1.
AICH-ROMA 15 dicembre 2018
Marina Frontali IFT-CNR marina.frontali@ift.cnr.it
QUALI VIE PERCORRERE PER IL SILENZIAMENTO
GENICO

2.
SPERIMENTAZIONI IN CORSO
SPONSOR/AUTORE AGENTE TERAPEUTICO SPERIMENT.
ROCHE-IONIS ASO WT/M HTT FASE 3
WAVE Life Science ASO MHTT FASE1-2
UNIQURE miRNA mHTT FASE 1 in fieri
DAVIDSON CRISPR-cas9 Sper. Preclinica
PTC Therapeutics SPLICING TECH. Sper. preclinica

3.
ASO-ROCHE (RG6042)
Riduzionein%dimHTT Dosi crescenti di farmaco
Sperimentazione Fase I/II conclusa
mHTT lowering and the Composite Unified Huntington's Disease Rating
Scale (cUHDRS) score at Day 85 (rho=-0.41, p=0.004).
A 40% to 60% reduction in CSF corresponds to an estimated 55% to 85%
reduction in mHTT in the cortex and 20% to 50% in the caudate regions of
the brain in humans,

4.
Potenza
La riduzione del 40–60% della mHTT osservata nel liquor in Fase I/IIa e’ sufficiente? •
Che abbassamento della mHTT si raggiunge con una terapia prolungata?
Quanto ci mette la proteina a riformarsi?
Il fatto che la diminuzione della proteina avvenga soprattutto della regione corticale del
cervello e’ sufficiente?
Misure della efficacia clinica
Come misurare in modo efficiente la efficacia clinica?
In quali pazienti?
Quanto deve essere lungo il trattamento per vedere dei benefici?
Qual’e’ il miglior protocollo per un trattamento efficace?
Sicurezza e Tollerabilita’
Quant’e’ il rischio di effetti nocivi alle dosi efficaci?
Quanto si puo abbassare la HTT normale senza che vi siano effetti nocivi?
Qual’e’ il miglior protocollo per minimizzare gli effetti nocivi, mantenendo l’efficacia?
ASO-ROCHE
A QUALI DOMANDE RISPONDE LA SPERIMENTAZIONE DI FASE 3

5.
COME FUNZIONANO GLI ASO

6.
ASO ROCHE
VANTAGGI SVANTAGGI
Piccole molecole capaci di entrare in cellule
Efficaci nel ridurre HTT
Somministrazione periodica che puo’ essere
Interrotta in caso di effetti nocivi
Somministrazione per via intratecale
Riduzione della HTT normale
Tutti I pazienti possono ricevere il
trattamento
Distribuzione degli ASO non omogenea

7.
ASO WAVE-LIFE SCIENCE
WVE-120101 WVE-120102
Sperimentazione Fase I/II gia’ avviata in Canada e Polonia
Stessa metodica di somministra zione degli ASO-Roche
Riduce solo la HTT mutata

8.
I GENI HD ESPANSI POSSONO ESSERE
DIFFERENZIATI DAI NORMALI

9.
ASO WAFE life Science
VANTAGGI SVANTAGGI
Piccole molecole capaci di entrare in cellule
Efficaci nel ridurre mHTT
Somministrazione periodica che può essere
Interrotta in caso di effetti nocivi
Somministrazione per via intratecale
Terapia possibile solo per 50-80% dei pazienti
Genotipo pazienti prima di terapia
Lasciano intatta la HTT normale

10.
UNIQURE miRNA

11.
I MICRO-RNA

12.
I VIRUS CHE PORTANO I MICRO-RNA

13.
Sperimentazione preclinica conclusa con buoni risultati.
Prossimo avviamento di sperimentazione su pazienti
Minipig
Distribuzione del virus in tutto il cervello
Diminuzione del mRNA dell’HTT fino all’83%
UNIQURE miRNA

14.
UNIQURE miRNA
VANTAGGI SVANTAGGI
DNA che necessita trasporto con AAVForte riduzione di HTT WT e mutata
Somministrazione unica Somministrazione per via transcranica
Difficile tornare indietro se effetti nociviI miRNA si distribuiscono omogeneamente

15.
Taglio del gene con CRISPR Cas9
Sperimentazione in fase preclinica

16.
PER (FA)VORE PASSAMI L’ACQUA PER VOREPA SSAMILA CQUA

17.
Xiao-Jiang Li
Taglia sia HTT sana che mutata in topi transgenici
Virus si distribuisce omogeneamente all’interno del cervello
Topi migliorano anche se sintomatici da tempo
Assenza di danni per i 3 mesi successivi alla somministrazione
Davidson
Taglia solo HTT mutata in topi transgenici
Virus si distribuisce omogeneamente all’interno del cervello
Diminuzione di HTT mutata
Miglioramento dei sintomi?

18.
CRISPR Cas9
VANTAGGI SVANTAGGI
DNA che necessita trasporto con AAV
Efficaci nel ridurre mHTT e sintomi
Somministrazione unica Difficile tornare indietro se effetti nocivi
(Terapia possibile solo per 75-80% dei pazienti)Somministrazione per via ematica?

19.
PTC Therapeutics
MODIFICAZIONE SPLICING ALTERNATIVO
Sperimentazione in fase preclinica

20.
PTC Therapeutics
MODIFICAZIONE SPLICING ALTERNATIVO

21.
Tecnologia splicing
esone
introne
RNA splicing
Splicing alternativo
Efficace nel ridurre HTT mutate in topi transgenici con somministrazione per bocca
Sperimentazione su pazienti prevista per il 2020

22.
PTC Therapeutics – Tecnologia Splicing
VANTAGGI SVANTAGGI
Somministrazione del farmaco per bocca
Somministrazione periodica che puo essere
Interrotta in caso di effetti nocivi
Non ci sono vettori virali del farmaco