Документ представляет собой обзор иммунологических причин нарушений репродукции, представленный на IV Всероссийской школе по клинической иммунологии в 2013 году. В работе рассматриваются важные аспекты HLA-совместимости, роль цитокинов, а также влияние клеток иммунной системы на процесс имплантации и беременность. Основное внимание уделяется механизмам обеспечения толерантности между матерью и плодом, что критично для успешного течения беременности.

1. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Иммунологические причины
нарушений репродукции
Проф. Калинина Н.М.
Пушгоры, 2013 год

2. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
HLA
совместимость

3. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Полиморфизм системы HLA,
наследование.
Локус HLA Аллели HLA Родители
мать отец
DP1-DP6 DP1,2 DP3,4
DP
DQ2,DQ4-DQ9 DQ3,9 DQ4,8
DQ
DR1,DR4,DR7-DR18 DR1,7 DR4,15
DR
B B7,B8,B13,B15,B18,B27,B35,B37- B7,13 B35,B40
B42,B44,B46-B65,B73,B78
A1,A2,A3A11,A23-A26, A29, A34, A1,2 A23,3
A
A36, A43,A66,A68,A69,A74
Cw1-Cw8 Cw1,2 Cw3,5
C

4. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Кодоминантный тип
наследования в системе HLA
Мать-
HLA A B C DR DQ DP
(a, b)
Отец-
HLA A B C DR DQ DP
(c, d)
ac ad bc bd

5. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Наличие общих HLA антигенов в
фенотипах родителей
Отец HLA-A 1,2 B8,40 C1,2DR 1,2 DQ 3, 9
Мать HLA- A 2,23B8,38 C1,3DR 1,3DQ4,3
Ребенок 1 HLA-A 1,2 B8,38 C3,2DR 1,3 DQ 3
9
Ребенок 2 HLA-A23,2 B38,40 C1,1 DR1,2 DQ
3,4

6. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Через 96 часов после оплодотворения
клетки развивающегося эмбриона
начинают экспрессировать МНС(HLA) АГ
отцовского происхождения

7. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Трофобласт сохраняет состояние толерантности
в системе мать-плод

8. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Наиболее важные механизмы, предотвращающие реакцию
матери на АГ плода, а с другой стороны, обеспечивающие
развитие тканей плаценты и самого плода
1. Сниженная экспрессия АГ HLA I
класса клетками трофобласта
2. Изменение рецепторного аппарата и
функциональной активности
децидуальных клеток
3. Изменение цитокинового каскада на
системном и локальном уровне
4. Сбалансированная регуляция
апоптоза материнских и плодовых
клеток

9. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

10. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЦИТОКИНЫ

11. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

12. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Эффект TNFa на прикрепление сперматозоидов в зоне
pellucida, выраженный с помощью индекса (Сотникова
Н.Ю.)
140
120
100
80
60 TNFa (ng/ml)
40
20
0
0,1 1 10 100

13. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Роль цитокинов в обеспечении
имплантации бластоцисты и ранних этапов
беременности
Под непосредственным контролем цитокинов (IL1β,IL6, IL18, IL2, IFNγ,
IFN α, TNF α,GM-CSF) и хемокинов (MIP1α MIP1β MCP-1 IL8)
проходит:
Децидуализация эндометрия
Имплантация бластоцисты
Динамика изменения структур трофобласта
Видоизменение сосудов матки и контроль ангиогенеза в плаценте
Регуляция иммунного ответа

14. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Цитокины в ранней беременности и формировании плаценты
Клетки-продуценты Цитокины Биологические эффекты
Клетки эндометрия IL-1β TNF-α, IL11 Участие в имплантации бластоцисты ,
(эпителиальные и стромальные) LIF EGF, VEGF ,децидуализация клеток эндометрия, стимуляция
митоза клеток бластоцисты,стимуляция быстрого
роста цитотрофобласта
стромальные клетки децидуальной IL-1β TNF-α Усиление экспрессии АГ-представляющих молекул,
оболочки IFN-γ FGF регуляция ангиогенеза, регуляция взаимодействия
децидуальной оболочки и трофобласта, регуляция
TGFβ, IL11 IL4
ангиогенеза в плаценте, формирование
толерантности к АГ плода отцовского
происхождения, регуляция продукции протеаз
Трофоэктодерма бластоцисты IL-1β TNF-α усиление желатинолитической активности
IFN-γ бластоцисты, инициация синтеза лептина, EGF
FGF.Защита трофобласта от агрессии
активированных клонов лимфоцитов
Клетки трофобласта IL-1β TNF-α Усиление адгезии экстравиллезного трофобласта к
IFN-γ, PlGF, FGF, эндотелию;подавление роста и дифференцировки
лептин клеток трофобласта-аутокринная регуляция,
TGFβ, LIF, IL4 регуляция ангиогенеза в трофобластеаутокринная,
паракринная регуляция инвазии цитотрофобласта
усиление желатинолитической активности
трофобласта

15. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Влияние дефицита GM CSF на структуру плаценты (Sjoblom et al.
Endocrinology,2005)
GM CSF++ GM CSF--
Общая площадь 12,1±0,3 12,0±0,5
% на соединительную 36±3* 44±6
зону
% на лабиринтную зону 64±3* 56±6
Лабиринт:соединительна 1,78* 1,27
я зона

16. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Влияние дефицита GM CSF на
структуру плаценты

17. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Цитокиновая регуляция на поздних стадиях гестации ,
влияние на созревание шейки матки , разрыв околоплодных
оболочек, сокращение миометрия
В третьем триместре клетки децидуальной ткани и хориона
активно продуцируют цитокины –IL1β IL-6 IFNγ, TNFα,IL15 и
происходит параллельное снижение в плаценте IL10 (
отсюда снятие ограничения на экспрессию ММР-9 )
Повышается локально в шейке IL-6, GM-CSF, IL1β, TNF α,
IL8
Увеличение этих же цитокинов в амнионе и амниотической
жидкости в момент родов позволяет говорить о их роли в
усилении продукции матриксных протеиназ и инициации
разрыва околоплодных оболочек(параллельное повышение
IL1RA говорит о сдерживании воспаления)
Потенциальные стимуляторы сократительной деятельности
являются простагландины Е2 и F2α , а они стимулируются
IL1β, TNF α ( параллельно идет снижение TGF b,IL4,IL10)

18. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Клетки
иммунной
системы

19. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Соотношение субпопуляций
NK- клеток
90
80
70
60
50
CD56+CD16-
40 CD56-CD16+
30
20
10
0
рег.лимфоузел кровь

20. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЦИТОКИНЫ- регуляторы активности NK-
клеток (CD56 bright)
IL-2R IL-1R
GM-CSF R
IL15R IL-10R
IFNγR IL12R
MIP-1βR TNF-αR
IL18R на CD56 ++

21. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

22. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Роль NK клеток при
беременности
1. Аккумулируются вокруг клеток трофобласта.
Пик их присутствия совпадает с периодом
инвазии трофобласта
2. Роль плацентарных NK клеток- регулируют
инвазию трофобласта; регулируют ангиогенез
в плаценте

23. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Децидуальная оболочка
Прямой контакт между клетками матери и
инвазивным трофобластом, несущим антигены
плода
20% клеток ранней плаценты- материнские
лейкоциты
70% децидуальных CD45+лейкоцитов
составляют CD56 bright NK клетки
Присутствуют макрофаги и небольшое
количество Т-лимфоцитов, В-клетки практически
отсутствуют

24. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Выявление лимфоцитов в эндометрии в
норме и при тяжелом аутоиммунном
эндометрите(АИЭ) на 22 день цикла
CD16 CD56 CD20 HLA-DR
Норма до 10 до 10 до 3 до 10
АИЭ 40-60 50 и До 70 в 35-50
более скоплени
ях

25. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Экспрессия в эндометрии
CD56(-+)от 0-10

26. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Клетки эндометрия,
инфильтрированные CD16+NK
клетками ( хр.эндометрит)

27. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Экспрессия в эндометрии
CD56(+++)от 30 и выше

28. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
CD20+ лимфоциты

29. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
CD20 диффузно (20-25) и
скопление в железах (40-45)

30. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Частота имплантации в зависимости от числа CD16
клеток в эндометрии (А группа- CD16-10-15%,n-50; В
группа –CD16 25-30%, n-25)
25
20
15
A
10 B
5
0
%

31. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Частота развивающихся беременностей в зависимости
от числа CD16 клеток в эндометрии (А группа- CD16-10-
15%,n-50; В группа –CD16 25-30%, n-25)
20
18
16
14
12
10 A
8 B
6
4
2
0
%

32. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Частота родов живым ребенком в зависимости
от числа CD16 клеток в эндометрии (А группа-
CD16-10-15%,n-50; В группа –CD16 25-30%, n-25)
12
10
8
6 A
B
4
2
0
%

33. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Количество CD19+ СD5+ клеток и цитотоксическая
активность NK клеток в периферической крови женщин с
аутоиммунным эндометритоми
50
45
40
35
30 CD19+CD5+
25
20 NK cytotoxicity
15
10
5
0
репродукции
В норме
нарушении
При

34. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Аутоантитела в сыворотке крови
обследованных женщин с ХЭ
140
120
100
80 контроль
60 Б-0
Б> 2-х
40
20
0
АФА АСА АОА АЭА

35. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Т-
регуляторные
клетки

36. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
CD4(+)CD25 bright T-cells представлены в децидуальной
оболочке при беременности и характеризуются высокой
экспрессией на своей поверхности CD152 (CTLA-4)
40
35
30
25
20 Выкидыш
15 Иск.аборт
10
5
0
CD4+CD25+

37. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
HLA совместимость или HLA
несовместимость ?

38. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Модель эффекторных путей Treg в
модуляции толерантности мать-плод

39. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
T reg в регуляции толерантности и активации иммунитета при
нормальной и нарушенной беременности

40. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

41. Калинина Н.М., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Таким образом, даже выборочно
представленные иммунологические
причины , которые играют роль в
нарушении репродуктивной функции
указывают на значительную роль
иммунной системы в возникновении и
развитии беременности.
Спасибо за внимание !