biệt hóa lưu thông

1. 1
SỰ BIỆT HÓA, LƯU THÔNG, HOMING CỦA TẾ BÀO GỐC
VÀ Ý NGHĨA TRONG QUÁ TRÌNH PHÁT SINH BỆNH
ThS. Huỳnh Duy Thảo
Bộ môn Mô – Phôi – Di truyền
Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch
MỤC TIÊU:
- Hiểu được định nghĩa về sự biệt hóa ở một số dòng TBG
- Hiểu được khái niệm sự lưu thông của TBG
- Hiểu được khái niệm “homing” của TBG
MỤC LỤC:
I. Giới thiệu..................................................................................................................................1
II. Sự biệt hóa................................................................................................................................2
II.1. Tế bào gốc tạo máu ........................................................................................................2
II.2. Tế bào gốc trung mô ......................................................................................................5
III. Sự lưu thông...........................................................................................................................7
III.1. Tế bào gốc trung mô.....................................................................................................7
III.2. Tế bào tiền thân nội mô ................................................................................................9
III.3. Tế bào gốc tạo máu.....................................................................................................10
IV. Kết luận................................................................................................................................11
Tài liệu tham khảo ...............................................................................................................12
I. GIỚI THIỆU
Tế bào gốc (TBG) trưởng thành là những tế bào tiền thân chưa chuyên hóa, hiện diện rất
nhiều trong tủy xương và có vai trò quan trọng trong việc tái tạo, sửa chữa và làm mới mô nơi
mà chúng cư ngụ (stem cell niche). Chúng cũng có chức năng quan trọng trong suốt đời sống của
một cơ thể trưởng thành với chức năng tái tạo để thay thế các tế bào trưởng thành chết đi và tái
sinh các mô bị tổn thương. Chúng có ba đặc điểm chính: khả năng tự đổi mới, khả năng biệt hóa
và kiểm soát cân bằng trao đổi chất. Để duy trì quần thể các tế bào gốc chịu trách nhiệm cho việc
sản xuất các tế bào máu, các yếu tố mô đệm và mô liên kết đóng một vai trò rất lớn trong việc
cân bằng trạng thái hoạt động và im lặng của TBG, TBG cần phải có khả năng bổ sung liên tục
số lượng tế bào của chính chúng. Chúng cũng cần phải có khả năng biệt hóa và phát triển thành
một nhóm tế bào chức năng khác nhau. Cuối cùng, TBG cũng cần phải có khả năng kiểm soát và
cân bằng sự biệt hóa cũng như sự tự đổi mới theo sau các kích thích của môi trường ngoại bào
cũng như toàn bộ cơ thể cần để ngăn chặn việc tạo ra quá nhiều số lượng tế bào cần thiết. Ngoài
ra, sự hình thành của các tế bào này, sự điều khiển con đường lưu thông của TBG tại các ổ cư
ngụ cũng như trong cơ thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình phát sinh cơ quan, sự cân

2. 2
bằng trao đổi chất và sửa chữa trong cơ thể trưởng thành. TBG cần thu nhận các tín hiệu đặc biệt
từ môi trường ngoại bào để có thể thực hiện nhiều chức năng khác nhau của chúng. Một số cơ
chế lưu thông giống nhau được tìm thấy ở TBG giống như cách mà các tế bào bạch cầu lưu
thông trong hệ tuần hoàn máu, việc lưu thông của các tế bào gốc thai và trưởng thành cũng như
các tế bào gốc ung thư cũng cho thấy có một cơ chế tương tự. Việc hiểu được con đường lưu
thông của các tế bào gốc sẽ giúp làm gia tăng hiệu quả khi sử dụng các liệu pháp TBG trên các
mô đích và trong việc phân phát thuốc đến mô mục tiêu để điều trị bệnh. Ngoài ra, hiểu được sự
giống và khác nhau trong quá trình lưu thông và di chuyển về mô gốc (mô mà nơi tế bào gốc cư
ngụ, được gọi là thuật ngữ homing) của các tế bào gốc ung thư sẽ giúp giải thích một cách rõ
ràng các yếu tố phân tử nào đã tham gia vào quá trình phát sinh khối u và sự di căn của tế bào
ung thư. Nội dung của chương này chỉ tập trung vào các khía cạnh sự biệt hóa của tế bào gốc,
quá trình lưu thông và homing của một số loại tế bào gốc trưởng thành chính như: tế bào gốc tạo
máu, tế bào gốc trung mô và tế bào tiền thân nội mô.
II.SỰ BIỆT HÓA
II.1. TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU (Hematopoietic Stem Cells – HSCs)
Quá trình biệt hóa của tế bào gốc được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu và loại TBG
được hiểu rõ nhất là đối với trường hợp của các HSC, chúng hiện diện chủ yếu trong tủy xương,
tiếp tục phát triển và tạo ra nhiều loại tế bào chuyên hóa của tế bào máu ngoại vi khác nhau như
tế bào hồng cầu, đại bào (megakaryocytes), các tế bào dòng tủy và dòng lympho. Các tế bào máu
thường có đời sống ngắn do đó các HSC cần phải tái tạo liên tục để bù đắp cho các tế bào máu
ngoại vi bị mất đi trong suốt cuộc đời. Khi các HSC được cấy ghép, chúng cũng có khả năng tái
tạo toàn bộ hệ thống tạo máu của cơ thể nhận dưới những điều kiện phù hợp kích thích phù hợp.
Quá trình tạo máu được quan sát tốt nhất qua quá trình tiến hóa ở động vật có xương sống và
trên các mô hình thực nghiệm trên động vật (trên các mô hình như ở chuột và cá ngựa) để có thể
thiết kế những nghiên cứu hỗ trợ và/hoặc nghiên cứu toàn bộ để thực hiện các nghiên cứu tạo
máu ở người. Sự hình thành của các HSC cũng được xem xét như là quá trình biệt hóa giới hạn
dòng được kiểm soát chủ yếu bởi các yếu tố phiên mã thường bao gồm tất cả các lớp của các họ
protein gắn kết DNA (DNA-binding proteins). Các yếu tố phiên mã này cần thiết cho sự hình
thành của các HSC bao gồm sự hỗn hợp của các gien của dòng tạo máu (mixed lineage-leukemia
gene-MLL), Runt-related transcript factor-1 (Runx1), translocation ets leukemia/ets variant gene
6 (Tel/ETV6), stem cell leukemia/T-cell acute leukemia 1 (SCL/tal1) và LIM domain only 2
(LMO2). Những gien mã hóa cho vùng SET có chứa các enzyme histone methyltransferase MLL
và các protein runt-domain Runx1 cần thiết cho sự sản sinh ra nhiều vị trí khác nhau của quá
trình tạo máu. Yếu tố basic-helix-loop-helix factor SCL/tal1 và sự kết hợp với protein hoạt động
của nó (LMO2) cần thiết cho sự phát triển của hệ thống tạo máu. Khi không có sự hiện diện của
các yếu tố Runx1, SCL/tall hoặc LMO2, sẽ không có tế bào máu nào được hình thành. Ngược
lại, nếu có sự biểu hiện bắt buộc của SCL/tall và LMO2 gây ra sự chuyển đổi dòng tế bào có
nguồn gốc từ trung mô thành dòng tế bào tạo máu. Trong khi đó tiêu chí cho sự chuyên hóa của
HSC chính là các yếu tố phiên mã mà các yếu tố này có lẽ không tiếp tục cần cho sự tồn tại và
tăng trưởng của chúng. Ví dụ, SCL/tall, cần thiết cho sự phát triển rất sớm, nhưng không tác
động lên việc duy trì sự tự đổi mới của các tế bào tiền thân nếu bị bất hoạt trong các HSC trưởng
thành. Tương tự như vậy, sự bất hoạt của Runx1 trong HSC trưởng thành chỉ gây ra sự xáo trộn
trong quá trình biệt hóa của một số dòng nhưng không hủy bỏ đặc điểm của HSC. Do đó, một số

3. 3
lượng lớn của các yếu tố cần thiết cho những con đường hoạt động để thiết lập cho sự điều khiển
của các HSC chuyên hóa.
Hình 1: Tính tiềm năng của các HSC biệt hóa thành nhiều loại tế bào máu trưởng thành khác
nhau. HSC cũng có khả năng tự đổi mới để tạo ra các tế bào chính nó.
Như đề cập ở trên, cũng như ngoài các yếu tố phiên mã có liên quan trong quá trình biệt hóa
của từng dòng tế bào máu riêng lẻ từ các tế bào tiền thân đa tiềm năng (bảng 1). Yếu tố zinc
finger factor GATA-binding factor 1 (GATA-1) được tạo ra rất cao bên trong các tế bào tiền thân
dòng megakaryocytic/erythroid mà sẽ tạo ra các tế bào megakaryocytic và các tế bào tiền thân
hồng cầu. Ngược lại, yếu tố CCAAT/enhancer binding protein- (C/EBP) hiện diện trong các
tế bào tiền thân granulocyte/myeloid và PU.1 cảm ứng sự phát triển của dòng tế bào tủy. Cuối
cùng, cặp protein 5 (Pax5) cần cho sự biệt hóa và cam kết cho sự phát triển của tế bào B. Ngoài
ra sự hiện diện của các yếu tố, nồng độ của chúng ở tại một thời điểm trong sự phát triển cũng rất
cần thiết cho sự biệt hóa. Ví dụ, bạch cầu ưa acid (eosinophil) tạo ra mức rất thấp của GATA-1,
trong khi đó ở nồng độ cao hơn, sự phát triển của tế bào dòng tủy (erythroid) và megakaryocyte
sẽ xảy ra. Ngược lại, sự trưởng thành của các tế bào tiền thân dòng tủy phát triển chậm bởi sự
giảm mức biểu hiện của GATA-1. Ngoài ra, ở nồng độ cao của PU.1 phù hợp cho sự phát triển
của đại thực bào trong khi ở nồng độ thấp phù hợp cho sự phát triển của dòng tế bào B.
Có một cách đơn giản hơn để xác định từng bước các yếu tố phiên mã giới hạn dòng và tế bào
tiền thân của thế hệ sau sau quá trình biệt hóa, đó là một thách thức mà chưa xác định được trong
thế hệ trước, cũng như một tế bào biểu hiện một số marker dòng khác nhau. Ví dụ, GATA-1,
FOG-1, Ikaros và PU.1 được biểu hiện trong các tế bào tiền thân đa tiềm năng biệt hóa, làm cho
các tế bào này có nhiều sự lựa chọn cho sự phát triển của chúng thành nhiều dòng tế bào khác
nhau. Một khi các tế bào tiền thân này đưa ra những lựa chọn dự kiến cho mình, quá trình phát

4. 4
triển của con đường này bị tác động bởi những yếu tố của các con đường khác và cuối cùng dẫn
đến sự ổn định của một con đường cho sự biệt hóa tiếp theo bởi sự tự kiểm soát của một yếu tố
phiên mã dòng và qua sự liên kết đối kháng với các yếu tố khác. Ví dụ, cả hai yếu tố GATA-1 và
PU.1 có kiểu kiểm soát âm tính trong việc kiểm soát dòng tế bào tủy. Ngoài ra cho phép liên kết
ngang dòng ở mức độ phân tử giữa các số phận khác nhau của tế bào, sự hiện diện của nhiều yếu
tố marker dòng khác nhau cho một số tế bào tiền thân cũng chứng minh cho nguyên tắc xác định
dòng như là một quá trình làm tiêu biến những khả năng có thể khác nhau của tế bào chứ không
phải là cách mà chúng ta muốn xây dựng một con đường bằng cách áp đặt một con đường lên
trên những phiến đá trống. Điều này được thực hiện bằng cách duy trì chất nhiễm sắc ở giai đoạn
sớm của HSC để mở ra sự xác nhận mà theo sau đó ngăn chặn tạm thời và im lặng thường xuyên
hơn, tất cả điều này để duy trì tính mềm dẻo cho các tế bào tiền thân. Mặc dù sự biệt hóa của tế
bào chỉ có thể quan sát một cách gián tiếp nhưng bây giờ có những bằng chứng hiệu quả được
thực hiện trong trường hợp của tái lập trình tế bào. Ví dụ, sự biểu hiện bắt buộc của GATA-1
trong các tế bào tiền thân dòng tủy sớm hướng dẫn chúng tái biệt hóa trở lại thành các tế bào tiền
thân dòng tủy, bạch cầu ưa acid hoặc megakaryocytes. Tương tự như vậy, các tế bào cam kết tạo
dòng cho dòng tế bào lympho T và B có thể tái lập trình thành đại thực bào thông qua sự biểu
hiện bắt buộc của gien C/EBP. Các tế bào đã chuyển dạng qua quá trình tái lập trình thông qua
các giai đoạn trung gian và biểu hiện một số marker dùng để xác định dòng khác nhau điều này
chứng minh cho quá trình biệt hóa phải xảy ra theo các bước giống như cách chúng ta di
chuyển khi đi trên các bậc thang phải đi từng bước một.
Bảng 1: Các yếu tố tham gia kiểm soát sự biệt hóa ở các HSC thành các tế bào chuyên hóa.
Một trong những đặc điểm khác nữa của các yếu tố phiên mã giới hạn dòng chủ yếu liên quan
đến sự biệt hóa của HSC là khả năng kiểm soát đồng thời của chúng để đi đến đích trên một con
đường trong khi lại đi ngăn cản sự phát triển của tế bào trên các con đường khác, tạo ra một cơ
chế hiệu quả để tăng cường và quyết định việc lựa chọn dòng. Ví dụ, các marker kiểm soát xuôi
dòng ở bạch cầu ưa acid phụ thuộc vào sự biểu hiện của GATA-1 đi cùng sự kết hợp với một
marker kiểm soát ngược dòng của dòng tủy. Ngoài ra, trong trường hợp có mặt của Pax5, các tế
bào tiền thân tổ tiên cam kết phát triển thành các tế bào B nhưng đã thất bại đối không tạo thành
được các tế bào B và phát triển thành nhiều loại tế bào tạo máu đa dạng như là đại thực bào, hủy
cốt bào và bạch cầu hạt. Bản thân Pax5 vừa có thể hướng dẫn tế bào phát triển thành tế bào B và

5. 5
vừa ngăn cản sự chọn lựa cho việc phát triển thành các dòng tế bào khác. Việc kiểm soát chéo
bằng các nhân tố điều khiển sự tạo máu cũng xảy ra ở mức độ protein. Ví dụ, GATA-1 và PU.1
tương tác vật lý thông qua sự kết hợp của gốc amin của PU.1 với phần nhánh carboxy của
GATA-1, dẫn đến khóa lại hoạt tính của GATA-1 để nhận diện trình tự DNA. Cùng lúc, PU.1 và
GATA-1 bắt cặp với yếu tố hoạt động chuyển dạng phụ thuộc vào PU.1 gây ra sự thay thế cho
một cofactor. Ngoài ra, Pax5 có vai trò quan trọng cho sự phát triển của các tế bào B bởi vì Pax5
ngăn chặn các yếu tố tăng trưởng khác có trách nhiệm cho các tế bào phát triển thành các tế bào
như tế bà T, NK hoặc tế bào tua (dendritic cell), đại thực bào, neutrophil hoặc tế bào tiền thân
dòng tủy nếu không có Pax5. Như vậy, sự biệt hóa là một quá trình liên tục đòi hỏi sự tham
gia liên tục và tích cực của các yếu tố kiểm soát chủ chốt.
Hầu như tất cả các yếu tố phiên mã tạo máu có liên quan trực tiếp với khối u tạo máu ác tính
hoặc bệnh bạch cầu. Sự mất cân bằng của các yếu tố phiên mã quan trọng là đặc điểm xác định
quan trọng cho các bệnh có liên quan về bạch cầu. Hầu hết các đột biến thay đổi bao gồm sự
chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST) hoặc các đột biến xảy ra ở tế bào sinh dưỡng của các yếu tố
phiên mã quan trọng trong sự biệt hóa. Trong chuyển đoạn nhiễm sắc thể, các yếu tố phiên mã
tạo ra không có chức năng phù hợp để hoạt hóa hoặc kiềm hãm dẫn đến các gien có hoạt động
với hiệu quả không chính xác. Ví dụ, Scl/tal-1, Lmo2, Tel, E2A và runx1 có liên quan trong tất cả
các chuyển đoạn NST, thường tạo ra các protein với chức năng hoạt động theo dạng kiểm soát
âm tính để ngăn chặn sự hoạt động của các yếu tố xác định dòng. Các đột biến ở tế bào sinh
dưỡng xảy ra với các yếu tố phiên mã như GATA-1, PU.1 và Ikaros gây ra sự biểu hiện nhầm
hoặc mất kiểm soát của các yếu tố phiên mã làm thay đổi sự kiểm soát quá trình biệt hóa. Sự đột
biến GATA-1 có liên quan trong hội chứng bệnh bạch cầu megakaryocyte kết hợp hội chứng
Down, PU.1 và C-EBP có liên quan trong bệnh bạch cầu dòng tủy và Pax5 bị đột biến liên
quan đến bệnh bạch cầu lympho B.
II.2. TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ (Mesenchymal Stem Cells - MSCs)
MSC là một quần thể tế bào tiền thân đa dạng với tiềm năng biệt hóa đa dòng thành các dòng
tế bào trung mô và kể cả các dòng không thuộc trung mô như các tế bào xương, mỡ, sụn, tế bào
cơ, tế bào cơ tim, nguyên bào sợi, nguyên bào cơ, tế bào biểu mô và các tế bào thần kinh (hình
2). Theo Hiệp hội Liệu pháp tế bào quốc tế (The International Society for Cytotherapy) đã xác
định 3 tiêu chí để định danh các tế bào này: bám dính vào bề mặt chai nuôi, biểu hiện các marker
CD105, CD90 và CD73 hơn 95% trong nuôi cấy và không biểu hiện các marker CD34, CD45,
CD14 or CD11b, CD79 hoặc CD19 và HLD-DR thấp hơn 3% trong nuôi cấy; cũng như có khả
năng biệt hóa thành tế bào xương, sụn và mỡ in vitro. MSC có nguồn thu nhận chủ yếu trong tủy
xương nhưng cũng tồn tại ở các vị trí khác như là mô mỡ, máu ngoại vi, máu cuống rốn, gan,
màng xương, màng khớp, dịch khớp, mô cơ xương, biểu mô, mô nha chu, xương xốp, sụn khớp,
nhau thai, lách, tuyến ức và mô thai. Khi kích thích bởi các tín hiệu đặc biệt, chúng có thể thoát
khỏi các ổ cư trú trong tủy xương đi vào máu ngoại vi và tái tạo cho các mô đặc hiệu để trải qua
quá trình biệt hóa tại chổ và phân bố vào các mô để sửa chửa và tái tạo.
Mặc dù MSC được phân lập từ nhiều nguồn mô khác nhau nhưng lại cho thấy có đặc điểm
hình thái tương tự nhau, chúng chỉ cho thấy có sự khác biệt về khả năng biệt hóa để đáp ứng lại
với các kích thích bởi các yếu tố tăng trưởng đa dạng. Các yếu tố tăng trưởng kiểm soát các tác
động trên các MSC bao gồm thành viên của siêu họ các yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta
(transforming growth factor-beta - TGF-), yếu tố tăng trưởng giống insulin (insulin-like growth
factor-IGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor-IGF), yếu tố tăng

6. 6
trưởng biểu mô (epidermal growth factor-EGF), yếu tố tăng trưởng thu từ tiểu cầu (platelet-
derived growth factor-PDGF), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth
factor-VEGF) và họ các yếu tố tăng trưởng được biết đến như là wnt (bảng 2). Hầu hết các yếu
tố gây ra sự cảm ứng biệt hóa thành tế bào sụn là họ TGF- bao gồm TGF-1, TGF-2 và TGF-
3 cũng như các protein hình thái xương (bone morphogenic protein-BMP). MSC thu từ mô mỡ
không biểu hiện thụ thể TGF- type I và biểu hiện thấp của các BMP-2, BMP-4 và BMP-6 khi
so sánh với các MSC có nguồn gốc từ tủy xương. Ngoài ra, các Wnt có các liên kết chéo với
những yếu tố khác trong việc kiểm soát sự tăng trưởng tế bào gốc và sự biệt hóa tạo xương.
Ngoài các tín hiệu điều khiển của các yếu tố tăng trưởng được lưu thông qua các con đường
truyền tin đặc biệt để kiểm soát các yếu tố phiên mã. Ví dụ, enzyme kinase hoạt hóa phân bào
(mitogen-activated protein kinase-MAPK) và Smads được hoạt hóa gây ra sự cảm ứng các yếu tố
phiên mã như là Sox9, Sox5 và Sox6, dẫn đến việc sản xuất các protein chất nền ngoại bào như
là collgen type II, aggrecan và protein chất nền sụn, kết quả dẫn đến quá trình tạo sụn. Sự thật thì
Sox9 là một trong những phân tử quan trọng nhất cho sự biểu hiện của kiểu hình sụn và được
xem như là “chìa khóa chính” trong quá trình phát sinh tạo sụn.
Hình 2: Khả năng biệt hóa đa dòng của các MSC. Các MSC có tiềm năng biệt hóa không chỉ
các dòng của tế bào có nguồn gốc từ trung bì (mesoderm) mà con cho cả các dòng từ nguồn gốc
nội bì (endoderm) và ngoại bì (ectoderm) thể hiện tính mềm dẻo của các ASC.

7. 7
Bảng 2: Các yếu tố tham gia kiểm soát sự biệt hóa của các MSC
III. SỰ LƯU THÔNG
Sự lưu thông của tế bào gốc được định nghĩa như là sự di chuyển trực tiếp và định hướng của
tế bào hướng tới một kích thích đặc biệt nào đó. Có hai loại lưu thông của tế bào gốc: homing và
di chuyển vào trong các mô kẽ. “homing” là một quá trình nơi mà các tế bào tiền thân/gốc được
phân bố trong khắp cơ thể bởi sự lưu thông của máu cho đến khi chúng nhận diện và tương tác
với các tế bào nội mô mạch máu trong một cơ quan đích. Quá trình homing được dẫn dắt bởi các
“yếu tố thụ cảm” đặc biệt trên bề mặt tế bào làm cho tế bào nhạy cảm với nồng độ hóa chất trong
các mô đích. Điều này xảy ra trước và theo sau đó là một giai đoạn di chuyển chủ động hơn đến
vị trí nơi mà các tế bào được chấp nhận và thoát khỏi mạch máu.
III.1. Tế bào gốc trung mô
Sự huy động các MSC để sửa chữa mô bị hủy hoại là quá trình phức tạp và liên quan đến việc
cảm nhận tín hiệu từ các mô bị tổn thương ở cách xa, phóng thích các MSC phù hợp từ các ổ
trong tủy xương của chúng, homing của các MSC di chuyển đến các mô bị tổn thương và tiếp
theo đó là sự biệt hóa của các MSC thành các tế bào trưởng thành, có chức năng tại các mô bị
tổn thương để sửa chữa và tái tạo.

8. 8
Hình 3: Tại vị trí mô tổn thương phóng thích các yếu tố kích thích việc huy động MSC từ tủy
xương vào tuần hoàn máu. Tại vị trí mô tổn thương, các phân tử tác động lên lớp nội mô dẫn đến
việc cố định các MSC, tại nơi được cố định các MSC xuyên màng nội mô từ mạch máu và trải
qua sự trưởng thành tại chổ và xâm nhập vào vùng mô tổn thương để tham gia vào hoạt động tái
tạo và chửa lành.
Một giả thuyết liên quan đến việc huy động các cytokine và/hoặc chemokine được kiểm soát
bởi các mô bị tổn thương và được phóng thích vào tuần hoàn máu, kích thích MSC bằng cách
gắn kết với các phân tử gắn kết của chúng và giữ chúng ở lại với các ổ thích hợp. Điều này trái
ngược với điều kiện im lặng khi các tế bào tiền thân được duy trì không hoạt động bằng cách tiếp
xúc với tủy xương. Quá trình huy động phụ thuộc vào nhiều phân tử khác nhau chẳng hạn như
các protein matrix metalloproteinase (MMP)-9 và các yếu thu nhận từ tế bào nền (SDF)-
1/CXCL12 và thụ thể của nó là CXCR4. Điều đã được cho rằng sự biểu hiện quá mức của
CXCR4 trên MSC làm tăng quá trình tạo mô cơ tim trong trường hợp nhồi máu cơ tim. Tương tự
như vậy, sự biểu hiện quá mức của IGF-1 trong MSC gây ra việc huy động tế bào gốc qua tín
hiệu truyền tin SDF-1 và lên đến đỉnh điểm trong việc tạo tế bào mô cơ tim trong trường hợp
vỡ tim. Ngoài tín hiệu SDF-1, thì yếu tố high mobility group box-1 (HMGB-1) là một protein
được phóng thích vào môi trường ngoại bào phụ thuộc vào sự hoạt động của tế bào bởi các
cytokine gây viêm và trong suốt quá trình tạo mô sợi và được biết là có hoạt động giống như là

9. 9
một chất dẫn dụ hóa học cho các tế bào viêm, tế bào gốc và tế bào nội mô in vitro và trong cơ
thể.
Sau tổn thương hoặc thiếu máu cục bộ, các nguyên bào sợi tại chổ không hoạt động được hoạt
hóa và chúng có một vai trò quan trọng trong việc huy động các MSC đến vị trí tổn thương. Các
nguyên bào sợi được hoạt hóa bởi yếu tố tăng trưởng B thu từ tiểu cầu (Platelet-derived growth
factor B-PDGF-B) gần đây được nghiên cứu trong hoạt động điều khiển việc huy động, di
chuyển và biệt hóa của MSC tủy xương chuột để phân tích quá trình lành thương in vitro và trên
mô hình không gian 3 chiều. Nguyên bào sợi được hoạt hóa bởi PDGF-B làm gia tăng có ý nghĩa
đến tốc độ di chuyển của MSC khi so sánh với nhóm đối chứng và sự xâm nhập của MSC vào
trong gel collagen có cấu trúc 3D được tăng cường trong sự hiện diện của nguyên bào sợi được
hoạt hóa PDGF-B. Ngoài ra, nguyên bào sợi được hoạt hóa bởi PDGF-B cảm ứng sự biệt hóa
của các MSC thành nguyên bào cơ. Những tác động này giống như hoạt động trung gian bởi yếu
tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (basic fibroblast growth factor-bFGF) và epithelial
neutrophils activating peptide-78 (ENA-78 hoặc CXCL5) cũng như phân tích các protein để
chứng minh nồng độ tăng cao của hai yếu tố hòa tan này. Các kháng thể có hoạt động khóa cũng
có thể ức chế sự lưu thông và biệt hóa của MSC trong gel collagen 3D trong khi bổ sung bFGF
ngoại sinh và/hoặc CXCL5 kiểm soát sự xâm nhập của MSC vào trong gel này.
Cơ chế homing của MSC đến đúng vị trí của mô đích liên quan đến một chuỗi các quá trình
hoạt động, bao gồm việc bò trườn của các MSC trong mạch máu, gắn kết với bề mặt tế bào nội
mô, di chuyển xuyên mạch, thoát khỏi mạch máu và di chuyển qua chất nền ngoại bào để đến
vùng mô tổn thương. Các nghiên cứu chỉ ra rằng các phân tử bám dính giống với các phân tử
được sử dụng bởi các tế bào bạch cầu được huy động đến vị trí viêm.
Vẫn chưa rõ liệu các MSC lưu thông trong máu ngoại vi có nguồn gốc từ tủy xương và các
mô sử dụng cơ chế lưu thông giống nhau? Họ enzyme Rho của GTPase thực hiện chức năng
chính trong việc kiểm soát động học của sợi actin và có lẻ ảnh hưởng lên sự di chuyển và bám
dính của tế bào. Tuy nhiên, trong khi nó cũng được tin tưởng rằng các tín hiệu thông qua họ Rho
sẽ tác động lên sự di chuyển của MSC, dữ liệu thí nghiệm cũng chưa được thực hiện để đánh giá.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, MSC có thể được sử dụng như liệu pháp cho một số khía
cạnh ứng dụng, hầu hết được quan tâm là phân phát MSC trực tiếp đến vị trí hoặc phân phát
MSC vào hệ thống mạch máu. Trong trường hợp đầu, MSC được phân phát trực tiếp đến ngay vị
trí mô bằng cách ghép tại chổ. Trong trường hợp này, sự huy động và homing là không cần thiết.
Tuy nhiên, nếu sử dụng cách thứ hai khi được phân phát MSC vào hệ thống mạch máu, sẽ bỏ qua
quá trình huy động nhưng cần phải homing về mô đích. Để hiểu được cơ chế phân tử nằm dưới
bí mật của sự homing của các MSC sẽ giúp mở ra các ứng dụng lâm sàng của MSC trong y học.
III.2. TẾ BÀO TIỀN THÂN NỘI MÔ (Endothelial Progenitor Cells-EPCs)
Giống với MSC, quá trình huy động và homing của EPC cũng được kiểm soát bởi các
chemokine, các phân tử bám dính và các yếu tố tăng trưởng để hướng dẫn chúng đến các thành
mạch máu sau khi bị tổn thương và trong suốt quá trình thiếu máu cục bộ. Bằng cách sử dụng kỷ
thuật phân loại tế bào, các kết quả hiện tại cho thấy các tế bào nội mô có nguồn gốc từ các tế bào
đơn nhân có kiểu hình CD34+CD45- trong tuần hoàn máu mà dương tính với VEGFR2 nhưng
âm tính với CD133.
Chức năng EPC trong việc tái tạo màng nội mô và đã được chứng minh là hữu ích trong nhiều
trường hợp, chẳng hạn như chứng gia tăng suy giảm neointimal xảy ra sau khi chấn thương động

10. 10
mạch cảnh ở chuột, sự tạo mạch bất thường sau sinh trong mô thiếu máu cục bộ và điều trị thiếu
máu cục bộ cơ tim cấp và mãn tính.
III.3. TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU (Hematopoietic Stem Cells-HSCs)
Quá trình huy động các HSC từ tủy xương được kiểm soát bởi các tín hiệu đặc biệt như là các
cytokine dẫn dụ hóa học, các yếu tố tăng trưởng và các hormone ở cả tủy xương và máu ngoại vi.
Ngoài ra, thấy rằng sự biệt hóa của các tế bào tiền thân phản ứng một cách khác nhau đối với các
cytokine trong việc huy động. Ví dụ, nitric oxide (NO) đã được sử dụng trong việc huy động các
tế bào tiền thân tạo máu từ tủy xương nhưng không làm thay đổi sự huy động của các tế bào gốc
đã biệt hóa thấp.
Việc điều khiển sự gắn kết giữa các tế bào là rất quan trọng cho quá trình chuyển đổi của các
tế bào gốc từ các mô khác nhau và phá vỡ của các thể liên kết tồn tại giữa các tế bào xuất hiện
trong các bước đầu tiên trong việc di chuyển. Đối với HSC, việc phóng thích từ các ổ cư trú đòi
hỏi sự tham gia của các enzyme có chức năng phân giải protein như matrix metalloproteinase-9
(MMP-9) và cysteine protease cathepsin K. Ngoài ra, sự đóng góp của hủy cốt bào cũng như
hoạt động của enzyme protease bởi chính các HSC đóng góp vào sự im lặng của các tín hiệu cố
định HSC trong tủy bằng cách phân cắt và bất hoạt SDF-1/CXCL12.
Sau khi bẻ gãy sự gắn kết, HSC tồn tại trong tủy xương và có thể phân bố vào trong tuần hoàn
máu. Sau đó, chúng có thể homing đến vị trí đích, nơi mà chúng có thể gắn kết vững chắc với
các tế bào nội mô mạch máu. Quá trình này cần các HSC nhận diện được đặc điểm đặc hiệu của
mô trong các cơ quan đích và cần gắn kết với các tế bào nội mô với lực hiệu quả để cố gắng vượt
qua lực đẩy bởi sự di chuyển của dòng máu. Các phân tử gắn kết nằm trên bề mặt của các HSC
và các tế bào nội mô rất quan trọng cho quá trình này, mô hình này có sự tương đồng với quá
trình homing của các bạch cầu trong các mô ngoại vi. Bước đầu tiên trong quá trình này liên
quan đến việc cố định và bò trườn, hoạt động trung gian qua các phân tử gắn kết sơ cấp (như
selectin hoặc 4-integrin) với hoạt động gắn kết rất nhanh và lực liên kết rất bền nhưng liên kết
trong khoản thời gian rất ngắn. Sau đó, sự kích thích của các hóa chất dẫn dụ liên kết trên bề mặt
hoặc hòa tan. Cuối cùng, sự gắn kết vững chắc hơn qua trung gian của các phân tử gắn kết thứ
cấp chủ yếu là integrin (2 hoặc 4) tương tác với các phối tử của tế bào nội mô ở dạng là các
siêu họ của kháng thể.
Sau khi thực hiện xong chức năng ở mô ngoại vi, các tế bào tiền thân cần phải quay trở lại tủy
xương với hiệu quả cao để tái tạo lại quần thể tế bào tủy xương để đáp ứng với sự phát triển liên
tục. Phân tử integrin 41 (VLA-4) được biểu hiện trên hầu hết các HSC và gắn kết với các
phân tử bám dính 1 trên tế bào mạch máu (vascular cell adhesion molecule-1 – VCAM-1) trên
các tế bào mô đệm và nội mô của tủy xương.
HSC di chuyển đến các mô ngoại vi qua mạch máu nhưng tồn tại thông qua hệ bạch huyết.
Sphingosine-1-phosphage (S1P) đã được chứng minh là rất quan trọng để kiểm soát việc di
chuyển ra ngoài của các tế bào tiền thân tạo máu ở mô vào bên trong hạch bạch huyết. Enzyme
S1P lyase duy trì nồng độ thấp của S1P trong các mô và cao trong máu và bạch huyết, do đó điều
chỉnh sự di chuyển của tế bào như tế bào lympho trưởng thành từ tuyến ức, lá lách và hạch bạch
huyết. Cơ chế so sánh cùng kiểm soát việc di chuyển của HSC từ mô ngoại vi vào hệ bạch huyết.
Ví dụ, các tế bào gốc tạo máu ở chuột di chuyển một cách thụ động theo hướng gradient nồng độ
của S1P phụ thuộc chủ yếu vào thụ thể S1P1 và ngăn chặn các thụ thể này làm di chuyển các
HSC ra khỏi cư trú vào hệ bạch huyết và ức chế sự tuần hoàn của chúng.

11. 11
Có một sự lưu thông tuần hoàn giữa HSC ở tủy xương, máu, mô và các thành phần của hạch
bạch huyết. Tế bào tạo máu có thể chuyển đổi giữa trạg thái “ngủ đông” và tự đổi mới cũng như
cần thiết để duy trì cân bằng nội môi và tái tạo quần thể tế bào tuần hoàn máu. Vì vậy, sự lưu
thông của HSC có thể giúp bổ sung liên tục các tế bào dòng tủy cư ngụ ở mô và các tế bào
chuyên hóa khác. Ngoài ra, việc bổ sung các tế bào dòng tủy cư ngụ trong mô dưới những điều
kiện trạng thái ổn định, lưu thông của các tế bào gốc tạo máu cũng có thể tham gia vào các phản
ứng miễn dịch trong quá trình tổn thương mô và/hoặc nhiễm trùng. HSC biểu hiện chức năng thụ
thể giống Toll (Toll-Like Receptors-TLR) dùng để nhận diện các phân tử ngoại lai trên màng
ngoài vi khuẩn và gây ra phản ứng gắn kết dẫn đến kiểm soát TBG đối với toàn bộ chu kỳ tế bào
và kích hoạt sự biệt hóa của dòng tế bào tủy. Vì vậy, sự di chuyển của các tế bào tiền thân có thể
khảo sát ở các mô ngoại vi và đối phó với các tình huống cần phải sản xuất số lượng lớn các tế
bào miễn dịch một cách nhanh chóng và kịp thời.
IV. KẾT LUẬN
Sự tương tác phức tạp giữa việc gắn kết, các tín hiệu truyền tin và hóa chất dẫn dụ cùng hoạt
động để gây ra sự biệt hóa phù hợp, sự lưu thông và homing của TBG. Các hệ thống này thường
được bảo tồn trong suốt quá trình phát sinh phôi, mặc dù có sự khác nhau ở các sinh vật và có thể
tiến triển thành các tế bào gốc ung thư cũng như sự hình thành của vector chuyển gien và phân
phát thuốc.
MSC là loại TBG duy nhất phù hợp cho nhiều liệu pháp ứng dụng khác nhau, như là tái tạo
mô, điều trị bệnh di truyền, viêm mạn tính và phân phát các thành phần sinh học. Để hiểu được
sự biệt hóa và lưu thông của MSC cho phép phát triển các chiến lược điều trị để tăng cường sự
huy động của các MSC thu từ mô và/hoặc tủy xương. Hiệu quả của liệu pháp tế bào không chỉ
cần hiệu quả về số lượng của MSC mà còn sự hiệu quả trong việc phân phát các tế bào này đến
đúng vị trí đích. Để đáp ứng với những mong đợi của y học tái tạo lại phụ thuộc vào việc xác
định các cơ chế và những phân tử kiểm soát và sự biệt hóa đặc hiệu dòng của MSC cũng như sự
homing của tế bào gốc về các mô đặc hiệu.
Tương tự, sự homing của HSC rất quan trọng cho các trường hợp ghép tủy xương cho người
bệnh với nhiều loại ung thư dựa trên khả năng tái tạo hiệu quả của các HSC được ghép vào tủy.
Các TBG người hiến được tiêm vào tĩnh mạch vào trong người nhận và để phát triển lại quần thể
của các tế bào máu trong người bệnh, HSC người hiến cần phải mọc được bên trong các ổ tủy
xương người nhận. Nếu cho rằng liệu pháp y học sử dụng cùng những con đường tồn tại trước đó
mà bình thường hỗ trợ việc tái tuần hoàn của HSC trong suốt quá trình trao đổi chất.
Cuối cùng, EPC cũng là nguồn thích hợp của các tế bào nội mô tham gia vào trong cả việc tái
tạo mạch máu mới trong trường hợp sinh lý và bệnh lý trong các trường hợp tổn thương, thiếu
máu cục bộ và sự hình thành khối u. Chúng đóng vai trò chủ yếu không chỉ trong quá trình liền
thương mà còn cả trong trường hợp thiếu máu chi, vỡ tim, tạo mạch máu mới cho mảnh ghép,
bệnh xơ vữa động mạch, tái tạo mạch ở cơ quan lympho và võng mạc, sự tái tạo mạch trong suốt
quá trình tăng trưởng của mô và khối u. Việc gia tăng sự hiểu biết về quá trình biệt hóa và lưu
thông của những tế bào này có thể dẫn đến cuộc cách mạng trong cho các phương pháp điều trị
hiện tại.

12. 12
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Laird DJ, von Andrian UH, Wagers AJ. Stem cell trafficking in tissue development,
growth and disease. Cell 2008; 132(4):612-630.
2. Orkin SH, Zon LI. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology. Cell
2008; 132(4):631-644.
3. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA et al. Acquired mutations in GATA1 in the
megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 2002; 32(1):148-52.
4. Mueller BU, Pabst T, Osato M et al. Heterozygous PU.1 mutations are associated with
acute myeloid leukemia. Blood 2002;100(3):998-1007.
5. Pabst T, Mueller BU, Zhang P et al. Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding
CCAAT/enhancer binding protein-alpha (C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia. Nat
Genet 2001; 27(3):263-70.
6. Liu ZJ, Zhuge Y, Velazquez OC. Trafficking and differentiation of mesenchymal stem
cell. J Cell Biochem 2009; 106(6):984-991.
7. Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M et al. Mechanism of divergent growth
factor effects in mesenchymal stem cell differentiation. Science 2005; 308(5727):1472-7.
8. Minguell JJ, Erices A, Conget P. Mesenchymal stem cells. Exp Biol Med (Maywood)
2001; 226(6):507-20.
9. Ceradini DJ, Gurtner GC. Homing to hypoxia: HIF-1 as a mediator of progenitor cell
recruitment to injured tissue. Trends Cardiovasc Med 2005; 15(2):57-63.
10. Aicher A, Heeschen C, Mildner-Rihm C et al. Essential role of endothelial nitric oxide
synthase for mobilization of stem and progenitor cells. Nat Med 2003; 9(11):1370-6.
11. Schulz C, von Andrian UH, Massberg S. Hematopoietic stem and progenitor cells: their
mobilization and homing to bone marrow and peripheral tissue. Immunol Res 2009;
44(1-3):160-8.
12. Heissig B, Hattori K, Dias S et al. Recruitment of stem and progenitor cells from the
bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand. Cell 2002;
109(5):625-37.
13. Mazo IB, Gutierrez-Ramos JC, Frenette PS et al von Andrian UH. Hematopoietic
progenitor cell rolling in bone marrow microvessels: parallel contributions by endothelial
selectins and vascular cell adhesion molecule 1. J Exp Med 1998; 188(3):465-74.