1. GENETIGENETICC EPEPIIDEMIDEMIOOLOGICAL STUDIESLOGICAL STUDIES
OF CORONARY HEART DISEASEOF CORONARY HEART DISEASE

2. INTRODUCTIONINTRODUCTION
SSejumlah pertimbanganejumlah pertimbangan bergesernyabergesernya
pemikiranpemikiran studistudi genetik seperti CHD dengangenetik seperti CHD dengan
melihat dari sisi genetik dan epidemiologimelihat dari sisi genetik dan epidemiologi ::
Studi genetik memberi peluang untukStudi genetik memberi peluang untuk
mengidentifikasi faktor penentu darimengidentifikasi faktor penentu dari
penyebab penyakit karena genotip-genotippenyebab penyakit karena genotip-genotip
tidak mengalami perubahan selama hidup.tidak mengalami perubahan selama hidup.
Identifikasi risiko genotip pada individu yangIdentifikasi risiko genotip pada individu yang
berisiko CHD tepat bila dilihat risikonyaberisiko CHD tepat bila dilihat risikonya
secara genetik dibandingkan hanya melihatsecara genetik dibandingkan hanya melihat
faktor risiko secara umum.faktor risiko secara umum.

3. BERAPA BESAR KONTRIBUSIBERAPA BESAR KONTRIBUSI
GENETIK TERHADAP RISIKO CHD ?GENETIK TERHADAP RISIKO CHD ?
 Studi-studi klasik membandingkan antaraStudi-studi klasik membandingkan antara
kembar dizigot dan kembar monozigotkembar dizigot dan kembar monozigot
memiliki risiko lebih tinggi dibandingkanmemiliki risiko lebih tinggi dibandingkan
kembar dizigot, dari kasus tersebut tekembar dizigot, dari kasus tersebut terrbuktibukti
berkontribusi tehadap genetik sampai padaberkontribusi tehadap genetik sampai pada
etiologi penyakit.etiologi penyakit.
 Studi-sStudi-sttudi secara umum berasumsi bahwaudi secara umum berasumsi bahwa
kembar dizigot dan monozigot memilikikembar dizigot dan monozigot memiliki
derajat pesamaan dalam paparan lingkungan.derajat pesamaan dalam paparan lingkungan.

4.  Pencatatan kembar di SwediaPencatatan kembar di Swedia
menunjukkan bahwa risiko relatifmenunjukkan bahwa risiko relatif
dari CHD pada orang kembar,dari CHD pada orang kembar,
dimana pasangan-pasangan kembardimana pasangan-pasangan kembar
pertama laki-laki meninggal sebelumpertama laki-laki meninggal sebelum
umur 55 tahun dengan risiko 8,1 kaliumur 55 tahun dengan risiko 8,1 kali
(95 % CI : 2,7-24,5) untuk kembar(95 % CI : 2,7-24,5) untuk kembar
monozigot sedangkan untuk dizigotmonozigot sedangkan untuk dizigot
3,8 kali (95 % CI : 1,4-10,5)3,8 kali (95 % CI : 1,4-10,5)

5.  Risiko relatif untuk pasangan-Risiko relatif untuk pasangan-
pasangan kembar pertama padapasangan kembar pertama pada
wanita, risiko kematian akibatwanita, risiko kematian akibat
CHCHDD sebelum 65 tahun adalahsebelum 65 tahun adalah
15,0 kali (95 % CI : 7,1-31,9)15,0 kali (95 % CI : 7,1-31,9)
untuk kembar monozigot.untuk kembar monozigot.
Kembar dizigot 2,6 kali (95 % CIKembar dizigot 2,6 kali (95 % CI
: 1,0 – 7,1).s: 1,0 – 7,1).s

6. BERAPA BANYAK GEN ?BERAPA BANYAK GEN ?
Besar pengaruh terhadap pewarisan:Besar pengaruh terhadap pewarisan:
 Jika gennya sedJika gennya sediikit, pengaruhnyakit, pengaruhnya
besar sehingga CHD mudahbesar sehingga CHD mudah
diidentifikasi.diidentifikasi.
Jika gennya banyak, pengaruhyaJika gennya banyak, pengaruhya
kecil sehingga sulikecil sehingga sulitt diidentifikasi.diidentifikasi.

7. BERAPA BANYAK ALEL ?BERAPA BANYAK ALEL ?
 Diasumsikan bahwa gen memberikanDiasumsikan bahwa gen memberikan
kontribusi yang pasti terhadap jumlahkontribusi yang pasti terhadap jumlah
kepekaan suatu penyakit padakepekaan suatu penyakit pada
umumnya. Model ini mengusulkanumumnya. Model ini mengusulkan
sebagai fakta bahwa varian-variansebagai fakta bahwa varian-varian
dalam gen bekerjasama terhadapdalam gen bekerjasama terhadap
kepekaan populasi (frekuensi alel lebihkepekaan populasi (frekuensi alel lebih
besar sekitar 5 %, dan sekitar 7 jutabesar sekitar 5 %, dan sekitar 7 juta
varian-varian umum dibagi-bagikanvarian-varian umum dibagi-bagikan
keseluruh genom manusia).keseluruh genom manusia).

8.  Model muModel mulltiple-rare-varian: Adatiple-rare-varian: Ada
sejumlah variasejumlah variann-varian masing-masing-varian masing-masing
dengan frekuensi alel rendah didaldengan frekuensi alel rendah didalaamm
populasi memberi kontribusi terhadappopulasi memberi kontribusi terhadap
risiko penyakit.risiko penyakit.
 Ada kemungkinan bahwa efek dariAda kemungkinan bahwa efek dari
genotip polimorphisme pada individugenotip polimorphisme pada individu
risikonya terhadap CHrisikonya terhadap CHDD adalah kecil.adalah kecil.

9.  Telah terbukti bahwa hubunganTelah terbukti bahwa hubungan
genetik dengan CHD sampai sekaranggenetik dengan CHD sampai sekarang
dengan menguraikan apolipoprotein (4dengan menguraikan apolipoprotein (4
alel) dengan risiko relatif dari infarkalel) dengan risiko relatif dari infark
miokardium 1,2-1,3 untuk carier yangmiokardium 1,2-1,3 untuk carier yang
telah ditetapkan dari beberapa ributelah ditetapkan dari beberapa ribu
kasus penyakit.kasus penyakit.

10. CASE-CONTROL GENETICASE-CONTROL GENETICC
ASSOCIATION STUDIES OF CHDASSOCIATION STUDIES OF CHD
Ada dua kategori desain studi yangAda dua kategori desain studi yang
menunjukkan genetmenunjukkan genetiik secara kompleks :k secara kompleks :
1.1. Lingkage studies examine, mempelajariLingkage studies examine, mempelajari
warisan dari kromosom segmen-segmenwarisan dari kromosom segmen-segmen
penyakit didalam keluarga.penyakit didalam keluarga.
2.2. Association study, Menguji korelasi antaraAssociation study, Menguji korelasi antara
kehadiran penyakit dan alel-alel spesifik dikehadiran penyakit dan alel-alel spesifik di
dalam populasi terdiri dari kasus dandalam populasi terdiri dari kasus dan
kontrol.kontrol.

11. KETIDAK SEIMBANGAN PERTALIANKETIDAK SEIMBANGAN PERTALIAN
 Studi asosiasi dikenal sebagai’ ketidakStudi asosiasi dikenal sebagai’ ketidak
seimbangan petalian’ yang menguraikanseimbangan petalian’ yang menguraikan
tingkat derajat dari asosiasitingkat derajat dari asosiasi
nonrandom antara satu alel spesifiknonrandom antara satu alel spesifik
pada tempat yang sama.pada tempat yang sama.

12. CANDIDATE GANE OR ‘LARGECANDIDATE GANE OR ‘LARGE
HYPOTHESIS APPROACH ?HYPOTHESIS APPROACH ?
 Pada lipoprotein lipase (LPL) : KandidatPada lipoprotein lipase (LPL) : Kandidat
untuk CHD adalah penggabunganuntuk CHD adalah penggabungan
‘hotspot’ diatas 1,9-kb segmen pada‘hotspot’ diatas 1,9-kb segmen pada
ppertenertenggahan gen, dan dalam ‘hot spot’ahan gen, dan dalam ‘hot spot’
nomor sejumlah polimer pastnomor sejumlah polimer pastii telahtelah
memperoleh satu gambaramemperoleh satu gambarann penuhpenuh
variabilitas, sisa variasi di dalam genvariabilitas, sisa variasi di dalam gen
dapat diuraikan tipenya secara relatifdapat diuraikan tipenya secara relatif
beberapa polymorphisms.beberapa polymorphisms.

13.  Angiotensi- I converting ebzyme (ACE) suatuAngiotensi- I converting ebzyme (ACE) suatu
gen calon secara ekstensif menyelidikigen calon secara ekstensif menyelidiki
kandikandiddat gen sebagai risiko telah ditunjukkanat gen sebagai risiko telah ditunjukkan
hanya tiga kelompok haplotype.hanya tiga kelompok haplotype.
 Haplotype menguraikan seara bertaapHaplotype menguraikan seara bertaap
genotip-genotip sepanjang kromosom di dalamgenotip-genotip sepanjang kromosom di dalam
populasi yamg erkaitan dengan kulit putih.populasi yamg erkaitan dengan kulit putih.
 Haplotipe enggolongkan peristiwaHaplotipe enggolongkan peristiwa
penggabungan ulang berasal dari nenekpenggabungan ulang berasal dari nenek
moyang antara haplotipe paling umummoyang antara haplotipe paling umum
disekitar ekson 7 gen.disekitar ekson 7 gen.

14. Asosiasi-asosiasi genetik sebagaiAsosiasi-asosiasi genetik sebagai
tes untuk hubungan sebab akibattes untuk hubungan sebab akibat
 KontribusiKontribusi ppenting epidemiologi genetik sampaienting epidemiologi genetik sampai
pada pemahaman patogenesis dari CHD.pada pemahaman patogenesis dari CHD.
 Menguji hubungan sebab-akibat tertentuMenguji hubungan sebab-akibat tertentu
didalam CHD.didalam CHD.
 Berbagai faktor dapat diukur didalam plasmaBerbagai faktor dapat diukur didalam plasma
(sebagai contoh, fibrinogen, c-reative protein,(sebagai contoh, fibrinogen, c-reative protein,
dan homocysteine)dan homocysteine)
 Suatu pendekatan alternatif akanSuatu pendekatan alternatif akan
mengarahkan intervensi pharmakologis dalammengarahkan intervensi pharmakologis dalam
suatu uji klinis untuk mengubah tsuatu uji klinis untuk mengubah tiigkat faktorgkat faktor
risiko.risiko.

15. KESIMPULANKESIMPULAN
 Studi epidemiologi genetik tentang CHD diStudi epidemiologi genetik tentang CHD di
masa depan bertujuan untuk menyediakanmasa depan bertujuan untuk menyediakan
hasil-hasilhasil-hasil ygyg dapat dipercaya.dapat dipercaya.
 Data baru mengenai pola-pola ketidakData baru mengenai pola-pola ketidak
seimbangan pertalian di dalam genom manusiaseimbangan pertalian di dalam genom manusia
menyatakan bahwa evaluasinya lebihmenyatakan bahwa evaluasinya lebih
terperinci oleh calon gen dan tentu sajaterperinci oleh calon gen dan tentu saja
genom utuh di dalam studi-studi hipotesisgenom utuh di dalam studi-studi hipotesis
besar yang diinginkan.besar yang diinginkan.
 Pentingnya interaksi gen terhadap lingkunganPentingnya interaksi gen terhadap lingkungan
 Pengacakan mendelian terhadap studi-studiPengacakan mendelian terhadap studi-studi
dalam memahami etiologi CHD.dalam memahami etiologi CHD.

16. TERIMA KASIHTERIMA KASIH