Résistance à la chloroquine et réversion - Conférence du 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Bruno PRADINES - Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées, France - bruno.pradines@free.fr

2. !
"
# $ % & % ' $ ( )*
+ , !
( - .% / ' $( )*
0 , 0 +
1 0
1
1 ,
1 !

3. ! " #$ #

4. ! " #$

5. ! " #$

6. ! " #$%

7. ! " &

8. 7' 83 !
7' ,( - # " $
! ( #)* # & ' ( + # $%
( + # $%
'
(
) * +
, +- . /+ +
0 1+ +)*' 1
+
/
! " #
# $%
9 :5
( + # $%
2 3
43 5
! "#
$%
6 1!3 ! ! ' ' / !
2 # $% & ' & '
& '

9. 2 03 / 3

10. CH3
CH3
H
N
N CH3
, ! 4/ 5 ! 67
CHLOROQUINE
4( 5 67
Cl N
8 191! 4:; 9< 7 =
8 > 3
8 3
8 5 )
+! ? 3
8 + :1@ ,3
8 15 1A B 4 15 7=

11. , ! 4/ 5 ! 67
4( 5 67
8
C ! "
C ! #$ #$ #$
" % & '( ) *
8

12. / ; ! <" !
" !/!
" : / 1
/ ! = " !
* !
5"! ' 5
%+
%+
" 1
* / 1
%+
%+
5" ! 1 1
" 1
* / * "*
%+

13. !
) / ' 3
> 1 1 1 * ?
= ! 1 ! 1
?
) / @
-" .
= ! 1 ! 1
/1 = > 1 1 1 * ?" !
= ! 1 ! 1
" / :" " !

15. - 39
- 3@
- 3
- <3

16. - 39
- 3@
- 3
- <3 +

17. D ! ,
",
- 39
+ -
- 3@
+ &
- 3
+
- <3 +
+ ,

18. A A6
A #& A
# A # A

19. . /
0 $ 1 !! 2 3 # 2
4$ 3 5 5 5 2
$6 . 5 2
3$ 7! 89 :
1$ 3 5 ; ! 89
<$ = ! . ! 89

20. 7UDQVSRUW YDFXRODLUH HW U«VLVWDQFH
1 !!
.
1 !!

21. $+ " +
- 39
+ -
- 3@
+ & #! (> ,
- 3
+
- <3 +
+ ,

22. -/! !' ".
' ,
/ '! !=' 6 / // - ' .
" " @
' #,1 ! :=1
" / /3 5"! ' 5
5 1 '!

23. ' "!
1 C 7 D "! C D 7
6#, 6#, 6#, 6# 6
B! B!
# #
)7 BB) )7 BB)
7 # 7 7
6 "! C7 D 6 "! C 7 D
2 7 6
B!
)7 7 7 BB) #
#
BB)
7 # 7
)7

24. E "! ' 5 F * "*
E "!
1 1
'# 1) &+
A
1) +
; > ?
' # </ " / : != / "!
F=1 '# 5 " ! "G A
/
" " 5 ! :=1 '#
" " A 61 ! H " G! / ! ! /3 "1

25. E "! ' 5 F * "*
E "!
1 1
'# 1) &+
A
1) +
; > ?
' # <1 / / "!
6 "G A ! G /! !
% * /! , # ; 1 /! , 1# ; * /!

26. E "! ' 5
F * "*
E "!
1 1
'#
1) &+
A) I
/1
)I A)I
A
1) +
; > ?
'# 5 1 / 3 != " // "
" // / ! !
1) 5 : " !/!
" A, ' : ,
)3 1 */ > ? / @

27. #! ? 7 :
! 3= ? 7 ' ; :
- ;

28. @ #! ? ; =1
/ @ J

29. A !
- ;

30. #! ? 7 :

31. ! " G "G " !
. ( # #
/ 0 1 #2 % 3 #'
/ 6 2
#'# 5
4
# 2 ( 1# E 7 K
7 7" 5 2 E F
- 61 ( 2 E F
2 E
2 E 7
4 #%% 2 E 7
2 E 7
2 E F
2 # 2 E 7
2 E 7
2 E F
2 E F
% 2 E 7
76 8 2 E 7
2 E 7
$ 2 2 E 7
2 E F

32. ! !
, ! ) E 1F 2 4
= + 3 5 3 3
:1 @
2 ! 7
" 1 *1 A6 L /! 1 "! !
! !" A6 1 ! /! ! " -K .
= !" A 5 "! /! ! "
4 /1 " / K1 " / 1 !

33. #! ?

34. # -
@
= !
. !

35. # 2

36. # 2
B
% - C
% -& C
! % - D& C
% C
E %F C

37. 6 5 ! " ! "M
# 5 !! /
3 8& " +
* 5 5 +A

38. E 1/ 1 / @ ! 1 @
H3CO OCH3
H3C CH3
S S
CH CH3
H3CO C CH2CH2CH2NCH2CH3 OCH3
CN N Cl N CF3
H2C H2C
) )
@/ H2C CH3 H2C
7 N
S CH3 N
O
CH3
O CH3
N
O
/ 1 @ > !1 @
H3C N
S S
CH3
> N OCH3 N CF3
H2C H2C
CH3
) )
SO2 O CH2CH2CH2NCH2CH3 OCH3
CH CH3 H2C
H3C 7 N
CH3
OCH3
CH CH3 N
CH2
N CH3
H2C
OH
8 ;
8 ; 7 " :

39. *1 1 K
O
S
H N
N H
N N HN H
CH3
2$ H
CH3
H
@ / @ O N
Et O
H 2$&%
S H
Cl N
HO H
N N 2$#%
CH
H 3C ) 2# #
N N
H3C CH3
C
O O
H2C
CH3
3 /
0

40. 3 / G +
3 8& +
!! +A
0 5 ! & 5 +
+
? / = .

41. IC50 (nM)
100
100
10
10
20
30
40
40
50
50
60
60
70
80
80
90
90
0
0
CQ: S
CQ1BG920: S
6RXFKHV VHQVLEOHV
CQ1BG958: S
CQ1BG918: S
CQ1BG1001: S
CQ1verap: S
CQ1reserp: S
CQ1cypro: S
CQ1keto: S
CQ1nicar: S
CQ1chlorp: S
IC50 (nM)
1000
1000
1200
-200
-200
200
200
400
400
600
600
800
800
0
0
CQ R
)
CQ1BG920 R
99
& H=
6RXFKHV U « VLVW D QW HV
CQ1BG958 R
99
99
99
CQ1BG918 R
99
99
99
CQ1BG1001 R
99
99
99
CQ1verap R
99
CQ1reserp R
CQ1cypro R
9
CQ1keto R
99
99
99
CQ1nicar R
CQ1chlorp R
99

42. 6RXFKHV VHQVLEOHV 6RXFKHV U « VLVW D QW HV
100
100 1200
99
90
90 1000
1000
80
80
800
800
IC50 (nM)
70
IC50 (nM)
60
60 600
600 9
50
50 99
99
99
400
400
40
40 99
99
99 99
99
99
99 99
99
99
99
30 200
200
20
0
0
10
10
0
0 -200
-200
CQ1verap: S
CQ1reserp: S
CQ1BG958: S
CQ1BG918: S
CQ1BG1001: S
CQ1cypro: S
CQ1nicar: S
CQ1chlorp: S
CQ: S
CQ1BG920: S
CQ1keto: S
CQ R
CQ1BG1001 R
CQ1verap R
CQ1reserp R
CQ1cypro R
CQ1keto R
CQ1chlorp R
CQ1BG920 R
CQ1BG958 R
CQ1BG918 R
CQ1nicar R
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH

43. =
6RXFKHV VHQVLEOHV
6RXFKHV VHQVLEOHV 6RXFKHV VLVW QW HV
6RXFKHV UU «« VLVW DD QW HV
200
200
200
200 225
225
225
225
180
180
180
180 200
160 175
175
175
175 99
140 150
150
150
150
IC50 (nM)
IC50 (nM)
120 125 9
100
100
100
100 100 99
99
99
99 99
99
99
99 99
99
99
99 99
99
99
99 99
99
99
99
80
80
80
80 75
75
75
75
99
60 50
40
25
20
0
0
0
0
0
0
0
0
-25
Mdaq1BG920: S
Mdaq1BG958: S
Mdaq1BG918: S
Mdaq1BG1001: S
Mdaq1verap: S
Mdaq1reserp: S
Mdaq1keto: S
Mdaq1nicar: S
Mdaq1chlorp: S
Mdaq: S
Mdaq1cypro: S
Mdaq1cypro.2: R
Mdaq.2: R
Mdaq1BG920.2: R
Mdaq1BG958.2: R
Mdaq1BG918.2: R
Mdaq1verap.2: R
Mdaq1reserp.2: R
Mdaq1keto.2: R
Mdaq1chlorp.2: R
Mdaq1nicar.2: R
Mdaq1BG1001.2: R
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
%RQQH U«YHUVLRQ GH %* HW %*
6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH

44. 3I57 Vacuole digestive
+ =
U« Y H UV H X UV

45. +
6RXFKHV VHQVLEOHV 6RXFKHV U « VLVW D QW HV
2250
2250 1400
1400
2000
2000
1200
99
99
1750
1500
1500 1000
1000 99
99
99 99
99
1250 800
IC50 (nM)
IC50 (nM)
99 99 99 9
1000
600
600
750
750
500 400
250
250
200
200
0
-250 0
Q1BG958: R
Q1BG918: R
Q1verap: R
Q1keto: R
Q: R
Q1BG920: R
Q1BG1001: R
Q1reserp: R
Q1cypro: R
Q1nicar: R
Q1chlorp: R
Q: S
Q1BG958: S
Q1cypro: S
Q1keto: S
Q1BG920: S
Q1BG918: S
Q1BG1001: S
Q1verap: S
Q1reserp: S
Q1nicar: S
Q1chlorp: S
5555 «YHUVLRQ SSSS DDDD UWLHO OOOO H GHV %* HW DDDD XXXX WUHV
«YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV
«YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV
«YHUVLRQ UWLHO H GHV %* HW WUHV
6HXOHV PRO«FXOHV VDQV HIIHW VLJQLILFDWLI U«VHUSLQH HW QLFDUG LSLQH

46. 3I1 + (
+2 1 D
SIQ K H
SIFUW
3I57
S + + SIP G U
3J K
Vacuole digestive $73
$' 3
+2
SIP US
3I0 53
$73
U« Y H UV H X UV $' 3

47. IC50
0
10
20
30
40
50
60
70
-10
MQ: S
MQ1BG920: S
MQ1BG958: S
MQ1BG918: S
MQ1BG1001: S
MQ1verap: S
MQ1reserp: S
MQ1cypro: S
MQ1keto: S
6RXFKHV VHQVLEOHV
MQ1nicar: S
MQ1chlorp: S
IC50
= !
( I I HW U«VHUS LQH HW QLF D UGLS LQH
0
20
40
60
80
-20
100
MQR
( I I HW GHV %* HW D X WUHV P RO «F X O HV MQ1BG920R
MQ1BG958R
MQ1BG918R
MQ1BG1001R
MQ1verapR
MQ1reserpR
MQ1cyproR
MQ1ketoR
6RXFKHV U « VLVW D QW HV
MQ1nicarR
MQ1chlorpR

48. 2
Vacuole digestive
=+ SIP G U
3J K
U « V H U S LQ H $73
Q LF D U G LS LQ H $' 3
D X WUH V U« Y H UV H X UV

49. 7 #
) 25 ' $ $ $ $
' 6% :' 2 ' 3# ' # 5
4 6 5
5 62#5
: '# 2 : % ##