BCS

1. SISTEM KLASIFIKASI
BIOFARMASETIKA / BCS

2. Teori dasar
 Kelarutan zat aktif
 Pelepasan zat aktif dari sediaan (formulasi) dlm btk terlarut
(Disolusi)
kelarutan Permeabilitas
Kelas I tinggi* tinggi
Kelas II** rendah tinggi
Kelas III tinggi* rendah
Kelas IV rendah rendah
* kelarutan zat aktif tinggi dan terlarut dgn cepat (formulasi)
** jika Do rendah ~ kemungkinan besar ada korelasi In vitro / in
vivo

3. DEFINISI
 model eksperimental yang mengukur
permeabilitas dan kelarutan suatu zat dalam
kondisi tertentu
 Sistem ini dibuat untuk pemberian obat secara
oral.
 Untuk melewati studi bioekivalen secara in
vivo, suatu obat harus memenuhi persyaratan
kelarutan dan permeabilitas yang tinggi

4. TUJUAN BCS
 Meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan
proses peninjauan dengan merekomendasikan
strategi untuk mengidentifikasi uji bioekivalensi.
 Merekomendasikan kelas pelepasan cepat dari
bentuk sediaan padat oral yang secara bioekivalensi
dapat dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro.
 Merekomendasikan suatu metode untuk klasifikasi
yang sesuai dengan disolusi bentuk sediaan dengan
karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk
obat.

5. Biopharmaceutics Classification System
• BCS is a scientific framework for classifying drug
substances based on their aqueous solubility and
intestinal permeability. When combined with the
dissolution of the drug product, BCS takes into
account three major factors that govern the rate and
extent of absorption from IR solid oral dosage forms:
dissolution, solubility and intestinal permeability.
BCS Guidance:
For IR drug products, non-NTI drug products

6. Biopharmaceutics Classification System
Drug Substance
Solubility
Permeability
High
High
Drug Product Dissolution
Very Rapid
Low
Low
Rapid
Slow

8. • menunjukkan penyerapan
yang tinggi dan disolusi yang
tinggi.
• Senyawa ini umumnya sangat
baik diserap.
• diformulasikan sebagai produk
dengan pelepasan segera, laju
disolusi umumnya melebihi
pengosongan lambung
Kelas I :
Metoprolol,
Diltiazem,
Verapamil,
Propranolol.
hampir 100% penyerapan (setidaknya 85% dari produk larut dalam 30
menit dalam pengujian disolusi in vitro dalam berbagai nilai pH),
oleh karena itu data bioekivalensi in vivo tidak diperlukan untuk
menjamin perbandingan produk

9. • memiliki daya serap yang tinggi
tetapi laju disolusi rendah.
• Dalam disolusi obat secara in vivo
maka tingkat penyerapan terbatas
kecuali dalam jumlah dosis yang
sangat tinggi.
Kelas II :
Fenitoin,
Danazol,
Ketokonazol,
asam
mefenamat,
Nifedipine.
• Penyerapan obat untuk kelas II biasanya lebih lambat daripada
kelas I dan terjadi selama jangka waktu yang lama
• Korelasi in vitro-in vivo (IVIVC) biasanya diterima untuk obat kelas
II.

10. • Permeabilitas obat berpengaruh
pada tingkat penyerapan obat,
namun obat ini mempunyai laju
disolusi sangat cepat
• Obat ini menunjukkan variasi yang
tinggi dalam tingkat penyerapan
obat.
Kelas III:
Simetidin,
Acyclovir,
Neomycin B,
Captopril
• Karena pelarutan yang cepat, variasi ini disebabkan perubahan
permeabilitas membran fisiologi dan bukan faktor bentuk
sediaan tersebut.
• Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau waktu durasi
pencernaan, maka kriteria kelas I dapat diterapkan

11. • Senyawa ini memiliki
bioavailabilitas yang buruk.
Biasanya mereka tidak diserap
dengan baik dalam mukosa usus.
• Senyawa ini tidak hanya sulit
untuk terdisolusi tetapi sekali
didisolusi, sering menunjukkan
permeabilitas yang terbatas di
mukosa GI.
Kelas IV : taxol,
hydroclorthiazia
de, furosemid.
Cenderung sangat sulit diformulasikan

12. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BCS
•Laju disolusi
•Kelarutan
•Permeabilitas

13. Disolusi
• USP : suatu produk obat dikatakan cepat melarut jika tidak
kurang dari 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam
waktu 30 menit
Kelarutan
• menentukan kesetimbangan kelarutan suatu obat dalam kondisi
pH fisiologis
• Profil kelarutan obat pada 37 ± 1oC dalam media air dengan
rentang pH 1-7,5
Permeabilitas :
• didasarkan langsung pada tingkat penyerapan usus suatu obat
pada manusia atau tidak langsung pada pengukuran laju
perpindahan massa melintasi membran usus manusia
• sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada manusia
adalah 90% atau lebih dari dosis yang diberikan, berdasarkan
pada keseimbangan massa atau dibandingkan dengan dosis
pembanding intravena

14.  Permeabilitas zat aktif tinggi
 Bioavailabilitas Absolut ≳ 90%
 Nilai kesetimbangan kembali (Mass Balance
Recovery) ≳ 90%
 metode in vitro
 Permeabilitas (apparent) tergantung pada:
 Transpot perlintasan dinding sal.cerna
 Tempat absorbsi (Site of Absorption)
 Obat hrs berupa larutan pd tempat abs.
 Obat berada (kontak) didaerah abs.selama waktu
tertentu

15. BCS dari zat aktif
 kelas 1 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi
 kelas 2 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi
 kelas 3: kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah
 kelas 4 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah
Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)
Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam
daftar obat esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada
dipasar) dari obat larut dalam ≤250 ml media air pada kisaran pH 1,2
s/d 6,8 pada suhu 37±1°C. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus
dilakukan minimal triplo.
Permeabilitas dalam usus tinggi(dari zat aktif)
Jika absorpsi pada manusia ≥85% dibandingkan dosis intravena dari
pembandingnya.
15

16. BCS dijelaskan melalui 3 bilangan/angka :
 An ~ bil. Abs. (absorption number)
 Do ~ bil. Dosis (dose number)
 Dn ~ bil.Disolusi (dissolution number)

17. Bilangan Absorbsi
Fungsi permeabilitas sal.cerna dgn senyawa obat
 
ABS
GI
GI
eff
T
T
T
R
P
An 








18.  
ABS
GI
GI
eff
T
T
T
R
P
An 







Effective permeability
Radius of GI
Residence time in GI
Time required for
complete absorption

19.  An < 1.15
 F < 0.90
 Permeability ~ Low
F(solution) vs An
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
An
F
A n
e
F 2
1 


BA in the absence of formulation factors

20.  An ≳ 1.15
 F ≳ 0.90
 Permeability ~ High
F(solution) vs An
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
An
F
A n
e
F 2
1 


BA in the absence of formulation factors

21. Bilangan Dosis
fungsi kelarutan senyawa obat











S
W ater
C
V
D
Do
D / Vwater >> CS ~ High Do  kelarutan tinggi
D / Vwater << CS ~ Low Do  kelarutan rendah
Solubility
Issues
Highest Dose Unit
250 mL
Solubility

22. Solubility
mg/mL
  



















DISS
GI
GI
S
T
T
T
C
r
D
Dn

2
3
Diffusivity
5x10-6 cm2/s
Density
1.2 mg/cm3
Particle Radius
25 mm
Residence time in GI
180 min
Time required for
complete dissolution
Dissolution Number
A function of drug release from formulation

23.  Larutan (Oral) ~ F = f(perm) ⇨ An
First pass metabolism (variability)
Low g.i. permeability (variability)
 Solid (Oral)
 F dpt lbh kecil dari hasil prediksi nilai An
Kelarutan zat aktif
Pelepasan zat aktif ~ Disolusi
formulasi
diabaikan

24. Zat sukar larut / pelepasan lambat
A & B
A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17

25. Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products
A & B
In 250mL water – Initial gastric volume
A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17
Do 50 0.59
Max dissolved (mg) 8.0 mg (D =400mg) 4.25 mg (D = 2.5mg)

26. Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products
A & B
Mechanism Equilibrium Kinetic
(Solubility-Limited) (Dissolution Rate-Limited)
A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17

27. Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products
A & B
A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17
Papp > 14 < 6
Class II Class IV

28. Do Dn An
Kelas I Low * High * * High
Kelas II*** Low * Low High
Kelas II High Low High
Kelas III Low * High * * Low
Kelas IV Low * Low Low
Kelas IV High Low Low
* Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation
*** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable
Aplikasi – BE & korelasi in vivo-in vitro

29. Do Dn An
Class I Low * High * * High
Class III Low * High * * Low
* Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation
*** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable
Class I – No 1st Pass ~ Bioequivalent
Class III & Class I + 1st Pass ~ Bioequivalent if Powered Properly

30. Do Dn An
Class II*** Low * Low High
Class II High Low High
Class IV Low * Low Low
Class IV High Low Low
* Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation
*** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable
Class II ~ Bioequivalent if dissolution data match
at pH 1, pH 4.5, Ph 6.8 (If 1st pass ~ Power Properly)
Highest probably of IVIVC ~ Especially of Do is low
Low Dn (slow release) can result from Equilibrium (solubility),
Kinetic (dissolution rate),or Formulation Limitations

31. Do Dn An
Class II Low Low High
Class II High Low High
Class IV Low Low Low
Class IV High Low Low
Slow release (low Dn) due to:
Slow Releasing Formulation ~ Might be a Freely Soluble Substance
(Low Do)
Any Formulation ~ Kinetic (Dissolution Rated Limited) Substance
Any Formulation ~ Equilibrium (Solubility Limited) Substance (High Do)

32. KESIMPULAN
 Optimalisasi faktor-2 yg dpt mempengaruhi
BA, BE, atau korelasi IVIV; pemilihan zat
aktif, pertimbangan formulasi, proses
 Penentuan klasifikasi biofarmasetika (BCS)
 kelarutan ~ Dose Number [Do]
 pelepasan ~ Dissolution Number [Dn]
 permeabilitas ~ Absorption Number [An]

33. High Dn
Class I
High Do Low Do
IVIVC >
Low Dn
Class II
High An
Class I or II
High Dn
Class III
Low Dn
Class IV
Low An
Class III or IV
Test Drug
High Permeability Low Permeability
BE
Dissolution predicts PK
BE if Dissolution =
BE
Variability

34. Hipotesa berdasarkan hasil penelitian
 Class I drug products are bioequivalent
 First Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Class II drug products are usually bioequivalent
if dissolution profiles match (pH 1, pH 4.5, pH
6.8)
 If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients might alter g.i. permeability (???)

35.  Class III drug products are bioequivalent if study
is powered account for variability
 Lower permeability = higher variability ~Design Issues
 If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients alter g.i. permeability
 Class IV drug products are often unpredictable

36.  Class I drug products are bioequivalent
 First Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients might alter g.i. permeability (???)
 Guidance permits BE waiver
 Class II drug products are usually bioequivalent
if dissolution profiles match (pH 1, pH 4.5, pH
6.8)
 If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients might alter g.i. permeability (???)
 Class II drugs that employ surfactant ?