Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα και Burosumab

1. Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική
ραχίτιδα και Βurosumab:
Kλινική εμπειρία
Κωνσταντίνος Δ. Κολλιός
Καθηγητής Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Νεφρολογίας,
Γ’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ.,
Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης “Ιπποκράτειο”
Αθήνα, 6/4/2024

2. 2

3. Περίγραμμα της ομιλίας
- Βιταμίνη D και Ανθεκτική στην βιταμίνη D ραχίτιδα ή
φυλοσύνδετη ραχίτιδα
(XLH, Χ-Linked Hypophosphataemia)
- «Σύντομο ταξίδι στο χρόνο»: από τις πρώτες γνώσεις για
την XLH ραχίτιδα ως την παθογένεση της νόσου (2000)
- XLH ραχίτιδα
- Από την παθογένεση στην νέα θεραπεία με Burosumab
- Περιπτώσεις XLH- προσωπική εμπειρία
- Συμπεράσματα
5
XLH, Χ-Linked Hypophosphataemia

4. Χ-Linked Hypophosphataemia
(XLH)
Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα
6

5. 1
Βιταμίνη D και Ανθεκτική στην βιταμίνη D
ραχίτιδα ή φυλοσύνδετη ραχίτιδα (XLH)
Ερώτημα:
Στην παθογένεση της XLH, έχει να κάνει η Βιταμίνη D ?
7

6. 9
Μουρουνέλαιο και βιταμίνη D
1922 Μουρουνέλαιο:
αντιρραχιτικές ιδιότητες διατηρούνται μετά από οξείδωση
1922 Ο όρος Vitamin D
Funk C. J State Med (London) 1912;20:341–68
Elmer McCollum
Περίπου πριν 100 χρόνια

7. Time
magazine
Monday, Sept. 24, 1951,
Άρθρο,
Dr Vitamin
10
Ο δόκτωρ Vitamin:
Elmer Verner McCollum
(March 3, 1879 – November 15, 1967)

8. 13
Περιγραφή, για πρώτη φορά,
της πιο συχνής κληρονομικής ραχίτιδας
= της βιταμινο-ανθεκτικής ραχίτιδα
Levine BS, Kleeman CR, Felsenfeld AJ. The journey from vitamin D-resistant rickets
to the regulation of renal phosphate transport. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(11):1866-77
Fuller Albright
 Vitamin D–resistant rickets (VDRR)
 VDDR:
η γνωστή αργότερα
ως φυλοσύνδετη
υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (XLH).
Albright F, Butler AM, Bloomberg E: Rickets resistant
vitamin D therapy. Am J Dis Child 54: 529–547, 1937
1937

9. 14
Άλλα κλινικά σύνδρομα που περιγράφτηκαν από τον Fuller Albright
Kleeman CR, Levine BS, Felsenfeld AJ. Fuller Albright: the consummate clinical investigator.
Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Oct;4(10):1541-6.

10. Το αρχικό ερώτημα:
Στην παθογένεση της XLH, έχει να κάνει η Βιταμίνη D ?
Απάντηση:
• Η 1,25 (OH) D είναι «απρόσφορα χαμηλή» για τον βαθμό της
υποφωσφαταιμίας
• Όμως, παρά την χαμηλή τιμή, δεν απαντά στην Βιταμίνη D
(Fuller Albright, 1937)
• Για πολλά χρόνια (έως το 2000),
ήταν άγνωστη η αιτία της χαμηλής 1,25 (OH) D
15

11. 2
«Σύντομο ταξίδι στο χρόνο»: από τις
πρώτες γνώσεις για την XLH ραχίτιδα ως
την παθογένεση της νόσου (2000)
16

12. 17
1937 Ανθεκτική στην βιταμίνη D ραχίτιδα
(1η περιγραφή της XLH)
1958 Η ανθεκτική ραχίτιδα είναι
Φυλοσύνδετο νόσημα
(XLH ραχίτιδα)
1995 Γονίδιο PHEX υπεύθυνο για την
XLH- μεταλλάξεις
XLH- σημαντικά γεγονότα

13. 18
Έτος 1995
Μεταλλάξεις στο γονίδιο PHEX: αιτία της XLH
• Γονίδιο PHEX: PΗοsphate regulating gene with homologies to
Endopeptidases on X-chromosome
• PHEX γονίδιο, κωδικοποιεί την Πρωτεϊνη Phex:
Πρωτεϊνη Phex
– ενδοπεπτιδάση, που εκφράζεται στα οστά και στα δόντια
– Ρόλος: ρυθμίζει την επαναρρόφηση του φωσφόρου στο νεφρικό
σωληνάριο
Πως γίνεται αυτή η ρύθμιση της επαναρρόφησης
ή της αποβολής του φωσφόρου ?
ΑΚΟΜΗ (1995), άγνωστoς ο μηχανισμός!!!

14. Επομένως:
19
Η γενετική διάγνωση της XLH, το 1997
(γονίδιο PHEX)
δεν έδωσε απάντηση στην αιτία της φωσφατουρίας

15. 20
P↓
Άγνωστη η
αιτία της
φωσφατουρίας
Ca: κ.φ
PTH:
κ.φ
1,25 D
↓
Τι ξέραμε, ως το 2000 :
Βιοχημικά ευρήματα XLH:
1,25 (OH) D ↓ (χαμηλή), P↓ (χαμηλή)
Ca: κ.φ, PTH (παραθορμόνη): κ.φ
Επομένως:
Η αιτία της φωσφατουρίας σε XLH: δεν είναι η PTH
(PTH: κ.φ)
Η παραθορμόνη (PTH) κάνει φωσφατουρία
Π.Δ.Λαπατάνης: «κάτι φταίει, και οι νεφροί χάνουν φωσφόρο»

16. 21
FGF23 (fibroblast Growth factor 23) :
ήταν το κομμάτι που έλειπε στο «Puzzle»
FGF23:
Ο ΑΓΝΩΣΤΟΣ,
ως το 2000,
φωσφατουρικός παράγοντας
ή αλλιώς φωσφατονίνη
FGF23
Έτος
2000

17. 2000
Βρέθηκε μετάλλαξη στο FGF23,
σε μια μορφή υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας (όχι της XLH)
23

18. Μετάλλαξη στο γονίδιο FGF23
προκαλεί αυξημένο (↑) FGF23
ADHR ραχίτιδα:
Αυτοσωμική επικρατουσα υποφωσφαταιμική ραχίτιδα
(ADHR):
• μορφή υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας.
• ενεργοποιητική μετάλλαξη
• αποτέλεσμα της μετάλλαξης: αύξηση του FGF23
Nat Genet, 2000, 26(3):345-8
Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23.
ADHR Consortium. 24

19. XLH και FGF23
Μετρήθηκε και βρέθηκε αυξημένο
Αυξημένο FGF23 και σε άλλες υποφωφαταιμικές ραχίτιδες
(FGF23 mediated υποφωφαταιμικές ραχίτιδες)
25

20. 26
Υποφωσφαταιμικές ραχίτιδες
FGF23 μεσολαβούμενες
(υψηλό FGF23)
Μηχανισμός Διαταραχή
Κληρονομικές διαταραχές
 Ελαττωματική διάσπαση
FGF23
(μεταλλάξεις του γονίδιο PHEX)
Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική
ραχίτιδα
 Αντίσταση στην διάσπαση
του FGF23
(μεταλλάξεις του γονιδίου
FGF23)
Υποφωσφαταιμική ραχίτιδα που
κληρονομείται με τον
επικρατούντα χαρακτήρα
Επίκτητες διαταραχές
 Αυξημένη παραγωγή
φωσφατουρικών ουσιών
Ογκογενής οστεομαλακία

21. 27
1937 Ανθεκτική στην βιταμίνη D ραχίτιδα
(1η περιγραφή της XLH)
1958 Η ανθεκτική ραχίτιδα είναι
Φυλοσύνδετο νόσημα
(XLH ραχίτιδα)
1995 Γονίδιο PHEX υπεύθυνο για την
XLH- μεταλλάξεις
2000 FGF23, η αιτία της φωφατουρίας
σε XLH
Από το 1937 ως το 2000:
σημαντικά γεγονότα στην XLH ραχίτιδα

22. 28
Η δράση του FGF-23 στους νεφρούς:
φωσφατουρία και μείωση (↓) της 1,25(ΟΗ) D
Fibroblast growth factor-23 (FGF23)
Παράγεται από τα οστεοκύτταρα, κυκλοφορεί στο αίμα και δρά στους νεφρούς: -
- αναστέλλει την παραγωγή της 1α,25(OH)2D3
- προκαλεί φωσφατουρία
Αυτό, με αρνητικό feedback, οδηγεί σε μείωση της παραγωγής του FGF23 στο
οστούν.

23. 29
Τα οστά παράγουν FGF-23
O FGF23 αναστέλλει την επαναρρόφηση του φωσφόρου (→ φωσφατουρία)
O FGF23 αναστέλλει την υδροξυλάση που παράγει την 1,25(OH)2D
Ο ρόλος της φωσφατονίνης FGF-23
και του συμπαράγοντα Κλοθώ
Εγγύς
νεφρικό
Σωληνάριο
Μεταφορείς Pi
Σύνδεση Κλοθώ
με τον FGFR
Κλοθώ!
Μία από
τις τρεις
μοίρες
(μυθολογία)
FGF23

24. 3
XLH ραχίτιδα
31

25. ● Η XLH είναι μια σπάνια, γενετική, χρόνια και εξελισσόμενη σκελετική
διαταραχή
● χαρακτηρίζεται από αυξημένη αποβολή φωσφορικών από τους νεφρούς
● προκαλείται από αυξημένη δράση του FGF23
● Από τις υποφωσφαταιμικές κληρονομικές ραχίτιδες:
η XLH είναι η συχνότερη (80 %)
● Η XLH παρουσιάζει μοτίβο επικρατούσας φυλοσύνδετης κληρονομικότητας,
αν και ≈ 20%–30% των περιστατικών προκύπτουν από αυτόματες μεταλλάξεις
(de novo)
● Συχνότητα: 1 στα 20.000 άτομα
Η XLH είναι μια εξελισσόμενη και ισόβια νόσος
32
Η XLH είναι μια σπάνια, κληρονομική
διαταραχή απώλειας φωσφορικών

26. Προσαρμογή εικόνας από US National Library of Medicine2
κόρες: όλες έχουν προσβληθεί,
γιοί όλοι υγιείς2
50% προσβολή,
όλων των παιδιών,
ανεξαρτήτως φύλου2
33
Η XLH κληρονομείται
με φυλοσύνδετο επικρατούντα τρόπο
Προσβεβλημένος πατέρας Προσβεβλημένη μητέρα
Προσβεβλημένος
πατέρας
Μη προσβεβλημένη
μητέρα
Προσβεβλημένη
κόρη
Προσβεβλημένη
κόρη
Μη
προσβεβλημένος
γιος
Μη
προσβεβλημένος
γιος
Προσβεβλημένη
κόρη
Προσβεβλημένος
γιος
Μη
προσβεβλημένος
γιος
Μη
προσβεβλημένη
κόρη
Προσβεβλημένη
μητέρα
Μη προσβεβλημένος
πατέρας
Όλα τα κορίτσια πάσχοντος πατέρα από XLH:
κληρονομούν την νόσο

27. Καθυστερημένη και
δυσανάλογη ανάπτυξη
Κρανιοσυνοστέωση
Ραχίτιδα
Καθυστερημένη κινητική
ανάπτυξη και ανωμαλίες
βάδισης
Χαμηλό
ανάστημα
Διαμαρτίες των άκρων που
φέρουν το βάρος του σώματος
Οδοντικά αποστήματα
Υπερβολικός αριθμός
οδοντικών τερηδόνων
Οστεομαλάκυνση
Πόνος στα οστά και τις
αρθρώσεις
Δυσκαμψία αρθρώσεων
Μυϊκό άλγος και μυϊκή
αδυναμία
Δυσπλασία Chiari
Διαταραχές βάδισης
Μειωμένη ποιότητα ζωής,
συμπεριλαμβανομένου του
ψυχολογικού αντίκτυπου
Κατάγματα
(συμπεριλαμβανομένων
των καταγμάτων
ανεπάρκειας και ζωνών
Looser)
Οστεοαρθρίτιδα
Εξωoστική
επασβέστωση,
συμπεριλαμβανομένων:
• Ενθεσόφυτων
• Ενθεσοπαθειών
• Σπονδυλικής
στένωσης
Απώλεια ακοής
Αναπηρία που
επηρεάζει την ικανότητα
εργασίας
ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΙ
ΑΣΘΕΝΕΙΣ
ΕΝΗΛΙΚΕΣ
XLH: φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία.
1. Beck-Nielsen SS, et al. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:58–82. 2. Davidai GA, et al. J Clin Invest. 1990;85:334–9. 3. Ferizović N, et al. Adv Ther. 2020;37:770–84.
Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων
σε ασθενείς με XLH
● Η XLH είναι μια
φαινοτυπικά ετερογενής
νόσος, με πολυάριθμες
κλινικές εκδηλώσεις
που ενδέχεται να
παρουσιαστούν στη
διάρκεια της ζωής ενός
ατόμου1,2
● Τα συμπτώματα
μεταβάλλονται με την
πάροδο του χρόνου
λόγω της προοδευτικής
φύσης της νόσου3
Προσαρμογή από Beck-Nielsen,
20191

28. Θεραπεία XLH
Συμπτωματική θεραπεία
• Φωσφορικά p.os
• Ενεργά ανάλογα της βιταμίνης D
Στόχοι:
• Βελτίωση της κλινικής και ακτινολογικής
εικόνας
• Βελτίωση της αύξησης
• Έλεγχος του πόνου

29. 4
Από την παθογένεση στην νέα θεραπεία
με Burosumab
37

30. Burosumab:
μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του FGF23
38

31. Μελέτες με το burosumab
39
Lamb YN. Burosumab: First Global Approval. Drugs. 2018
Apr;78(6):707-714.
2008, η αρχή των μελετών
2014: μελέτες τα παιδιά
2018: η έγκριση του φαρμάκου

32. Το burosumab και οι επιδράσεις
στην παθοφυσιολογία της XLH
1,25(OH)2D: 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (καλσιτριόλη)· FGF23: ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας 23· NaPi: συμμεταφορείς νατρίου–φωσφόρου· PHEX: ομόλογο ενδοπεπτιδάσης στο
χρωμόσωμα X που ρυθμίζει τα επίπεδα φωσφορικών· XLH: φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία.
1. Courbebaisse M and Lanske B. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(5):pii:a031260. 2. Saraff V, et al. Paediatr Drugs. 2020;22(2):113–21.
NaPi-2a / NaPi-2c
Απέκκριση
φωσφορικών
1-α υδροξυλάση
24-υδροξυλάση
Απορρόφηση
φωσφορικών
Φωσφορικά ορού
1,25(OH)2D
} Βελτιωμένη
μυοσκελετική υγεία
Νεφρός
Νεφρό
ς
FGF23
Τα οστεοκύτταρα / οι οστεοβλάστες
παράγουν
Μετάλλαξη του PHEX Το burosumab
προσδένεται και
αναστέλλει την
υπερβολική δράση
του FGF23

33. Burosumab, μελέτες
Οι μελέτες έδειξαν ότι, σε παιδιά με XLH, το burosumab ήταν
περισσότερο αποτελεσματικό σε σύγκριση με τη συνέχιση της
συμβατικής θεραπείας ως προς την βελτίωση
- της ραχίτιδας
- της ανάπτυξης
- της παραμόρφωσης κάτω άκρων και της κινητικότητας
41

34. Burosumab, υποδόρια (sc) χορήγηση:
κλινικές ενδείξεις και δόσεις
Ενδείξεις, δοσολογία
Ένδειξη Θεραπεία της XLH με ακτινολογικές ενδείξεις οστικής νόσου σε παιδιά 1 έτους και
άνω και σε εφήβους με αναπτυσσόμενους σκελετούς
Έγκριση υπό όρους 19 Φεβρουαρίου 2018
Δοσολογία και χορήγηση Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 0,8 mg/kg σωματικού βάρους,
χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες
Οι δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στα πλησιέστερα 10 mg
Η μέγιστη δόση είναι 90 mg
XLH: φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία.
Kyowa Kirin Limited. CRYSVITA (burosumab). Summary of Product Characteristics. February 2020.

35. ΕΥΡΟΣ
ΑΥΤΟΧΟΡΗΓΗΣΗ
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
ΕΞΕΛΙΞΗ XLH
ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ
ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ
XLH
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
CRYSVITA® ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ-
ΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΑΝΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΣΥΝΟΨΗ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ
ΣΤΟΧΟΙ
• Το CRYSVITA® χορηγείται με υποδόρια ένεση κάθε 2 εβδομάδες σε
παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 17
• Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 0,8 mg/kg σωματικού βάρους
• Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι κάτω από το εύρος αναφοράς
για την ηλικία, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 0,4 mg/kg έως
τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg (μέγιστη δόση των 90 mg)
• Όλες οι δόσεις πρέπει να στρογγυλοποιούνται στα πλησιέστερα 10 mg
• Κάντε την ένεση στο άνω μέρος του βραχίονα, την κοιλιά, τον γλουτό ή τον μηρό.
• Μέγιστος όγκος 1,5 ml ανά θέση ένεσης. Εάν απαιτούνται >1,5 ml, χωρίστε τον
όγκο σε τουλάχιστον 2 θέσεις ένεσης.
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ1
ΧΟΡΗΓΗΣΗ
Μηροί
Γλουτοί
Κοιλιά
Ανω
Βραχιονας
ΕΞΕΛΙΞΗ
XLH
ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ
ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ
XLH
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
CRYSVITA® ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΣΥΝΟΨΗ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ
ΣΤΟΧΟΙ
1. SPC Burosumab

36. 5
Περιπτώσεις XLH- προσωπική εμπειρία
47

37. Παρακολούθηση των περιστατικών: μετά το 2004
• 2 αδελφές, 23 ετών και 20 ετών
Διάγνωση: Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων
• Kορίτσι, 37 ετών
Διάγνωση: Νοσ. Γεννηματάς
• Κορίτσι 20 ετών,
Διάγνωση και αρχική παρακολούθηση: Γ’ παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ
• Κορίτσι 7 ετών,
Διάγνωση και πλήρης παρακολούθηση: Γ’ Παιδιατρική Κλινική
5 περιστατικά με XLH
48
Από τα 5 παιδιά:
στα τελευταία 2 κορίτσια,
η διάγνωση και η κύρια παρακολούθηση
έγινε από την Γ΄ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

38. Δυο αδελφές με XLH
• Δήμητρα και Αγγελική, αδελφές
• Πατέρας με XLH
Δήμητρα Τ, 23 ετών
Αγγελική Τ, 20 ετών
• Καταγωγή από την Θεσπρωτία
• Διάγνωση παρακολούθηση
– 2000-2011: Διάγνωση και αρχική παρακολούθηση:
Π. Λαπατσάνης, Καθηγητής Ιατρικής Πανεπιστίου Ιωαννίνων &
Σαπφώ Αλφαντάκη, Παιδίατρος, Παν. Νοσοκομείο Ιωαννίνων
– 2011-2015:
Σαπφώ Αλφαντάκη, Παιδίατρος, Παν. Νοσοκομείο Ιωαννίνων
Νικ. Λαλιώτης, Παιδο-ορθοπαιδικός
Κων. Κολλιός
49
Παρούσα διαμονή:
φοιτούν στο Πανεπιστήμιο
(Αθήνα και Κομοτηνή)

39. Ορθοπαιδικές παρεμβάσεις-
οστεοτομίες πολλαπλών επιπέδων με συγκράτηση
με συσκευή Ilizarov (2012)
.
Αρχείο: ορθοπαιδικού Ν. Λαλιώτη
51

40. Case 2: Αγγελική Τζ.

41. Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα-
διόρθωση με οστεοτομίες πολλαπλών επιπέδων

42. Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα, διόρθωση με οστεοτομίες
πολλαπλών επιπέδων

43. Case 2:

44. Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα, διόρθωση του αριστερού
ποδιού

45. Case 2 (final outcome):
Πανελλήνιο Συνέδριο ΕΕΧΟΤ
Αθήνα 2016

46. Case 2 (final outcome):

47. 2015-2023:
αραιή παρακολούθηση στα Ιωάννινα ή χωρίς παρακολούθηση
3/2023:
εγκρίθηκε το φάρμακο Burosumab για τον πατέρα
και εκκρεμεί για τα δυο παιδιά.
59
Ευχαριστίες, στον Αθ. Σιώλο (ενδοκρινολόγος, Ιωάννινα)

48. 3η ασθενής
60

49. Κορίτσι 37 ετών με XLH
• Τατιάνα,
• Μητέρα με XLH
• Παρούσα ηλικία: Τατιάνα, 37 ετών
• Από Θεσσαλονίκη
• Διάγνωση και αρχική παρακολούθηση: Νοσ. Γεννηματάς,
Θεσσαλονίκη. παιδίατρος
• 2005-2015: αραιή παρακολούθηση από Κων. Κολλιό
61

50. Η οστική νόσος της Τατιάνας:
Iερολαγονίτιδα ή επιπλοκή της XLH?
2023 (36 ετών):
Στο ιστορικό της Τατιάνας, αναφέρθηκε
- «ιερολαγονίτιδα»
- θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες (Adalisumab)
από ρευματολόγους.
Οι γονείς ζήτησαν συμβουλή από ιατρούς του Ιπποκρατείου
Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης:
από τον Ευστρ. Κασιμάτη, Νεφρολόγο ενηλίκων
από την Φωτ. Αδαμίδου, Ενδοκρινολόγο ενηλίκων
από Κ. Κολλιό
62
Έγινε αίτηση για το φάρμακο Burosumab,
αρχικά απορρίφτηκε η αίτηση.
Πρόσφατη έγκριση για 3 μήνες ή 6 μήνες

51. 4η ασθενής
63

52. • Ελισάβετ
• Πατέρας με XLH
• Διάγνωση του πατέρα: Καθηγητής Π. Λαπατάνης
64
Κορίτσι 20 ετών με XLH

53. 5η ασθενής
65

54. • Κορίτσι από τον Τύρναβο Λαρίσης
Η.Γ: 25/6/2016
• 8 μηνών (2/2017)
διερεύνηση, για 1η φορά στην Γ΄ Παιδιατρική Κλινική
ΑΠΘ, αυξημένης περιμέτρου κεφαλής (> 97η ΕΘ)
- CT εγκεφάλου: κρανιοσυνοστέωση→
παραπέμφθηκε στο Νοσοκομείο Παίδων για
νευροχειρουργική εκτίμηση: συνεδτήθη παρακολούθηση
• 12 μηνών: διαπιστώθηκε από την παιδίατρο ραιβογονία
66
Παιδί με
σκαφοκεφαλία,
κρανιοσυνοστέωση

55. • 15 μηνών (9/2017): παραπέμφθηκε στην Γ΄ Παιδιατρική στα
πλαίσια ελέγχου ραιβογονίας και υποφωσφαταιμίας
(τιμές φωσφόρου 2,3-2. 5 mg/dl)
- φυσιολογικές τιμές PTH και βιταμίνης D, χαμηλός φωσφόρος →
διάγνωση υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας
• Γονείς: χωρίς ραχίτιδα
• 2.5 ετών: άρχισε αγωγή με φωσφορικά και βιταμίνη Οne Alpha
Κύρια ευρήματα:
Υποφωσφαταιμία, ραχίτιδα και κρανιοσυνοστέωση.
Πιθανολογήθηκε αρχικά Osteoglophonic Dysplasia, που αποτελεί
κληρονομική μορφή της Υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας
67

56. Γενετικός έλεγχος- De novo μετάλλαξη στο PHEX γονίδιο:
ιντρονική μετάλλαξη c.1080 -3C>G στο εσώνιο 9 (intron 9), στην θέση -3
68
Σχεδιασμός εικόνας: φοιτήτρια Στέλλα Ουζούνη
(παρουσίαση στο 13ο Συνέδριο Ιατρικής ΑΠΘ, 2024)

57. 69
Πρό έτους, έγινε αίτημα στο Σύστημα Ηλεκτρονικής
Προέγκρισης (ΣΗΠ) Φαρμάκων, για το φάρμακο Burosumab
(Crysvita©). α το φάρμακο Burosuma
Το παιδί λαμβάνει Burosunab
τους τελευταίους 12 μήνες,
με άριστη ανταπόκριση.
.

58. Παρακολούθηση των τιμών του φωσφόρου ορού και της νεφρικής
επαναρρόφησης φωσφόρου
πριν και μετά από τη θεραπεία με Burosumab
70

59. Κρανιοσυνοστέωση
Δυσπλασία Chiari 1 και συριγγομυελία
Beck-Nielsen, S.S., et al. Orphanet J Rare Dis 2019
Linglart A, et al. Endocr Connect. 2014

60. 72

61. Δυσπλασία Chiari Ι και συριγγομυελία

62. 74
1η περιγραφή
de novo
μετάλλαξης
c.1080 -3C>G

63. 75
Αλγόριθμος διερεύνησης
των ραχίτιδων
Στέλλα Σεϊτανίδου, 2016

64. 76
Αλγόριθμος διερεύνησης
Υποφωσφαταιμικών ραχίτιδων
(P↓, Ca: κ.φ, PTH: κ.φ)
ανάλογα με τον FGF-23
↓ Αλκαλική φωσφατάση
Υποφωσφατασία
↑ Αλκαλική φωσφατάση
↑ FGF23
Αυτοσωμική
επικρατούσα
Οστεομαλακία
Σχετιζόμενη με όγκους
Φυλοσύνδετη Χ
Αυτοσωμική
υπολειπόμενη
Φυσιολογικό
FGF23
Νεφρικές σωληναριακές
διαταραχές
π.χ σύνδρομο Fanconi
Μετάλλαξη
aKlotho
Νόσος Dent’s
Υποφωσφαταιμική
ραχίτιδα με
υπερασβεστιουρία

65. 6
Συμπεράσματα
77

66. Συμπεράσματα
XLH (Χ-Linked Hypophosphataemia)
• H XLH είναι η πιο συχνή μορφή υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας
• Το υπεύθυνο γονίδιο για την XLH είναι το γονίδιο PHEX
• Η δράση του PHEX ασκείται αυξάνοντας τον FGF23, που προκαλεί
- Φωσφατουρία
- μειωμένη 1,25 (OH) D
• H διαλεύκανση της παθογένεσης του ρόλου του FGF23 στην
φωσφατουρία, οδήγησε σε νέα θεραπείες (αναστολή του FGF23)
78

67. Συμπεράσματα
• Η συμβατική θεραπεία της XLH περιλαμβάνει:
φωσφορικά και δραστικά ανάλογα της βιταμίνης D
(αλφακασιδόλη ή καλσιτριόλη)
• H θεραπεία με Burosubab σε παιδιά με XLH δοκιμάστηκε σε
διάφορες μελέτες και έδειξαν ότι
το burosumab ήταν περισσότερο αποτελεσματικό σε σύγκριση με
τη συνέχιση της συμβατικής θεραπείας, ως προς την βελτίωση
- της ραχίτιδας
- της ανάπτυξης
- της παραμόρφωσης κάτω άκρων και της κινητικότητας 79

68. 80
Ευχαριστίες

69. 81
Π. Δ. Λαπατσάνης,
Καθηγητής Παιδιατρικής
(1979-1997),
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

70. Ευχαριστίες-
συνεργασίες
Από το Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Σαπφώ Αλφαντάκη, παιδίατρος
Αθανάσιος Σιώλος, ενδοκρινολόγος
(συνεργασία: δυο κορίτσια που ενηλικιώθηκαν, με XLH)
Από την Θεσσαλονίκη
Νίκος Λαλιώτης, παιδοορθοπαιδικός
(συνεργασία: δυο κορίτσια με XLH, χειρουργήθηκαν)
Αθηνά Βέρβερη, παιδίατρος- κλινική γενετίστρια
(συνεργασία: παιδί 7 ετών με XLH)
Από το Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
Φωτεινή Αδαμίδου, ενδοκρινολόγος
Στρατής Κασιμάτης, νεφρολόγος
(συνεργασία: παιδιά με XLH που ενηλικιώθηκαν)
Στέλλα Σταμπουλή, παιδονεφρολόγος
(συνεργασία: κορίτσι 7 ετών με XLH)
Μαρία Φουρίκου, παιδίατρος, συνεργάτης Γ’ Παιδιατρική Κλινικής
82

71. 83

72. Κλινικές εκδηλώσεις υποφωσφαταιμικών ραχίτιδων
Beck-Nielsen, S.S., et al Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019)

73. 1,25(OH)2D: 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (καλσιτριόλη), ALP: αλκαλική φωσφατάση, TEAE: εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητα συμβάντα, XLH: φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία.
Imel EA, et al. Lancet. 2019;393:2416–27.
Συμπεράσματα
●Η δοκιμή UX023-CL301 κατέδειξε ότι, σε παιδιά με XLH, το burosumab ήταν περισσότερο
αποτελεσματικό σε σύγκριση με τη συνέχιση της συμβατικής θεραπείας ως προς τη βελτίωση
της ραχίτιδας, της ανάπτυξης, της παραμόρφωσης κάτω άκρων και της κινητικότητας
●Σε παιδιά με XLH, η θεραπεία με το burosumab βελτίωσε επίσης τη νεφρική επαναπορρόφηση
φωσφορικών, αύξησε τα επίπεδα φωσφορικών ορού, αύξησε τα επίπεδα 1,25(OH)2D ορού και
μείωσε τα επίπεδα της ALP
●Το προφίλ ασφάλειας του burosumab σε αυτή τη δοκιμή συνάδει με το προφίλ ασφάλειας στις
προηγούμενες παιδιατρικές μελέτες Φάσης II
o Τα TEAE ήταν πιο συχνά με το burosumab σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία· κατά κύριο λόγο
οφείλονταν στα TEAE που γενικά σχετίζονται με υποδόριες ενέσεις μιας θεραπευτικής πρωτεΐνης
o Κανείς ασθενής δεν διέκοψε οποιαδήποτε από τις δύο θεραπείες λόγω TEAE
Δοκιμή φάσης III, UX023-CL301