig.1).
Fig 1. Omologo superiore del chetone di Wieland-Miescher
4a
4a
2
A B
1
5. 5
Anche l’omologo superiore del chetone di Wieland-Miescher 2 è un
importante building block 3
nella sintesi di sostanze naturali come steroidi,
diterpeni e sesquiterpenoidi.
Come il chetone di Wieland-Miescher, il suo omologo superiore possiede
un centro stereogenico (4a) e può essere ottenuto nelle due forme
enantiomeriche R e S. (Fig.2)
Fig 2. Forme enantiomeriche R e S dell’omologo
superiore del chetone di Wieland-Miescher
(+)-2
(-)-2
4a 4a
6. 6
1.2 Composti ottenuti a partire dall’omologo superiore del
chetone di Wieland-Miescher 2.
Bruceantina
Stachyflina
Fig.3 Alcuni composti ottenuti a partire dall’omologo superiore del chetone di
Wieland-Miescher
rif.3a
rif.3b
rif.3c
rif.3d
rif.3e
rif.3f
rif.3g
rif.3h
rif.3h
rif.3h
2
(Ciano Enoni Triciclici)
7. 7
Tra i composti ottenuti dall’omologo superiore del chetone di Wieland-
Miescher 2 (Fig.3), vale la pena citare:
l’ilimaquinone 3,3a
un composto marino naturale isolato dalle spugne di
mare, che mostra promettenti effetti biologici come antimicrobico,
antivirale, citotossico e immunomodulante;
l’avarone 4,3b
che inibisce la trascrittasi inversa dell’ HIV-1;
il nakijiquinone 5,3c
che mostra attività inibitorie nei confronti del gene
erbB-2 responsabile della neoplasia mammaria, una delle principali cause di
morte per le donne;
la (+)-stachyflina 6,3d
un antivirale che inibisce l’emoagglutina (HA), una
proteina virale, responsabile dell’attecchimento del virus alla parete della
cellula;
il candelalide A 7,3e
un immunosoppressore non cito-tossico, usato per
curare malattie autoimmuni come la sclerosi multipla o il diabete di tipo 1;
il composto 83f
che fa parte di triterpeni TCE (Ciano Enoni Triciclici),
molecole studiate in medicina per le loro elevate proprietà anti-
infiammatorie e citoprotettive.
la bruceantina 9,3g
un triterpene naturale che ha mostrato attività come
antitumorale, antivirale, anti-infiammatorio, antiulcera e come insetticida ed
erbicida.
i composti 10 11 12,3h
rispettivamente brevione A, B e C, chiamati
meroterpenoidi, hanno una attività biologica varia, e costituiscono un
obiettivo molto importante per la sintesi organica poiché sono molecole
poco reperibili in natura.
8. 8
1.3 Sintesi di Hajos-Parrish-Sauer-Wiechert: prima reazione
aldolica intramolecolare catalizzata da amminoacidi
La prima reazione aldolica intramolecolare, catalizzata da amminoacidi, è
stata sperimentata da Hajos 2
e Wiechert 4
negli anni ’70. Essi eseguirono
una reazione aldolica su trichetoni di tipo I, utilizzando la L-prolina come
catalizzatore e ottenendo, dopo disidratazione, un enone biciclico di tipo II
in forma enantiomericamente arricchita. Questa reazione rappresenta la
prima reazione di organocatalisi altamente enantioselettiva.
Hajos e Parrish ottennero un aldolo in resa chimica del 71% ed arricchito
enantiomericamente al 93%.2
In seguito, una disidratazione acido
catalizzata portava al prodotto finale.
)
2) TsOH
TsOH
C6H6
9. 9
Come dimostrarono Eder, Sauer e Wiechert,4
il prodotto della
condensazione aldolica poteva essere ottenuto direttamente dal trichetone
con un e.e. dell’84% se la ciclizzazione veniva catalizzata dalla presenza
della prolina e un catalizzatore acido.
1.4 Teorie sul meccanismo
Nella reazione di Hajos e Wiechert la prolina catalizza la reazione aldolica
diretta tra i due carbonili in modo stereoselettivo e con buone rese. La
reazione può essere considerata come un modello semplificato di un
sistema biologico, in cui la prolina agisce con lo stesso meccanismo di
enzimi più complessi coma le aldolasi di tipo I. Le aldolasi I sono enzimi di
origine animale e vegetale utilizzati nel metabolismo dei carboidrati: per
esempio nella biosintesi degli zuccheri. Il meccanismo di azione di questi
enzimi coinvolge il gruppo amminico terminale dell’enzima nella
formazione di un intermedio attivato: un’enammina.5
Al momento si
assume che la catalisi della prolina agisca con la formazione dell’enammina
e che l’amminoacido stesso possa essere considerato come una “micro
aldolasi”. Infatti la prolina fornirebbe sia il gruppo amminico, con funzione
nucleofilica, sia il gruppo acido, con funzione di co-catalizzatore, in forma
di acido carbossilico. Questo co-catalizzatore favorirebbe ogni passaggio
del meccanismo.
L-prolina
HClO4 1N
CH3CN, 80°C ,
, 20h
10. 10
Qui di seguito sono riportati alcuni meccanismi proposti nel corso degli
anni, per spiegare l’azione del catalizzatore L-prolina in una reazione
aldolica intramolecolare. Hajos suggerì, inizialmente, un meccanismo che
coinvolgesse la L-prolina nell’attivazione di un carbonile come centro
enantiotopico. La carbinol-ammina ottenuta avrebbe formato un nuovo
legame C-C con l’enolo della catena laterale, mediante una sostituzione
nucleofila.
Fig 4 : Meccanismo iniziale proposto da Hajos
Studi condotti da Agami 6
hanno portato alla proposta di un meccanismo
che coinvolgesse due molecole di L-prolina nello stato di transizione per la
formazione del legame C-C: l’una impegnata nella formazione
dell’enammina, l’altra utilizzata per il trasferimento del protone.
Fig 5: Meccanismo proposto da Agami
11. 11
Recentemente Houk 7
ha proposto un nuovo meccanismo basato su studi di
quantomeccanica. La reazione aldolica è mediata da un’enammina presente
nell’intermedio in conformazione a sedia. Quest’intermedio è formato a
seguito del legame idrogeno intramolecolare. Il grande potenziale sintetico
del legame idrogeno è stato riconosciuto solo di recente ed è stato definito
come un’ interazione attivante.
Fig. 6: Meccanismo proposto da Houk
1.5 Nuovi catalizzatori a base di amminoacidi per la reazione
aldolica intramolecolare
Dalla reazione di Hajos e Parrish hanno preso vita una serie di ricerche che,
spinte dalla necessità di ottenere un prodotto sempre più puro e in alte rese,
hanno scoperto la capacità stereoselettiva di altri amminoacidi. I livelli di
e.e. più alti (75%-95%) sono stati ottenuti da amminoacidi come la L-
metionina, la L-fenilalanina e, ovviamente, la L-prolina.
12. 12
In particolare la L-fenilalanina ha evidenziato degli ottimi risultati.
Fig. 7: intermedio di transizione – catalisi L-fenilalanina
La figura 7 mostra la struttura di transizione della reazione di Hajos-
Parrish-Eder-Sauer-Wiechert catalizzata dalla L-fenilalanina. La relativa
flessibilità dell’anello della L-fenilalanina sembra produrre livelli più bassi
di induzione asimmetrica a confronto con quelli raggiunti dalla L-prolina,
che deve la sua elevata stereoselettività alla rigidità dell’anello
pirrolidinico. Nonostante ciò, amminoacidi come la L-metionina sono
ugualmente molto utilizzati perché in grado di produrre l’enedione con e.e.
del 75-95% e con una resa chimica migliore di quella raggiunta con la L-
prolina.8
Al giorno d’oggi gli amminoacidi sono diventati un importante
strumento per la catalisi asimmetrica.9,10
Essi infatti:
*Sono molecole chirali presenti in natura e relativamente economiche e
quindi potenzialmente utilizzabili in scala industriale.
*Sono reperibili in entrambe le forme enantiomeriche.
*Sono reagenti bifunzionali con una porzione amminica e un gruppo
carbossilico: possono facilitare alcune reazioni chimiche come fanno gli
enzimi.
*In alcuni casi possono formare dei complessi chimici con metalli
cataliticamente attivi.
13. 13
1.6 Scopo del tirocinio
L’attività del mio tirocinio sperimentale ha riguardato la sintesi dell’(S)-
1,4a-dimetil-4,4a,7,8-tetraidronaftalen-2,5(3H,6H)dione: l’omologo supe-
riore del chetone di Wieland-Miescher (+)-2.
Inoltre si è voluto arricchirlo in modo da averlo otticamente puro. Il
prodotto è stato poi convertito nel suo chetale sempre in forma otticamente
attiva (+)-16.
NEt3 THF
3h
L-fenilalanina
DMSO
HClO4
22h
(+)-2
13 14 15
(+)-16
14. 14
Risultati e discussione
La sintesi dell’omologo superiore del chetone di Wieland-Miescher prevede
due passaggi consecutivi: un’addizione di Michael base catalizzata, e una
condensazione aldolica intramolecolare con L-fenilalanina e HClO4 come
catalizzatori.
2.1 Addizione di Michael
E’ stata effettuata una addizione di Michael base catalizzata tra il 2-metil-
1,3-cicloesandione 14 e l’etilvinilchetone 13.
14 13 15
La reazione è stata effettuata in THF anidro ed è stata seguita mediante
TLC. Il prodotto ottenuto è stato utilizzato come tale nella reazione
successiva.
P : Partenza
R: Campione di reazione
Mix: P ed R
Fig.8: TLC della reazione di addizione di Michael
3h, a ricadere
NEt3, THF
15. 15
E’ stato utilizzato come solvente della camera della TLC una miscela 1:1
esano/acetato di etile. Sono stati utilizzati come rivelatori l’acido
fosfomolibdico, la lampada UV e la camera a iodio.
2.2 Condensazione aldolica intramolecolare
E’ stata effettuata una condensazione aldolica intramolecolare del trione 15
in HClO4 catalizzata dalla L-fenilalanina.
Il composto 2 è stato caratterizzato mediante spettroscopia NMR, GC-MS,
IR e HPLC chirale. I dati ritrovati sono risultati in accordo con quelli
riportati in letteratura.
La formazione del composto 2 è stata confermata con la presenza nello
spettro 1
H-NMR di un singoletto a 1.70 ppm, relativo al CH3 sul doppio
legame, e di un altro singoletto a 1.35 ppm relativo all’altro sostituente
metilico.
Lo spettro 13
C-NMR mostra la presenta di due gruppi carbonilici: a 212.1
ppm cade il carbonile non coniugato, a 197.5 ppm il carbonile coniugato.
Inoltre a 158.3 ppm e 130.8 ppm risuonano i carboni vinilici.
Nello spettro IR sono presenti due bande a 1664 e 1709 cm-1
, relative ai due
gruppi carbonilici, coniugato e non, rispettivamente.
Dall’analisi HPLC con colonna chirale il composto 2 risulta essersi formato
con un eccesso enantiomerico del 90%.
22h, 90°C
L-fenilalanina
DMSO HClO4
15 (+)-2
16. 16
2.3 Reazione di chetalizzazione
La reazione è stata effettuata a temperatura ambiente per tempi brevi,
in presenza di setacci molecolari attivati per rimuovere l’acqua, e
usando l’acido p-toluensolfonico per creare l’ambiente.
Al composto (+)-2, sciolto in glicol etilenico anidro, è stato aggiunto
acido p-toluensolfonico in quantità stechiometrica. La reazione è stata
seguita mediante analisi TLC, che ha mostrato la scomparsa di (+)-2 e
la formazione di un solo prodotto in circa 25 minuti. Il composto
ottenuto su TLC mostra un Rf maggiore di quello del prodotto di
partenza.
P: substrato di partenza
R: prelievo della reazione
Mix: P e R
Fig. 9: TLC della reazione di formazione del chetale
(+)-16
17. 17
Dopo lavorazione, il prodotto è stato isolato su colonna cromatografica.
L’identificazione del prodotto con il composto desiderato (+)-16 è stata
confermata mediante spettroscopia NMR, GC-MS e IR.
Nello spettro 1
H-NMR è visibile un multipletto a 2.0-2.5 ppm relativo al
CH3 sul doppio legame, e di un singoletto a 1.75 ppm relativo all’altro
gruppo metilico.
Lo spettro 13
C-NMR evidenzia la presenza di un gruppo carbonilico
coniugato a 198.0 ppm e del gruppo chetale a 112.0 ppm
2.4 Conclusioni
Questo tirocinio ha permesso di sintetizzare in modo efficiente il composto
(+)-2 con resa chimica del 58% e con un e.e. del 90%. Tutte le reazioni
sono state ripetute tre volte. Ho, inoltre, potuto apprendere le tecniche di
base di un laboratorio di chimica organica sia per quanto riguarda
l’esecuzione delle reazioni e la loro lavorazione sia per quanto riguarda la
purificazione dei prodotti e la loro caratterizzazione.
18. 18
Risultati sperimentali
3.1 Strumentazione
TLC: Merck silica gel 60 F254; rivelatori: UV, acido fosfomolibdico.
Cromatografia su colonna: Merck silica gel 60 F254, 0,063-0,200 mm,
70-230 mesh ASTM.
Analisi GC-MS: QP5000, Shimadzu (EquityTM
-5 Colonna capillare,
n° 32809-02B, 30 m x 0,25 mm, spessore della fase fissa 0,25 µm).
1
H e 13
C-NMR: Bruker AC-400 a 400 e 100 MHz rispettivamente; δ in
ppm
relativo al picco di solvente CDCl3 a 7,26 e 77,0 ppm per 1
H e 13
C,
rispettivamente.
Analisi HPLC: colonna Orpak CDBS-453, [150 x4.6 mm I.D. silica
(5µm) con carbossi-metil-β-ciclodestrine (CM.b.CD)] (Shodex,
Japan), flusso 0.6 mL/min, UV detector 230 nm, eluente
acqua/metanolo in rapporto 7/3. Gli esperimenti HPLC sono stati
condotti a temperatura ambiente.
19. 19
3.2 Abbreviazioni
THF: tetraidrofurano
DMSO: dimetilsolfossido
EttO: etere etilico
EtOAc: acetato di etile
Et3N: trietilammina
MeOH: metanolo
TSOH: acido para toluen-solfonico
TLC cromatografia su strato sottile, Thin Layer Chromatography
e.e: eccesso enantiomerico
p.f. punto fusione
Rf: rapporto frontale
UV: radiazione ultra violetta
HPLC: cromatografia liquida ad alta pressione, high pressure liquid
cromatography
NMR: Risonanza Magnetica Nucleare, Nuclear Magnetic Resonance
s: singoletto
m: multipletto
GC/MS: gas-cromatografia/spettrometria di massa (intensità dei picchi in
percentuale riferita al picco base)
20. 20
3.3 Preparazione del 2-metil-2-(3-ossopentil)cicloesan-1,3-
,,,,,,dione 15
Per prima cosa si è preparato il THF anidro. In un pallone ad un collo
da 500 mL sono stati aggiunti THF (250 mL) e sodio in scaglie sottili.
Si è aggiunta una spatolata di benzofenone come indicatore. Si è
riscaldato il THF a ricadere fino a colorazione blu, quindi si è
distillato. In un pallone ad un collo da 100 mL, munito di refrigerante
a bolle e rubinetto per l’ingresso dell’acqua, sono stati inseriti, sotto
agitazione magnetica, 2-metil-1,3-cicloesandione 14 (1 g, 7.92 mmol)
e THF anidro (18 mL). A questa soluzione, sono stati aggiunti, sotto
flusso di argon, etilvinilchetone 13 (1 mL, 9.6 mmol) e trietilammina
(2.9 mL). La miscela è stata riscaldata a ricadere con un bagno ad olio
per circa 3 ore. Trascorso questo tempo, l’analisi TLC (esano/acetato
di etile = 1:1, rivelatore: lampada UV, acido fosfomolibdico, camera a
iodio) ha indicato la scomparsa del 2-metil-1,3-cicloesandione. La
miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente, il solvente è stato
evaporato a pressione ridotta, per dare un olio del peso (1.4 g). Il
grezzo di reazione è stato utilizzato tal quale, senza purificazione, nel
passaggio successivo.
14 13 15
3h, a ricadere
NEt3, THF
21. 21
3.4 Preparazione del (S)-1,4a-dimetil-4,4a,7,8-tetraidronaftalen-
,,,,,,,,2,5(3H,6H)dione (+)-2
In un pallone a due colli da 100 mL, munito di refrigerante a bolle e
rubinetto per l’ingresso dell’acqua, sono stati inseriti, sotto agitazione
magnetica, di 2-metil-2-(3-ossopentil)cicloesan-1,3-dione 15 (2 g,
10.25 mmol), DMSO (9.5 mL) e acido perclorico 1M (2.4 mL). A
questa soluzione è stata aggiunta L-fenilalanina (0.86 g, 5.22 mmol).
La miscela è stata mantenuta a 90°C, mediante un bagno ad olio, per
circa 22 ore. Trascorso questo tempo, l’analisi TLC(esano/acetato di
etile = 1:1, rivelatore: lampada UV, acido fosfomolibdico, camera a
iodio) ha indicato la scomparsa del 2-metil-2-(3-ossopentil)cicloesan-
1,3-dione. La miscela, dopo essere stata raffreddata a temperatura
ambiente, è stata neutralizzata con una soluzione satura di bicarbonato
di sodio. E’ stato aggiunto alla miscela acetato di etile per estrarre,
mediante imbuto separatore, la fase organica dalla fase acquosa. La
fase acquosa è stata riestratta con acetato di etile due volte. Le fasi
organiche sono state lavate tre volte con acqua e una volta con brine.
Le fasi organiche riunite sono state seccate su solfato di sodio anidro,
filtrate ed evaporate a pressione ridotta, per dare un olio (1.07 g).
15 (+)-2
22h, 90°C
L-fenilalanina
DMSO/HClO4
22. 22
3.5 Preparazione del chetale dell’omologo del chetone di Wieland-
,,,,, Miescher (+)-16
La vetreria usata è un pallone a un collo da 100 mL, munito di tappo e
ancoretta magnetica, e una piastra agitante. Si mette a reagire l’ enone 2
(1g, 5 mmol) in etilenglicol (30 mL), precedentemente preparato e reso
anidro grazie all’ausilio di setacci molecolari attivati; si aggiunge (1g, 6
mmol) di acido p-toluensolfonico. L’etilenglicol, affinché venga mantenuta
la sua anidria, è stato prelevato attraverso l’utilizzo di una siringa e di un
tappo rovesciabile, mentre l’acido p-toluensolfonico è stato pesato e
inserito, rapidamente, all’interno del pallone attraverso l’ausilio di un
imbuto per solidi. La miscela così ottenuta viene fatta reagire a t.a., sotto
agitazione, per circa 25-30 min., seguendo l’andamento della reazione
tramite TLC (n-esano/EtOAc=7:3). Trascorso questo tempo, la miscela di
reazione è stata lavorata. Inizialmente la miscela viene versata in un becher
contenente ghiaccio, e neutralizzata con soluzione satura di NaHCO3,
controllando il pH tramite cartina al tornasole. La miscela di reazione viene
quindi versata in imbuto separatore ed estratta per tre volte con EtOAc (20
mL x 3). Le fasi organiche riunite sono state lavate per tre volte con acqua
distillata ed poi con una soluzione satura di NaCl. La fase organica
risultante è stata seccata su Na2SO4 anidro e filtrata attraverso l’utilizzo di
un imbuto in vetro a gambo lungo e ovatta. E’ stata in un secondo tempo
travasata in un pallone da 100 mL a collo piccolo.
(+)-2 (+)-16
23. 23
Si evapora il solvente tramite distillazione a pressione ridotta e si ottiene 16
sotto forma di olio poco viscoso trasparente (1.17 g, 5 mmol). Il chetale 16
così ottenuto è stato purificato tramite colonna cromatografica di gel di
silice, utilizzando un rapporto 1/100 in peso tra chetale e silice. L’eluente
usato per impaccare è stato il n-esano, l’eluizione è stata effettuata
inizialmente con una miscela di n-esano/EtOAc=9:1 e successivamente con
una miscela di n-esano/EtOAc=8:2. L’andamento della colonna è stato
seguito tramite cromatografia TLC (n-esano/EtOAc=7:3). Al termine della
separazione, è stata recuperata una piccola quantità di enone di partenza
(15%). Dalla colonna è stato ottenuto il chetale pulito 16 (0.69g, 33mmol,
resa 70%).
24. 24
Caratterizzazione dell’omologo superiore
del chetone di Wieland-Miescher
C12H16O2
P.M. = 192
4.1 Dati HPLC:
Si controlla l’eccesso enantiomerico del prodotto purificato tramite
HPLC con colonna chirale.
L’e.e risulta essere del 90%.
Dati Spettrali:
4.2 IR: ,,,,,,,,,,,,,, vmax in cm-1
2953, 2872, 1709, 1665, 1610, 1419, 1356,
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1331, 1309, 1332, 1240, 1201, 1161, 1111, 1093, 1009.
4.3 GS/MS: m/z = 192(M+
, 24), 177(20), 164(3), 149(27), 136(55),
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 121(25), 107(57), 93 (55), 79(45), 65(17), 55(100).
(+)-2
26. 26
Bibliografia:
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Chim. Acta, 1950, 33, 2215–2228;
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1974, 39, 1615-1621;
3.
a) S. Poigny, M. Le Guyot, M. Samadi, Efficient Total Synthesis of (-)-
Ilimaquinone, J. Org. Chem., 1998, 63, 5890-5894;
b) J. Sakurai, T. Oguchi, K. Watanabe, H. Abe, S. Kanno, M. Ishikawa, T.
Katoh, Highly Efficient Total Synthesis of the Marine Natural Products (+)-
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c) T. Ling, E. Poupon, E. J. Rueden, S. H. Kim, E. A. Theodorakis, Unified
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and Quinone Addition Reaction, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12261-
12267;
d) J. Sakurai, T. Kikuchi, O. Takahashi, K. Watanabe, T. Katoh,
Enantioselective Total Synthesis of (+)-Stachyflin: A Potential Anti-
Influenza A Virus Agent Isolated from a Microorganism, J. Org. Chem.,
2011, 2948– 2957;
e) K. Watanabe, K. Iwasaki, T. Abe, M. Inoue, K. Ohkubo, T. Suzuki, T.
Katoh, Enantioselective Total Synthesis of (−)-Candelalide A, a Novel
Blocker of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.3 for an
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27. 27
f) T. Honda, H. Yoshizawa, C. Sundararajan, E. David, M. J. Lajoie, F. G.
Favaloro, T. Janosik, X. Su, Y. Honda, B. D. Roebuck, G. W. Gribble,
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Class of Highly Potent Anti-Inflammatory and Cytoprotective Agents, J.
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