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![Oseltamivir treatment for influenza in
adults- a meta-analysis of randomised
controlled trials
[成人におけるインフルエンザ治療のための
オセルタミビル治療：無作為化比較試験の
メタアナリシス]](https://image.slidesharecdn.com/2017-170310052156/85/2017-3-10-1-320.jpg)
![Oseltamivir treatment for influenza in
adults- a meta-analysis of randomised
controlled trials
[成人におけるインフルエンザ治療のための
オセルタミビル治療：無作為化比較試験の
メタアナリシス]](https://image.slidesharecdn.com/2017-170310052156/75/2017-3-10-1-2048.jpg)
2017.3.10 オセルタミビル
- 1. Oseltamivir treatment forinfluenza in adults- a meta-analysis of randomised controlled trials [成人におけるインフルエンザ治療のための オセルタミビル治療：無作為化比較試験の メタアナリシス]
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- 7. 有効性分析として インフルエンザ感染と認識され、少なくとも1つの試験薬を投与 された患者 (ITT感染集団) 安全性分析として インフルエンザ感染と認識されてなく、少なくとも1つの試験薬 を投与された患者 (安全性集団)。 そして治療を受けている全ての患者(インフルエンザ感染・非 感染者含む)においても有効性分析を繰り返した(ITT集団)。 フォローアップも個別の試験レポートにより、最初に試験薬を 与えられた人から始めた。
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- 13. ●ITT集団において、オセルタミビル群(75mg 1日2回)2402人、 プラセボ群1926人を無作為割付けされた。 ●そのうち、オセルタミビル群の1591人（66%）とプラセボ群の 1302人（68%）は、インフルエンザ陽性(ITT感染集団)だった。 ●大部分の参加者は、インフルエンザＡ型ウイルス（2558/2893 ［88%］）を持った;A-H3N2が主な株であった。(appendix p4) ●安全性集団はオセルタミビル群2401人、プラセボ群1917人か ら成った。 ●参加者4328人のうち64人（1.5%）は、全ての症状緩和までに 21日間を過ぎてしまった。
- 14. ●protocol numbers WV15819_876_978と WV15707は高齢の参加者（65歳以上）であった。 ●WV15812_872には慢性心臓または呼吸器疾患または その両方がいた。 ●WV16277、WV15730とWV15707は計画的な recruitment targetsに合致しなかったが、試験 には含まれていた。 ●ベースライン時の特徴において、試験ごとに治療群間の バランスは保たれた(appendix p 5)
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- 16. Fig.1 ITT感染集団において、オセルタミビル群はプラセボ群と比較して、全ての症状 緩和が21%短縮された。(time ratio0.79, 95%CI0.74–0.85; p<0.0001) 全ての試験において、すべての症状の緩和までの推定された時間の中央値は、 オセルタミビルでは97.5時間、プラセボ群では122.7時間であった。 症状緩和までの時間の中央値の治療差は–17.8時間になった(95%CI–27.1 to –9.3)
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- 20. Fig.4 それぞれの構成要素は、オセルタミビルとプラセボ群において 気管支炎・・・・56（3.6%）対87（6.9%）、 肺炎・・・・・・9（0.6%）対21（1.7%）、 下気道感染・・・1（0.1%）対4（0.3%）であった。 肺炎と気管支炎のリスク比はそれぞれ、 0.40（95%CI 0.19、0.84; p=0.015）と 0.62（95%CI0.45、0.85; p=0.0030）であった。 ITT集団において、 オセルタミビル群105/2330（4.5%）とプラセボ群147/1872（7.9%）は リスク比0,62(95%CI 0.49, 0.79; p=0・0001) リスク差-3.0％(95%CI –4・.0 to –1.7)に下気道合併症の危険率を下げた。
- 21. Fig.4 オセルタミビル群、プラセボ群のITT危険率は、 肺炎・・・・・0.34（95%CI 0.18–0.64; p=0.0009、13［0.6%］対32［1.7%］）、 気管支炎・・・0.71（95%CI0.54–0.93; p=0.011、90［3.9%］対111［5.9%］）と なった。 ITT非感染者群において、下気道合併症に対する効果は見られなかった。 (RR 0・82, 95% CI 0・53–1・26; p=0・36) 試験全体で統計上の特異性をみられなかった。
- 22. Fig.4 ITT感染集団の下気道合併症の探索サブグループ分析では、 オセルタミビル群20/1173対プラセボ群38/860において リスク比0.70（95%CI 0.49–0.98）対0.39(95%CI 0.23–0.66; 相互作用p=0・070)の相対的リスクがあった。 発症後48時間以内までに始まった下気道合併症（ITT感染者： 15/1544対13/1263;、ITT集団：26/2330対19/1872）は、ITT 感染者およびITT集団 の両方とも危険率が減弱したが、これらは高値でずっと有意だった (ITT感染者:RR 0.61, 95% CI 0.47–0.79; p=0.0002;、ITT集 団: RR 0.68, 95% CI 0.55–0.85; p=0.0005)。
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- 24. Fig.5 ITT感染者において、オセルタミビル群9人/1591人（0.6%）、プラセボ群22人 /1302人（1.7%）は入院しなければならなかった。–1.1%のリスク差で約63%のリ スク減少が見られた（RR 0.37、95%CI 0.17–0.81;p=0・013）。 ITT集団において、リスク比は減弱したが、統計的に有意でなかった。 ITT非感染者において、オセルタミビル群16人/811人 、プラセボ群13人/624人 では、推定リスク比は統合値に近くなった。 (RR 1.01, 95% CI 0.47–2.15; p=0・99)
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Editor's Notes
- #6 地域でインフルエンザの発生が見られた時に調査対象のリクルート(人を引き抜く)を始めた。 参加者は登録されたクリニックを訪ずれている間に無作為試験薬の最初の投薬を受けた。 インフルエンザ感染基準 引き続き、鼻または咽頭からのインフルエンザ試験で陽性となった(ベースラインまたは追跡調査期間でのウイルス検出) または抗体価がベースラインから4倍以上増加したもの
- #7 地域でインフルエンザの発生が見られた時に調査対象のリクルート(人を引き抜く)が始まった。
- #8 Efficacy analyses were first for participants getting at least one dose of study drug and who were identified as influenza-infected (intention-to-treat infected population), and then repeated for the intention-to-treat population, which included all treated participants. 有効性分析はまず以下の患者が対象となった。 少なくとも1つの試験薬を服用している患者、そしてインフルエンザ感染と認識された患者(＊ITT感染集団)、 そして治療を受けている全ての患者(ITT集団)においても有効性分析を繰り返さした。 ↓多分 ITT集団(インフルの有無に関わらず、オセルタミビルまたはプラセボを受けている患者全て) ITT感染集団(インフル陽性) ITT非感染集団(インフル陰性) Main analyses were also repeated in the intention-to-treat-not infected population. Main analysesはITT非感染集団においても繰り返された。 ＊安全性を考慮するため Safety analyses were by treatment received and in participants taking at least one dose of study drug (safety population). 非感染者において少なくとも試験薬１つ投与されている集団に対して安全分析が行われた(安全集団)。 Follow-up was from first study drug intake, as was done in individual trial reports. フォローアップも個別の試験レポートによって最初に試験薬を与えられた人から始めた。
- #12 Primary outcome ●すべての症状が緩和されるまでの時間 インフルエンザの7つの症状(鼻閉、咽頭痛、咳、疼痛、疲労、頭痛と冷感・発汗)について症状なし・軽症・中症・重症とスコア化した。 症状緩和の定義は 症状なし、または軽症とスコア化された状態が少なくとも21.5時間症状が続いた時とした。 Safty outcome
- #13 Sensitivity analyses(感度分析)は、 48時間以前に起こっている合併症を含んだ。 主要な合併症は、ランダム化の48時間以上後に抗生物質を必要とする下気道合併症(“気管支炎”、“肺炎”、“下気道感染”)とした。 抗生物質を与えられた下気道合併症は臨床的に関連する疾患をより良くしたかもしれない、 そして、オセルタミビルは48時間以前に下気道合併症に影響を及ぼしそうにない。 48時間のcut-offは、以前の個々の試験報告でいくつか使われていた。 Sensitivity analyses(感度分析)は、48時間以前に起こっている合併症を含んだ。 Participants taking antibiotics at baseline were excluded. 試験開始時に抗生物質を服用している参加者は、除外された。 Diagnosis of complications was based on participant report and the investigator’s clinical judgment. No diagnostic tests were needed. 合併症の診断は、参加者報告と研究者の臨床判断に基づいた。 診断検査が必要でなかった。
- #14 ITT集団において、オセルタミビル群(75mg 1日2回)2402人、プラセボ群1926人を無作為割付けされた。 これらのうち、オセルタミビル群の1591人（66%）とプラセボ群の1302人（68%）は、ITT感染集団であった(インフルエンザ感染だった)。 大部分の参加者は、インフルエンザＡ型ウイルス（2558/2893［88%］）を持った;A-H3N2が主な株であった。(appendix p 4). 安全性集団はオセルタミビル群2401人、プラセボ群1917人から成った。 2つの試験(protocol numbers WV15819_876_978 and WV15707)は高齢の参加者（65歳以上）であった。 そして、(WV15812_872)の参加者の中には慢性心臓または呼吸器疾患またはその両方がいた。 3つの試験(WV16277、WV15730とWV15707)は、計画的なrecruitment targetsに合致しなかったが、試験には含まれていた。. ベースライン時の特徴は、試験ごとに治療群間のバランスが保たれた(appendix p 5) →参加者4328人のうち64人（1.5%）は、全ての症状緩和のために21日間を過ぎてしまった。
- #16 Table1は全ての症状緩和までの推定された時間を示す。 全ての試験において、全ての症状緩和までの推定された時間の中央値は、オセルタミビルでは97.5時間、プラセボ群では122.7時間であった。 ITT感染集団において、オセルタミビル群はプラセボ群と比較して、すべての症状緩和が21%短縮された。→[(122.7-97.5)/122.7]×100＝約21%
- #18 Fig2は時間経過(横軸：分？時間？)による症状緩和の割合を示す。 縦軸：緩和していない全ての症状(数値が高い程、多くの症状ある。下にいくほど症状少ない→治っている) 試験全体における時間比率に特異性は見られなかった。
- #19 Figure 3は、ITT感染集団における全ての症状緩和の時間の探索サブグループ分析を表す。(加速ハザードモデルからの全ての症状緩和までの推定された時間の中央値 ) The time ratio of oseltamivir versus placebo recipients was attenuated for high-risk participants (≥65 years or in chronic illness trial or chronic obstructive airways disease at baseline; interaction p=0・0097). オセルタミビル対プラセボ投与患者の時間比率は、高リスク参加者においては減弱だった(65歳以上または慢性疾患またはベースラインから慢性閉塞性気道疾患がある人) →オセルタミビル群では症状緩和の短縮化に差が見られなかった。→ハイリスク群では差ははっきりと見られなかった。 Findings of an alternative high-risk subgroup analysis, with participants aged 50 to 64 years also as high risk, were supportive of this finding. 他の高リスク・サブグループ分析の調査結果では、同様のハイリスクを伴う５０−６４歳の参加者対象でもこの結果を裏付けた。 For age, time from influenza onset, total symptom score, and virus type, we noted no heterogeneity in time ratios. 年齢、インフルエンザ発症からの時間、total symptom scoreとウイルス型において、時間比率での特異性は見られなかった。
- #20 Fig4は抗生物質を必要とする下気道合併症について述べる ITT感染者において、オセルタミビル群1544人のうち65人(4.2%)とプラセボ群1263人のうち110人(8.7%)は、ランダム化試験の48時間後に抗生物質を必要とする下気道合併症を記録した
- #21 それぞれの構成要素は、オセルタミビルとプラセボ群において 気管支炎・・・・56（3.6%）対87（6.9%）、 肺炎・・・・・・9（0.6%）対21（1.7%）、 下気道感染・・・1（0.1%）対4（0.3%）であった。 肺炎と気管支炎のリスク比はそれぞれ、 0.40（95%CI 0.19、0.84; p=0.015）と 0.62（95%CI 0.45、0.85; p=0.0030）であった。 ITT集団において、 オセルタミビル群105/2330（4.5%）とプラセボ群147/1872（7.9%）は リスク比0,62(95%CI 0.49, 0.79; p=0・0001) リスク差-3.0％(95%CI –4・.0 to –1.7)に下気道合併症の危険率を下げた。
- #22 ITT感染者において、オセルタミビル群1544人のうち65人(4.2%)とプラセボ群1263人のうち110人(8.7%)は、ランダム化試験の48時間後に抗生物質を必要とする下気道合併症を記録した
- #23 ITT感染集団の下気道合併症の探索サブグループ分析では、オセルタミビル群20/1173対プラセボ群38/860においてリスク比0.70（95%CI 0.49–0.98）対0.39(95%CI 0.23–0.66;相互作用p=0・070)の相対的リスクがあった。 発症後48時間以内までに始まった下気道合併症（ITT感染者：15/1544対13/1263;、ITT集団：26/2330対19/1872）は、ITT感染者およびITT集団の両方とも危険率が減弱したが、これらは高値でずっと有意だった(ITT感染者: RR 0.61, 95% CI 0.47–0.79; p=0.0002;、ITT集団: RR 0.68, 95% CI 0.55–0.85; p=0.0005)。 ベースラインでウィルス検出があるということに基づいて、インフルエンザ感染した参加者に限定して分析した時のみ、すべての症状の緩和までの時間の感度分析では、ITT感染者分析の緩和時間と同様の推定時間比が見られた。(RR 0・59, 95% CI 0・40–0・88; p=0・0089). 下気道合併症においても同様の結果が見られた。
- #25 ITT感染者において、オセルタミビル群9人/1591人（0.6%）、プラセボ群22人/1302人（1.7%）は入院しなければならなかった。–1.1%のリスク差で約63%のリスク減少が見られた（RR 0.37、95%CI 0.17–0.81; p=0・013）。 ITT集団において、リスク比は減弱したが、統計的に有意でなかった。 ITT非感染者において、オセルタミビル群16人/811人 、プラセボ群13人/624人では、推定リスク比は統合値に近くなった。 (RR 1.01, 95% CI 0.47–2.15; p=0・99)
- #26 ITT感染者において、オセルタミビル群9人/1591人（0.6%）、プラセボ群22人/1302人（1.7%）は入院しなければならなかった。–1.1%のリスク差で約63%のリスク減少が見られた（RR 0.37、95%CI 0.17–0.81; p=0・013）。 ITT集団において、リスク比は減弱したが、統計的に有意でなかった。 ITT非感染者において、オセルタミビル群16人/811人 、プラセボ群13人/624人では、推定リスク比は統合値に近くなった。 (RR 1.01, 95% CI 0.47–2.15; p=0・99)
- #27 治療有害事象の重要所見(重要結果)をTable 2に示す。
- #28 オセルタミビル群ではプラセボ群より心臓障害はほとんど見られなかったが、 その他の傷害および中毒は多かった。しかしその事象数は少なかった。 心臓障害では識別可能な原因別パターンが見られなかった。 ただし3人（オセルタミビル群1人とプラセボ群2人）だけは、心臓障害に重篤な有害事象があったとみなした。 重篤な有害事象の治療については、全体の治療の違いを記録しなかった。 安全集団またはインフルエンザ感染者において、神経的また精神的障害による治療の違いの証左(＝証拠という意味)はみられなかった。 過剰な悪心・嘔吐は、インフルエンザ感染参加者や他の群でみられたが、インフルエンザ非感染者は感染者と比較して嘔吐のリスク比が低く有意ではなかった。
- #29 我々の発見によると、インフルエンザに感染した成人に対するオセルタミビル治療は、臨床症状緩和の時間を短縮させ、下気道合併症とアドミタンスのリスクを下げるが、悪心嘔吐の発生を増加させたことがわかる。 新しい治療を認可するための無作為試験は、有効性と安全性という基本的な問題に焦点を当てている。 このインフルエンザ治療の開発も例外でない。
- #30 Jeffersonとその同僚6人とJanna Dobsonによる広範囲な調査の後、今回のmeta-analysisから、以下の2つの成人でのオセルタミビル治療試験を除外した： 「オセルタミビルは効果的だったおよび忍容性が高かった」と結論付けた451人の中国の成人における試験と「症状・重症度、完全な症状解像度と第1の陰性培養の50%減少に対する時間は、早期処置群の間で最も短かった」と結付けた19人の成人と小児（早期のオセルタミビル群4人、後期のオセルタミビル群8人とプラセボ群7人）だけの試験。 なぜなら、これらの結論は我々の発見と大雑把に一致しているだけで、成人でのオセルタミビル治療に関しては、最善に利用できる証拠を示す、個々の患者データに基づいた結果を信頼するのである。 と述べていたためである。
- #31 オセルタミビル治療の小児科研究に関しては、Rocheが後援する3つの小児のための無作為試験に、 その他２つの無作為試験を加えた個々の患者データメタ分析が進行中で、別個に発表される予定である。
- #32 全ての症状緩和までの時間の最初の結果では、ITT感染集団では約1日の絶対的な減少を認めたが、 ITT集団の中ではわずかな減少であった。 これらの推定値は、観察研究と以前のメタ分析とざっくりと一致する。 基本的な問題は、どんな初期集団が分析のために選択されなければならないかということである。
- #33 基本的な問題は、どんな初期集団が分析のために選択されなければならないかということである。 許認可のための基軸となる研究では、ITT感染集団が選ばれた。すなわちそれらの参加者は、実際、ウイルス分離や抗体価の上昇によって、ラボ検査で確認されたインフルエンザ感染者であった。 インフルエンザを確認するPCRテクニックは、まだ適用できていなかった。 補足として言えば、ITT感染（分析）は、許認可を与える監査当局によって世界的に使われている標準分析である。 我々が示した他のアプローチはITT集団（すなわち、感染の有無にかかわらず、治療を受けた全ての患者）である。それは考えられるあらゆる抗ウイルス性薬物効果の推定値を間違いなく薄めてしまう。 ITT集団は全てのランダムに割り当てられた参加者を含み、このように全体の薬物曝露（薬剤を浴びること）も捉えてしまうのである（適切なデータもそうでないものも全てを含んでしまうということ）。 しかしながら、ITT感染集団（対象）の場合は、研究されている疾患において、薬がどのように働いているかということを、より直接に洞察することができる。 インフルエンザ感染が確認されない参加者においては、何も症状緩和の減少を記録しなかった。
- #34 我々が示した他のアプローチはITT集団（すなわち、感染の有無にかかわらず、治療を受けた全ての患者）である。それは考えられるあらゆる抗ウイルス性薬物効果の推定値を間違いなく薄めてしまう。 ITT集団は全てのランダムに割り当てられた参加者を含み、このように全体の薬物曝露（薬剤を浴びること）も捉えてしまうのである（適切なデータもそうでないものも全てを含んでしまうということ）。 しかしながら、ITT感染集団（対象）の場合は、研究されている疾患において、薬がどのように働いているかということを、より直接に洞察することができる。 インフルエンザ感染が確認されない参加者においては、何も症状緩和の減少を記録しなかった。
- #35 このように、有効性は本剤の抗ウイルス性活動に限定されるようである。 他の研究者はITT集団を用いるだけだった。それは正確な有効性を希釈してしまう。 しかし、これは治療を受けた幾人かの患者はインフルエンザに感染しなかっただろうという現実の状況での有効性を測っている。 ITT感染集団での使用は以前のメタ分析では断念されていた。それは、オセルタミビル群よりもわずかに多くのプラセボ群が、オセルタミビル群として記録されていたからである。それで研究者がバイアス（偏見）を持つかもしれないということなのである。 われわれはこの問題を研究するために感度分析を用いた。感染者のみを役割上のウィルス患者としてクラス分けすることで、われわれの元々のITT感染者分析と比べて、緩和時間の結果にほとんどの差異を認めなかった。
- #36 ITT感染集団での使用は以前のメタ分析では断念されていた。それは、オセルタミビル群よりもわずかに多くのプラセボ群が、オセルタミビル群として記録されていたからである。 それで研究者がバイアス（偏見）を持つかもしれないということなのである。 われわれはこの問題を研究するために感度分析を用いた。感染者のみを役割上のウィルス患者としてクラス分けすることで、われわれの元々のITT感染者分析と比べて、緩和時間の結果にほとんどの差異を認めなかった。
- #37 合併症予防は、十分な効力がないということで、個々の試験のあらかじめ決められた焦点にはならなかった。それにもかかわらず、すべての試験を通して、合併症予防のための連携したデータは重要な証拠を示した。 合併症の低下、入院、そして死亡が、観察研究で認められた。特に2009年の大流行で。しかし無作為の証拠はより注目を集めた。合併症の割合は低いが、それでも重大なリスク減少がITT感染者群とITT感染者群の両方で検出された。 合併症の認識がほとんどの研究の目的ではなかった。間質性肺炎はレントゲン写真での確認はなかった。
- #38 合併症予防は、十分な効力がないということで、個々の試験のあらかじめ決められた焦点にはならなかった。それにもかかわらず、すべての試験を通して、合併症予防のための連携したデータは重要な証拠を示した。 合併症の低下、入院、そして死亡が、観察研究で認められた。特に2009年の大流行で。しかし無作為の証拠はより注目を集めた。合併症の割合は低いが、それでも重大なリスク減少がITT感染者群とITT感染者群の両方で検出された。 合併症の認識がほとんどの研究の目的ではなかった。間質性肺炎はレントゲン写真での確認はなかった。 オセルタミビル服用でのより緩い症状による合併症は、単純に際立って報告されていないということを確認するために、われわれはただ抗生物質を服用した人たちのみを調べた。気管支炎はインフルエンザ全体の症状の一部として考慮されるだろう。 しかし同様の合併症減少パターンは肺炎にも当てはまる。われわれはITT合併症では63%という際立った入院リスクの減少を認めた。しかしながら、これはITT集団では弱く、際立つものではなかった。
- #39 この発見にはより意味がある。 というのは、オセルタミビルは非インフルエンザ感染者の合併症には何の影響もなかったからである。 合併症と入院の結果は観察研究と無作為試験での先行するメタ分析の結果とだいたいに置いて一致する。 われわれのメタ分析の発見は、オセルタミビル由来の吐き気や嘔吐の明らかな害を認識している。 吐き気に関しては3.7%の、嘔吐に関しては4.7%の絶対的な増加である。これらの結果は抗菌剤での期待値と同じである。 逆に、下痢はプラセボを服用した参加者でより一般に見られた。 われわれはオセルタミビルによって引き起こされたその他の害の証拠はわからなかった。 総体的に、われわれは分析を75mgの許認可された服用に限定した。
- #40 われわれのメタ分析の発見は、オセルタミビル由来の吐き気や嘔吐の明らかな害を認識している。 吐き気に関しては3.7%の、嘔吐に関しては4.7%の絶対的な増加である。これらの結果は抗菌剤での期待値と同じである。 逆に、下痢はプラセボを服用した参加者でより一般に見られた。われわれはオセルタミビルによって引き起こされたその他の害の証拠はわからなかった。 総体的に、われわれは分析を75mgの許認可された服用に限定した。
- #41 われわれのメタ分析の発見は、オセルタミビル由来の吐き気や嘔吐の明らかな害を認識している。 吐き気に関しては3.7%の、嘔吐に関しては4.7%の絶対的な増加である。これらの結果は抗菌剤での期待値と同じである。 逆に、下痢はプラセボを服用した参加者でより一般に見られた。われわれはオセルタミビルによって引き起こされたその他の害の証拠はわからなかった。 総体的に、われわれは分析を75mgの許認可された服用に限定した。
- #42 われわれは、150mgの服用も調査し、150mgを数値的に上回った（それほど顕著ではないが）時の、精神疾患上の結果に現れた用量反応での、それまでの訴えを調べた。 75mgでは精神疾患結果はプラセボよりも数値的に低かった。
- #43 (起こりうる)服用に関連するすべての疑問がこのような試験（無作為試験）で回答を得られるわけではない。 これら（有効性と安全性）の問題はたいてい、引き続き行われる研究において取り組まれることになるのだが、 研究は治療介入を受ける人がかける、潜在的な選択（どのデータを選ぶか）の際のバイアス（偏向）によって複雑になる。 だから、無作為試験はかなり頻繁に起こる事象を評価（判定）するための最善の証拠を示すのである。（潜在的選択のバイアスがかかっていないので） 試験を通してその（試験による）デザイン（意図）が似ているという証拠をつなげて、洞察を深めていく。 われわれの分析には幾つかの限定がある。 呼吸器合併症は元々の試験で規定された初期結果ではなかった。そして、明確な診断試験は必要ではなかった。 それゆえ、警告（合併症の）はこれらの結果を解明することで担保される。しかし定義上（警告のか？）抗生物質を合併使用しないことで、（オセルタミビルによる）合併症報告の信頼度を高めなければならない。 どのような原因による肺炎と入院のどちらでも、顕著な差異は見られなかった。しかし、現象は小さく、影響は不正確である。 一般的ではない事象では顕著な治療上の違いが見られなかったということは、研究を通じてのデータが統合された後でも、本当の影響を発見するための能力が十分ではなかったということで説明されるのかもしれない。 われわれは、オセルタミビルのより長期での有益と有害については研究しなかった。 ITT 集団でのオセルタミビルの効果は一般化されないかもしれない。というのは、これらの試験上の、そして現実上のどちらにおいても、インフルエンザ感染者のパーセンテージは変化するからである。 もし、より多い非感染者集団がオセルタミビルで治療を受けるなら、有益と有害のバランスは好ましくなくなるだろう。急速な診断試験を有効にする上では、治療計画はこの例を避ける必要がある。
- #44 われわれの分析には幾つかの限定がある。 呼吸器合併症は元々の試験で規定された初期結果ではなかった。そして、明確な診断試験は必要ではなかった。 それゆえ、警告（合併症の）はこれらの結果を解明することで担保される。しかし定義上（警告のか？）抗生物質を合併使用しないことで、（オセルタミビルによる）合併症報告の信頼度を高めなければならない。 どのような原因による肺炎と入院のどちらでも、顕著な差異は見られなかった。しかし、現象は小さく、影響は不正確である。 一般的ではない事象では顕著な治療上の違いが見られなかったということは、研究を通じてのデータが統合された後でも、本当の影響を発見するための能力が十分ではなかったということで説明されるのかもしれない。 われわれは、オセルタミビルのより長期での有益と有害については研究しなかった。 ITT 集団でのオセルタミビルの効果は一般化されないかもしれない。というのは、これらの試験上の、そして現実上のどちらにおいても、インフルエンザ感染者のパーセンテージは変化するからである。 もし、より多い非感染者集団がオセルタミビルで治療を受けるなら、有益と有害のバランスは好ましくなくなるだろう。急速な診断試験を有効にする上では、治療計画はこの例を避ける必要がある。
- #45 われわれは、オセルタミビルのより長期での有益と有害については研究しなかった。 ITT 集団でのオセルタミビルの効果は一般化されないかもしれない。というのは、これらの試験上の、そして現実上のどちらにおいても、インフルエンザ感染者のパーセンテージは変化するからである。もし、より多い非感染者集団がオセルタミビルで治療を受けるなら、有益と有害のバランスは好ましくなくなるだろう。急速な診断試験を有効にする上では、治療計画はこの例を避ける必要がある。