Dokumen tersebut merangkum pendekatan neuropharmacogenomic dalam menangani gangguan bipolar, meliputi aspek neurologi, farmakologi, dan genetik. Terdapat perubahan aktivitas otak dan hormon yang terkait, serta pengaruh genetik terhadap respon obat lithium dan antipsikotik.[/ringkasan]

1. RACIKAN
Neuropharmacogenomic
Bipolar Disorder
dr. Dito Anurogo*
Dr. Taruna Ikrar, MD, MPharm., PhD **
B
ipolar Disorder (BD) mempengaruhi 1–2% populasi
penduduk dunia. BD adalah masalah kesehatan mental
yang serius, namun masih jarang dipahami melalui
pendekatan neuropharmacogenomic. Meski termasuk
gangguan jiwa serius dan berat, sekitar 60% penderita BD dapat
mencapai remisi penuh dari beragam gejala dengan terapi paripurna.
Neuropharmacogenomic
Pendekatan neuropharmacogenomic adalah pendekatan
holistik dan komprehensif, yang memadukan multidisiplin ilmu.
Yaitu: neurologi, neuroscience, farmakologi, genetik, genomik,
farmakogenetik dan farmakogenomik.
Berikut ini diuraikan pendekatan BD, berdasarkan neurologi
dan neuroscience. Pada tahun 1970-an, para ahli berhasil menemukan ketidakseimbangan antara aktivitas neuronal kolinergik
dan katekolaminergik, perubahan elektrolit yang berkesinambungan. Hal ini disebabkan oleh defisit membran sodium potassium-ATPase serta penurunan konsentrasi erythrocyte ATPase.
Pada penderita BD, dijumpai keterlibatan korteks dorsal prefrontal, korteks anterior cingulate, amigdala, sirkuit fronto-lim-
Untuk memastikan dan menegakkan diagnosis BD, dokter/ psikiater menggunakan DSM-IV sbb:
Kategori DSM-IV
Kriteria
Penjelasan
Bipolar I disorder
Ada minimal satu episode manik atau campuran,
biasanya disertai oleh minimal satu episode
depresif mayor.
1. Untuk mendeskripsikan episode terkini:
a. ringan, sedang, berat tanpa gejala psikotik.
b. remisi penuh atau sebagian.
c. dengan ciri utama katatonik.
d. dengan onset postpartum.
2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor yang
sedang berlangsung (terkini):
a. kronis.
b. dengan ciri utama melankolis.
c. dengan ciri utama atipikal.
3. Untuk mendeskripsikan pola episode-episode:
a. dengan atau tanpa pemulihan interepisode.
b. dengan pola musiman.
c. dengan siklus cepat (minimal 4 episode dalam 12 bulan
terakhir).
Bipolar II disorder
Episode depresif mayor berulang dengan minimal satu episode hipomanik (lebih ringan dari
manik).
1. Untuk mendeskripsikan episode terkini:
a. hipomanik
b. depresi
2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor terkini:
(lihat di bipolar I disorder)
Siklotimik disorder
Kronis (> 2 tahun), gangguan mood berfluktuasi
(berubah-ubah, naik-turun), melibatkan banyak
periode hipomanik ringan dan gejala depresi yang
tidak memenuhi kriteria episode depresif mayor.
Lebih dari 2 tahun interval bebas gejala apapun yang
berlangsung tidak lebih dari 2 bulan.
Bipolar disorder tidak
spesifik (not otherwise
specified)
Gangguan dengan ciri utama bipolar yang tidak
memenuhi kriteria bipolar disorder spesifik
yang mana pun.
Contoh:
a. Siklus sangat cepat (lebih dari beberapa hari).
b. Hipomania berulang tanpa gejala depresif.
c. Tidak ditentukan (indeterminate) apakah primer atau
sekunder (karena kondisi medis umum atau penyalahgunaan zat).
DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed.
ETHICAL DIGEST
75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd
NO. 117
75
Thn. X
November 2013
Semijurnal Farmasi & Kedokteran
10/21/2013, 1:26 PM
75

2. RACIKAN
bic-subcortical, dan ketidaknormalan di hipokampus. Terjadi
multiproses di area otak ini, misalnya: penurunan metabolisme,
sejumlah glial, dan densitas di korteks prefrontal. Disfungsi di
sirkuit prefrontal-limbic-subcortical. Aktivasi otak abnormal.
Transmisi GABA dan glutamate abnormal di hipokampus. Di
amigdala dijumpai: disfungsi, peningkatan aktivitas secara
persisten, pembesaran bilateral. Interaksi antara amigdala dan
korteks ventral/orbitofrontal abnormal. Aktivitas di korteks ventral dan orbital prefrontal tampak berkurang selama episode
BD dan saat remisi. Sebagian ahli berpendapat tidak ada
pembesaran di hipokampus.
Perubahan lain, seperti: pembesaran ventrikel ketiga dan lateral. Hiperintensitas periventricular. Peningkatan signalling
melalui penggabungan adenylcyclase ke protein G, yang
mengakibatkan ketidaknormalan pola aktivitas di sirkuit limbik
dan interconnected prefrontal-subcortical. Penurunan konsentrasi choline (prekursor acetylcholine) di eritrosit. Penurunan
konsentrasi serotonin dan gamma-aminobutyric acid.
Penurunan konsentrasi serotonin metabolite, 5-hydroxyindol
acetic acid, dan 5-hydroxytryphttp://the-alternative.co.uk
tamine. Penurunan 5-hydroxytryptamine-1A receptor binding di midbrain raphe dan korteks mesotemporal (amygdala, hippocampus).
Pada penderita yang tertekan (depressed), dijumpai penurunan konsentrasi dopamine metabolite homovanillic acid di cairan cerebrospinal.
Pada penderita BD, dijumpai pula
keterlibatan multiaksis hypothalamic-pituitary-thyroid. Gangguan
metabolisme hormon tiroid perifer.
Faktor lingkungan yang mencetuskan disfungsi immuno-inflammation. Beragam proses immunoinflammatory, misalnya disebabkan oleh human endogenous
retroviruses, yang mengalami reactivation (normalnya tenang/
diam), dapat dicetuskan oleh agen infectious selama kehamilan,
masa anak-anak awal, dan/atau masa remaja. Efek neurotoksik
dan kondisi inflamasi dapat muncul setelah fase prodromal dan
memicu episode mood akut. Interaksi antara kerentanan genetik
dan beragam faktor lingkungan (seperti: tekanan/stresor
kehidupan, perubahan jadwal harian, penyalahgunaan obat,
penggunaan beberapa medikasi) dapat juga menjadi trigger
onset patologi kejadian episode baru.
Terjadi pula perubahan aktivitas PKC (protein kinase C).
Aktivitas membrane-associated PKC secara signifikan meningkat di platelet yang diisolasi dari penderita saat dalam kondisi
manic. Rasio sitosol terhadap aktivitas membran PKC meningkat
pada penderita bipolar manic. Aktivitas PKC diup-regulated
pada BD. Diindikasikan oleh meningkatnya asosiasi membran
PKC, baik di kondisi basal mau pun sebagai respon terhadap
stimulasi seluler.
The Wnt Signaling Pathway (Wnt glycoproteins mengikat
reseptor membran à GSK-3 dihambat à beta-Catenin dihalangi à
menghambat kematian sel). Lithium mencegah kematian sel dan
meningkatkan proteksi sel melalui the Wnt Signaling Pathway.
76
Semijurnal Farmasi & Kedokteran
75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd
76
Farmakologi
Pendekatan farmakologi (medikamentosa) BD disesuaikan
dengan indikasi. Yang perlu diperhatikan adalah untuk terapi
jangka panjang. Pilihan utama yang berdasarkan bukti dari
beragam studi terkontrol, adalah garam lithium dan carbamazepine. Aksi lithium terjadi downstream dari tempat sinaptik.
Pilihan yang bersifat possibly efficacious, tersebar luas di praktik
klinis. Bukti ilmiah masih terbatas atas asam valproat. Lithium
atau valproate (VPA) dalam paradigma terapi yang relevan dengan klinis, menurunkan aktivitas PKC, berbagai fungsi yang
dimediasi PKC, atau stimulation-induced PKC translocations
terhadap membran. Pilihan eksperimental sebagai monoterapi,
bukti terbatas sebagai terapi adjunct, antara lain: antikonvulsan
(lamotrigine, gabapentine, topiramate), hormon tiroid (levothyroxine), neuroleptik atipikal (clozapine, olanzapine). Sedangkan
antagonis kalsium dikategorikan memiliki evidence lemah.
Pendekatan genetik-genomik BD meski pun belum banyak
diteliti, penting diketahui. Ada bukti meningkatnya pro-inflammatory markers, atau ketidakseimbangan antara marker prodan anti-inflammatory pada BD. Riset
genetik membuktikan bahwa BD
berkaitan erat dengan gen IL11 dan
IL6, sedangkan penemuan untuk
polimorfisme TNF-alpha masih dalam
perdebatan para ahli.
Studi genetik lainnya fokus pada
gen-gen pengkode NMDA subunit 1,
2A, 2B. Sedangkan studi neuropathological menemukan daerah yang
spesifik menurunkan densitas reseptor
NMDA, dan secara lebih konsisten
mengurangi aktivitas NMDA-mediated glutamatergic pada penderita
BD, dalam bingkai melambatnya kinetik NMDA karena berkurangnya kontribusi subunit NR2A.
Genomik
Prinsip dasar biologi molekuler adalah gen-gen dikode (encoded) di DNA, DNA ditranskripsikan menjadi RNA, untuk
kemudian diubah menjadi protein. Protein-protein dan RNA adalah pondasi dasar yang membentuk “bangunan” sel-sel dan
jaringan-jaringan.
Dari analisis ekspresi gen, PDLIM5, somatostatin, mutasi di
mtDNA 3243 dan polymorphism yang teridentifikasi di rs420259
dengan odds ratio (95% confidence intervals) 2,07 (1,6–2,69),
terbukti berkaitan erat dengan bipolar disorder (BD). Studi lain
menunjukkan bahwa beberapa kandidat gen pada circadian
rhythm pathway, seperti: BmaL1, TIMELESS, dan PERIOD3,
dilaporkan terkait erat dengan BD.
Pendekatan positional candidate juga menunjukkan, hubungan antara BD dan TRPM2 (21q22.3), GPR50 (Xq28), Citron
(12q24), CHMP1.5 (18p11.2), GCHI (14q22-24), MLC1 (22q13),
GABRA5 (15q11-q13), BCR (22q11), CUX2, FLJ32356 (12q23q24), NAPG (18p11), 16p12. Sedangkan loci 15q14 dan 7q11.2
berimplikasi pada patogenesis BD, yang responsif terhadap
lithium.
ETHICAL DIGEST
NO. 117
10/21/2013, 1:26 PM
Thn. X
November 2013

3. RACIKAN
Contoh riset farmakogenetik yang berfokus pada sitokrom P450 (CYP), dapat dilihat pada tabel berikut:
(Dari berbagai sumber)
Pharmacogenetics
Istilah “pharmacogenetics” dicetuskan oleh Friedrich Vogel
dari Heidelberg, Jerman, pada tahun 1959. Farmakogenetik adalah
studi tentang bagaimana genetik seorang individu mempengaruhi respon tubuhnya terhadap obat, dengan mengombinasikan
ilmu pharmaceutical tradisional, seperti: biokimia, dengan
anotasi pengetahuan gen (etika), protein dan single-nucleotide
polymorphisms (SNPs).
Dalam farmakogenetik, analisis (sekelompok) gen tertentu
dapat digunakan untuk memprediksi berbagai respon terhadap
obat tertentu. Disiplin ilmu ini juga membahas tentang peran
variasi genetik yang mempengaruhi respon obat, bermacam
reaksi obat yang saling bertentangan atau merugikan di dalam
tubuh. Singkatnya, farmakogenetik adalah ilmu tentang peran
genetik dalam respon obat.
Salah satu tahapan awal farmakogenetik adalah mendeteksi
kandidat polimorfisme. Ada jutaan SNPs dalam genom manusia.
Bahkan, meski pun mereka biasanya cosegregate di dalam
kelompok-kelompok kecil, identifikasi beragam variasi kunci amat
sulit dilakukan.
Farmakogenetik metabolisme obat menyediakan model untuk
disiplin ilmu yang lebih kompleks, yakni farmakogenomik, di
mana dasar genetik untuk aspek farmakodinamik dari mekanisme
obat digunakan dalam terapi klinis.
Hasil riset di atas dapat menjadi rekomendasi, untuk
penggunaan obat. Misalnya ketersediaan obat thiopurines,
gefitinib, warfarin, dan sebagian besar obat yang dimetabolisme
oleh CYP2D6 adalah aplikasi farmakogenetik yang dilakukan
oleh akademisi, ilmuwan, dokter di lembaga riset dan laboratorium
ETHICAL DIGEST
75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd
NO. 117
77
Thn. X
universitas-rumah sakit, bukan dilakukan oleh industri farmasi.
Farmakodinamik dan farmakokinetik sulit diprediksi pada
setiap penderita, sehingga dalam praktik, dokter biasanya
menerapkan standar dosis berdasarkan berat badan dan
pengawasan obat terapetik. Dengan bantuan farmakogenetik,
dapat dilakukan prediksi farmakodinamik dan farmakokinetik
secara akurat, karena penggunaan screening genetik untuk
memperkirakan respon metabolik terhadap berbagai jenis obat
(salah satunya obat golongan immunosuppressive).
Pada bipolar disorder, farmakogenetik berperan untuk
menentukan beragam kandidat gen yang responsif terhadap obat
lithium, yang disajikan dalam tabel berikut ini:
Lithium
Lithium adalah inhibitor sedikitnya empat molekul kunci:
IMP, GSK3-beta, adenylyl cyclase, dan G-proteins (ditandai
dengan lingkaran merah coret). Dengan aksinya yang langsung
melalui target-target ini, lithium dapat menyebar efek secara tidak
langsung melewati multiple interconnected signaling pathways. Termasuk ERK dan PKC yang pada gilirannya mengubah
ekspresi gen, distribusi reseptor neurotransmitter, dan berbagai
proses seluler seperti diferensiasi neuronal, apoptosis, dan ritme
sirkadian.
Perubahan ekspresi gen dan proses second messenger, dapat
mempengaruhi fungsi neurotransmitters (misalnya: glutamate,
dopamine, serotonin) serta neurotrophins (misalnya: BDNF).
Perubahan-perubahan ini diselesaikan melalui perubahan
sintesis, dan ketersediaan molekul-molekul signaling (misalnya:
ekspresi tyrosine hydroxylase dan transkripsi BDNF), juga
November 2013
Semijurnal Farmasi & Kedokteran
10/21/2013, 1:26 PM
77

4. RACIKAN
Tabel Farmakogenetik Bipolar Disorder
Candidate genes in lithium response with evidence from microarray expression studies.
1 Inositol metabolism
MARCKS, LTPR1, PIK3R3, PITPNB, PITPNC1, PLCepsilon1, IMPA1, PIK3R1, TRB3, INPP1
2 CREB and CRE-containing genes
ATF2, ATF3, ATF4/CREB2, CREB3/1, CREBL2, CREM, CBP, BCL2, BCL-2L1, BDNF
3 Glutamate receptors
GRIA1, GRIA1A, GRIA2, GRIA3, GRIA3A, GRIA4, GRID2, GRIN3A, GRM1, GRM3, GRM7
4 Circadian clock
CRY1, PER1, PER2, PER3, DBP
5 Monoamine system
ADRA1A, COMT, DRD1IP, SLC6A3
6 Cyclic nucleotide metabolism *
PDE1A, PDE1C, PDE4A, PDE4D, PDE6G, PDE7A, PDE8A, PDE8B, PDE10A.
7 G-proteins *
GNB1, RABL4, RASSF1, RGS4
8 Myelination *
PLP1, OMG, MAG, MOG, MPZL1, CRYAB, MOBP, MBP
9 Cellular transport and remodeling *
DNCHC1, DNAH12, DNAH14, DYNCH21, KIF1A, KIF2A, KIF3B, KIF3C, KIFC3, KIF21A,
KIF26A, MMP10, MMP12, MMP15, MMP23
10 Cell cycle regulators *
CCNA2, CCNB2, CCND1, CCNE1, CCNG2, CDCA2, CDC16, CDC25A, CDC37, PKYMT1, CCAR1.
* Genes of interest for further study with microarray evidence.(Dimodifikasi dari McCarthy MJ dkk 2010, Kripke DF dkk 2009, Borgs L dkk 2009)
dengan mengubah sensitivitas target menuju sinyal-sinyal disebabkan karena genetik berperan penting dalam proses perjakimiawi yang baru saja masuk (incoming chemical signals). lanan penyakit, seperti penyakit psikiatrik mayor, contohnya:
Contoh: distribusi AMPAR, melalui molekul (seperti: stargazin). bipolar disorder. Ada pun studi farmakogenomik translational,
Masih belum jelas, apakah berbagai efek ini penting dan sekarang melibatkan karakterisasi pathways farmakokinetikdiperlukan untuk mengefektifkan / memaksimalkan manfaat lithi- farmakodinamik secara holistik dan genome-wide scans. Karena
um sebagai mood stabilizing, di mana bersifat epiphenomenal itu, farmakogenomik makin meningkatkan dan mengembangkan
serta dapat berkontribusi terhadap munculnya efek samping.
penggunaan model riset, untuk mempelajari berbagai penyakit
Sederhananya, variasi genetik dalam sistem di atas dapat kompleks lebih dari monogenic traits. Kabar baiknya, industri
berimplikasi untuk menentukan
respon lithium + stimulasi reseptor – Gambar tentang beragam target multipel di sistem saraf pusat yang berimplikasi pada
aksi terapeutik lithium (Sumber gambar: McCarthy MJ, et.al, 2010)
inhibisi reseptor.
Pharmacogenomics
Istilah pharmacogenomics diperkenalkan sekitar tahun 1990-an, sejak
berdirinya Human Genome Project
dan perkembangan ilmu-pengetahuan tentang genome. Farmakogenomik
adalah disiplin ilmu yang kompleks,
meliputi pengaruh sejumlah peralatan
serta riset farmakologi berbasis genetika molekuler, termasuk strategi yang
menggunakan pendekatan genetik,
dengan cara / arah baru untuk merencanakan obat-obatan, vaksin. Juga
bertujuan untuk mengidentifikasi
gen-gen yang mempengaruhi respon
klinis terhadap terapi obat. Riset
farmakogenomik secara progresif
menyatukan dan mempertemukan
berbagai penemuan dan kemajuan
terkini di bidang biokimia, biologi
molekuler, biologi sel, dan genomics.
Farmakogenomik menyediakan
paradigma terkini berbasis sains dan
riset, untuk memahami variasi individu dalam merespon obat. Hal ini
78
Semijurnal Farmasi & Kedokteran
75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd
78
Penjelasan singkatan: AMPAR: a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor;
BDNF: Brain derived neurotrophic factor; CREB: cAMP response element binding protein; DAG:
Diacylglycerol; ERK: Extracellular regulated kinase; GSK3-beta: Glycogen synthase kinase 3beta; IMP: Inositol monophasphatase; NMDAR: N-methyl-d-aspartate receptor; PKA: protein
kinase A; PKC: Protein kinase C; TCF: T-cell factor; TrkB: Tyrosine receptor kinase B.
ETHICAL DIGEST
NO. 117
10/21/2013, 1:26 PM
Thn. X
November 2013

5. RACIKAN
timbangkan design, pengendalian plasebo,
dosis, pemberian/peresepan obat; merangkai database klinis.
Sebagai salah satu cabang sains biomedis, farmakogenetik dan farmakogenomik
telah berjasa merintis pemahaman, tentang
bagaimana variasi sequence dan struktur
DNA mempengaruhi fenotip. Meski pun
penggunaan istilah farmakogenetik dan farmakogenomik sering bertukar atau tumpang-tindih, keduanya memiliki kontribusi
yang amat besar dalam memahami variasi
fenotip respon obat. Dan, ke depannya dapat dikembangkan menjadi sains genomik-
http://www.alyssareyans.com
farmasi di luar negeri sudah mulai menggabungkan farmakogenomik ke dalam proses
perkembangan obat.
Proses farmakogenomik melalui tujuh
tahapan. Pertama, mekanisme obat. Identifikasi bagaimana cara obat bekerja, termasuk
profil pengikatan dan disposisi obat.
Kedua, target. Identifikasi berbagai produk
gen yang berimplikasi dalam mekanisme
aksi obat (misalnya: reseptor, neurotransmiter, enzim metabolik). Ketiga, kandidat
gen. Identifikasi (beragam) gen yang
mengkode produk-produk gen atau yang
telah ditemukan berkaitan dengan (risiko)
munculnya penyakit.
Keempat, varian gen. Identifikasi varian kandidat gen fungsional dan non-fungsional. Kelima, clinical trials. Melakukan
studi post-hoc tentang hubungan antara varian kandidat gen
dan respon obat (profil efek samping atau efektivitas/kemujaraban) atau metabolisme obat. Keenam, analisis asosiasi. Menganalisis hubungan antara varian gen dan trait terseleksi untuk
kebermaknaan statistik. Ketujuh, clinical trials. Melakukan studi
berdasarkan hipotesis a priori dengan populasi pasien yang
telah terseleksi / terstratifikasi oleh genotipe; dengan memper-
medik yang aplikatif.
Kombinasi riset serta sinergi-strategi dapat dilakukan demi
pemahaman dan pemecahan solusi bipolar disorder yang lebih
baik, lebih efektif, dan dengan harga yang lebih terjangkau semua
lapisan masyarakat. Hingga saat ini, pendekatan neuropharmacogenomic dianggap sebagai strategi efektif dan komprehensif,
dalam mengatasi bipolar disorder.
* Berkarya di Brain Circulation Institute of Indonesia, Surya University
** California University, Irvine, USA
RUJUKAN
1. Janowsky DS, Overstreet DH. The role of acetylcholine
mechanisms in mood disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds.
Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New
York: Raven Press, 1995;945–56.
2. Hamdani N, Tamouza R, Leboyer M. Immuno-inflammatory
markers of bipolar disorder: a review of evidence. Front
Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:2170-82.
3. Frey BN, Andreazza AC, Nery FG, Martins MR, Quevedo JC,
Kapczinski F. The role of hippocampus in the pathophysiology of bipolar disorder. Behavioural Pharmacology Sept
2007;(18)5-6:419-430.
4. Haldane M, Frangou S. New insights help define the pathophysiology of bipolar affective disorder: neuroimaging and
neuropathology findings. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry Sept 2004;(28)6:943–960.
5. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M. Bipolar disorder. Lancet 2002; 359:241–247.
6. Hahn C-G, Friedman E. Abnormalities in protein kinase C signaling and the pathophysiology of bipolar disorder. Bipolar
Disord 1999;2:81–86.
7. Leboyer M, Henry C. Pathogenesis of bipolar disorders: genetic vulnerability and environmental factors. Rev Prat.2005
Mar 15;55(5):487-92.
8. Goldstein BI, Kemp DE, Soczynska JK, McIntyre RS. Inflammation and the Phenomenology, Pathophysiology, Comorbidity,
and Treatment of Bipolar Disorder: A Systematic Review of the
Literature. J Clin Psychiatry 2009;70(8):1078-1090.
9. Fountoulakis KN. The possible involvement of NMDA glutamate
receptor in the etiopathogenesis of bipolar disorder. Curr
Pharm Des. 2012 Jan 18.
10. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M.Bipolar
disorder.Lancet 2002; 359:241–47.
11. Turecki G, Grof P, Grof E, D’Souza V, Lebuis L, Marineau C,
ETHICAL DIGEST
75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd
NO. 117
79
Thn. X
et.al. Mapping susceptibility genes for bipolar disorder: a
pharmacogenetic approach based on excellent response to
lithium. Molecular Psychiatry 2001;6:570–578.
12. Vogel, F., 1959. Moderne problem der humangenetik. Ergeb.
Inn. Med. U. Kinderheilk, 12:52-125.
13. Weinshilboum, R., 2003. Inheritance and drug response.
New England Journal of Medicine, 348(6):529-537.
14. Staddon S, Arranz MJ, Mancama D, Mata I, Kerwin RW. Clinical applications of pharmacogenetics in psychiatry. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:18–23.
15. Pickar D. Pharmacogenomics of psychiatric drug treatment.
Psychiatr Clin N Am. 2003;26:303–321.
16. Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A.
Pharmacogenetics of antidepressant response. J Psychiatry Neurosci 2011;36(2):87-113.
17. Ware N.The role of genetics in drug dosing. Pediatr Nephrol.
2012 Feb 23. [Epub ahead of print]
18. Motulsky
AG,
Ming
Q.
Pharmacogenetics,
pharmacogenomics and ecogenetics. J Zhejiang Univ SCIENCE B 2006 7(2):169-170.
19. Catalano, M. Psychiatric genetics ’99: the challenges of
psychopharmacogenetics. Am.J.Hum.Genet.1999;65:606–610.
20. McCarthy MJ, Leckband SG, Kelsoe JR. Pharmacogenetics
of lithium response in bipolar disorder. Pharmacogenomics
2010;11(10):1439–1465.
21. Kripke DF, Nievergelt CM, Joo E, Shekhtman T, Kelsoe JR:
Circadian polymorphisms associated with affective disorders. J. Circadian Rhythms 2009;7:2.
22. Borgs L, Beukelaers P, Vandenbosch R et al.: Period 2 regulates neural stem/progenitor cell proliferation in the adult
hippocampus. BMC Neurosci 2009;10:30.
23. Pickar D, Rubinow K. Pharmacogenomics of psychiatric disorders. TRENDS in Pharmacological Sciences.2001;22(2):75-83.
November 2013
Semijurnal Farmasi & Kedokteran
10/21/2013, 1:26 PM
79