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胡颖红：神经重症与应激性溃疡
- 1. 神经重症与应激性溃疡 浙江大学医学院附属第二医院 脑重症医学科 胡颖红
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- 9. 出血性应激性溃疡的内镜特点 基底洁净 血管透见 血痂覆盖 活动性出血
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- 11. 应激性溃疡的历史 1841 Carl Rokitansky首先提出应激性溃疡的神经基 础机制Handbuch der pathologischen Anatomie, vol 3. Braunmueller und Seidel: Wien;1842 p. 197. 1932 经典著作：H. Cushing. Peptic ulcer and the interbrain. Surg Obst,1932, 55: 1-34.文章定义 Cushing溃疡-升高的ICP伴随的胃溃疡 事实上的称谓：Rokitansky-Cushing syndrome 目前提出的机制：迷走神经刺激胆碱能神经元，直接 刺激胃壁细胞的M3受体，激活了第二信使，刺激 IP3/Ca2+而激活H+/K+ ATP泵，导致胃酸分泌的增加 ，最终导致胃粘膜的侵蚀
- 12. 应激性溃疡病因 Quenot JP, etal. When should stress ulcer prophylaxis be used in the ICU? Curr Opin Crit Care. 2009;
- 13. 颅内高压是脑损害的共同表现。合并有 一个或是更多的上述高危因素则更容易 导致胃溃疡的发生 TBI的患者的溃疡发生率和颅脑损伤的严 重程度相关，而是否有别的高危因素无 关 Kamada T, et al.Gastrointestinal bleeding following head injury: a clinical study of 433 cases. J Trauma. 1977;17(1):44–7.
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- 15. 柯兴溃疡（Cushing`s ulcer） 神经内、外科 重症监护病房 急诊病房 即神经源性溃疡，是神经内、外科常见并发症， 发生率高 随着病情的加重而呈增高趋势 以严重脑部疾病或颅脑外伤，如脑血管意外、 脑肿瘤、脑创伤、颅脑手术后等为基础 以胃酸分泌增多为主要生化特征
- 16. 烧伤溃疡（Curling ulcer） 烧伤整形科 重症监护病房 急诊病房 由于大面积烧伤后及烧伤恢复期间出现的出血， 发病急、发病率高、发现晚、愈合慢 重度烧伤患者，83.5%发生急性胃粘膜损伤， 72小时之内有63%发生十二指肠粘膜损伤 约1/3在预防治疗之前就发展为溃疡，约50% 发生出血，危及生命 约70%继发脓毒血症(G－)
- 17. 缺血性溃疡（Ischemic ulcer） 重症监护病房 胸外科骨科 急诊病房 由败血症、外伤、休克或其他重症引发胃粘膜 缺血，粘膜、毛细血管通透性升高，最后导致 粘膜损伤、溃疡形成而出血 因应激性溃疡大出血发生突然且多无自觉症状， 故严重骨伤伴有休克、严重感染、胸腹部损伤 者应高度警惕
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- 19. 流行病学：各种应激状态下 上消化道出血发生率 基础疾病 胃十二指肠出血发生率(%) 手术 3.2∽10.9 颅脑创伤 10.4∽73.6 大面积烧伤 18.9∽37.0 脑血管意外 14.7∽55.6 多脏器功能衰竭 43.5∽85.0
- 20. 流行病学：颅脑疾患 作者 病种 SU(%) SUB (%) Gudeman 颅脑外伤: 中度 4 重度 80 Brown 颅脑外伤: 重度 90 胡维杰 颅脑外伤 100 25 Chen 危重非创伤性疾患 42.9 301医院 脑血管意外 4 张禹 脑血管意外 7.7 Karch(尸检352例) 脑肿瘤和脑出血 12.5 Spencer(尸检274例) 脑肿瘤 54
- 21. 流行病学：ICU 作者 病种 SUB (%) Schuster 内科重症 6 Cook 内科重症 4.4 严重败血症 5-10 曾伦 剖胸手术 2.3 田锋 剖胸手术 1.23 国外 剖胸手术 0.22-6.50 创伤 20 郑树国 重症胰腺炎 11.6 Karch(尸检352例) 严重非颅脑疾患 6 Spencer(尸检666例) 严重非颅脑疾患 26
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- 24. 发生机制(1)：神经内分泌失调 交感肾上腺髓质 神经中枢 儿茶酚胺 血管收缩 室旁核 应 边缘系统 激 源 神经介质 TRH 肾上腺皮质 外周神经体液 ？？？ SU 5-HT NE … 平滑肌收缩 副交感 胆碱能神经 胃酸分泌
- 25. 发生机制(2)：保护机制削弱 粘膜屏障功能破坏 上皮更新抑制 黏液碳酸氢盐屏障破坏 应激抑制上皮增殖 胃黏膜屏障通透性升高 EGF、 TGFα 、 胃黏膜疏水性降低 EGFR表达减弱 微循环障碍 胃肠动力紊乱 GMBF降低 胃肠激素改变 微血管通透性升高 调节障碍（NO、ET、 PAF、组胺、LTs等）
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- 27. 胃酸在应激性溃疡发生中的作用 胃酸分泌 亢进：Cushing溃疡 抑制：休克等多数应激状态 应激时 胃酸逆流增加 黏膜处理酸能力减弱 清除或抑制胃酸分泌防治SU 胃酸损伤作用增强！
- 28. 脑外伤后胃液pH及胃粘膜损伤面积的变化 2 胃液 pH 损伤面积 (mm ) 对照组 3.18± 0.05 0 伤后 30min 1.73± 0.04* 0 1h 1.76± 0.05* 2.00± 1.15 2h 1.78± 0.03* 4.28± 3.35Δ 4h 1.96± 0.04*Δ 6.86± 2.41Δ 8h 2.04± 0.07*Δ 9.57± 3.64Δ 16h 3.58± 0.50*Δ 28.71± 9.76Δ 与对照比 * P<0.05 与前一时相比 Δ P<0.05
- 29. 颅脑手术前后胃内pH的变化(n=10,x±s) 平均pH pH＜4时间百分率(%) 术中 3.3±0.4 63.0±20.1 术前 2.1±0.7** 98.3±18.4* 术后 0.8±0.2** 99.8±37.6* 与术后比 * P＜0.05 ** P＜0.01
- 30. 预防和治疗应激性溃疡出血 我们如何选择
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- 34. 控制胃内PH值药物 抗酸剂 制酸剂 H2受体阻滞剂(H2RA) 胃泌素受体拮抗剂－谷丙胺 M1受体拮抗剂－哌仑西平 质子泵抑制剂(PPI)
- 35. 抗酸剂 抗酸药为一类能中和胃酸的弱碱性物质， 可减轻胃酸对消化道黏膜的侵蚀及对溃疡 面的刺激， 减轻疼痛， 促进溃疡愈合 临床常用的抗酸药包括铝碳酸镁、氢氧 化镁、 三硅酸镁、 氢氧化铝、 碳酸钙等 药物餐后服用可延长其作用时问， 一般 临 床给药为一天 7 次， 每次餐后 1h、 3h及临睡前各一次
- 36. H2受体拮抗剂（H2RA） 机制：选择性竞争结合壁细胞H2受体发挥强的 抑酸括性 ， 并能减少胃蛋白酶的分泌 常用药物： 西咪替丁: 持续静脉滴注也是FDA批准用于预防应激性 溃疡出血的方法之一 雷尼替丁：第二代 H2RA，药理作用与体内过程均与 西咪替丁类似， 但抑酸作用比西咪替丁强 5-12倍 法莫替丁：第三代 H2RA，抑酸，增加胃黏膜血流量， 维持胃黏膜前列腺素及糖蛋白含量
- 37. 三种H2RA药理参数 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁 常用剂量（治疗量 ⁄ 维持量） 800/400 300/150 40/20 (mg/d) 平均生物利用度（％） 60～80 50～60 40～50 血浆半寿期（h） 2～2.5 2.5～3 3～3.5 抑制50％酸分泌血浆浓度 500～600 100～200 20～30 (ng/ml） 24小时抑酸率（％） 60 70 70 口服剂量尿中排出率（％） 60～70 60～70 60～70
- 38. 质子泵抑制剂（PPI） 机制：PPIs通过不可逆的抑制 胃内壁细胞H+-K+- ATP酶而阻止胃酸的最终分泌， 对组胺、五肽胃泌素 以及刺激迷走神经引起的 胃酸分泌有 明显 的抑制作 用， 对H2RAs不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃 酸分泌也有强而持久的抑制作用 常用PPI： 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑 雷贝拉唑 埃索咪拉唑
- 39. 中国指南推荐使用抑酸药预防和治疗应激性溃疡及其出血 严重创伤、高危人群的预防： 胃内pH迅速上升至4以上 应激性溃疡并发消化道出血的治疗 迅速提高胃内pH，使之上升至6以上，以促进血小板聚集和防止血 栓溶解，创造胃内止血必要条件 推荐的用药是PPI针剂 中华医学杂志编辑委员会. 应激性溃疡防治建议. 中华医学杂志 2002;82:1000-1001
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- 41. 应激性溃疡高危人群 高龄（≥65岁） 合并凝血系统疾病 严重创伤 脏器移植 休克 长期使用免疫抑制剂 严重感染、败血症 长期肠道外营养 严重黄疸 原有溃疡病史 多脏器功能衰竭 长时间机械通气
- 42. 美国ASHP推荐高危人群 凝血机制障碍 Glasgow昏迷积分 机械通气≥48h ≤10 1年内胃肠出血史 烧伤面积≥35% 以下危险因素≥2个 多发创伤 败血症 脊髓损伤 ICU≥7d 脏器移植 OB(+)≥6d 肝衰或肝部分切除 大量皮质激素 （≥250mg/d氢考） ASHP推荐 1999
- 43. 预防措施 积极处理原发病 慎用胃黏膜损害性药物 纠正休克，改善微循环 高危人群： 补充血容量 加强支持治疗 胃管持续吸引或用24h 保护重要脏器功能 胃内pH监测仪 防治感染 早期进食 维持胃液pH>4 维持酸碱平衡 应用胃粘膜保护剂 有溃疡病史者术前内镜检 每日检查大便隐血 查，判断溃疡期相 粘膜内 pH监测
- 44. 预防关键：升高胃内pH 抗酸剂 铝镁合剂…… 抑酸剂 质子泵抑制剂 H2 受体阻滞剂 早期应用 维持胃内 pH ≥4.0
- 45. 胃内pH值的重要性 胃内pH>4是预防应激性溃疡的关键 保持pH>6是非静脉曲张性上消化道出血 的治疗关键 Crit Care Med 2002;30(suppl6):S351-S355, 中华内科杂志. 2005；44， Gastroenterology.1978;74:38-43
- 46. 维持pH≥4.0 例数 上消化道出血发生率(%) pH<4.0 pH>4.0 39 例 55 0 77 例 18 0 PH<3.5 pH>3.5 77 例 100 0
- 47. 应激性溃疡预防药物应用 普及率及疗效比较 Days 应 用 普 及 率 （ %） 临 床 有 效 率 (%) H2 拮 抗 剂 67% 10～ 15% 硫糖铝 24% 15～ 40% 质子泵抑制剂 9% 85～ 95%
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- 49. 不同pH对血小板聚集率的影响 70 60 50 聚集率 40 30 20 10 0 7.5 7.2 6.8 6.6 6.4 pH
- 50. 不同pH下血小板的聚集率 100 77 血小板聚集率（%） 80 60 40 24 13 20 0 0 7.3 6.8 6.1 5.9 pH值
- 51. pH与人胃蛋白酶活性 pH 1~ 4之间有两 个最适pH,可溶解 0.5 纤维蛋白血栓 0.4 胃蛋白酶活性 （ OD280nm) pH 4 时活性 明 0.3 0.2 显降低 0.1 pH 6以上时活性 0 完全丧失 0 1 2 3 4 5 pH
- 52. 在酸性环境中 胃蛋白酶增强血小板解聚 80 对照 ** 血小板解聚率（%） 70 60 胃蛋白酶 50 40 30 20 10 0 pH 7.3 pH 4.8 将胃内 pH 仅提高到 4以上仍不够理想！
- 53. 胃内 pH 对止血过程的影响 止血过程为高度pH敏感性反应 酸性环境不利止血 pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下 止血反应异常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能 pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解
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- 55. 控制胃部pH值 在治疗上消化道出血中的作用 pH 4.0时胃蛋白酶失活 pH 5.5血小板产生凝血作用 凝血因素 促进血小板的聚集 阻止纤维蛋白水解 粘液屏障因素 保持粘液-碳酸氢盐屏障功能
- 56. 质子泵抑制剂及组胺受体阻滞剂 静脉注射后再出血率的比较 Days PPI(%) H2-blockers (%) P value 3 4.2 20 P＜0.001 7 5.8 21.7 P＜0.001 30 6.7 22.5 P＜0.001
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