Melanoma

1. ACTUALITZACIÓ EN MELANOMA I
TOXICITATS IMMUNOMEDIADES
CASOS CLÍNICS, SCFC
Marta Prat Dot
Judit Roura Turet
Hospital Clínic de Barcelona
19 de Febrer 2019

2. ÍNDEX
 Presentació casos clínics:
 Cas clínic 1
 Cas clínic 2
 Generalitats del melanoma
 Tractament
 Toxicitats immuno-mediades
2

3. CAS CLÍNIC 1
 Dona de 32 anys sense AP d’interès ni AMC
 Octubre 2017: diagnòstic de melanoma estadi IIIB (T3aN2a)
 Tractament quirúrgic: AM + BSGC
 Inicia immunoteràpia (gener 2018): nivolumab 240mg Q2W + ipilimumab 1mg/kg Q6W
 Efectes adversos (2018):
 Març: pruïja, rash + episodis de dispnea
 Juliol: diarrees + sang en femtes  colitis
 Juliol: oligoartritis
 Agost: visió borrosa, escotomes
Ingrés hospitalari
3

4. CAS CLÍNIC 2
 Dona de 34 anys
 AP: fumadora, diabetis gestacional (sense tractament actual). No AMC.
 Juliol 2016: aparició nou nevus amb creixement Març 2017: diagnòstic melanoma IIIB (T3aN2a)
 Tractament quirúrgic: AM + BGC + Linfadenectomia inguinal
 Inicia immunoteràpia: nivolumab 480mg Q4W (juliol 2017)
 Efectes adversos:
 Desembre 2017: fatiga i artràlgies
 Febrer 2018: hipotiroïdisme
 Abril 2018: diarrees, vòmits i dolor abdominal
4
Ingrés hospitalari

5. GENERALITATS
 Melanoma Tumor maligne originat als melanòcits (cèl·lules productores de melanina)
Es manifesta a la pell, mucoses, ungles o úvea
 Càncer de pell més agressiu i més capacitat metastàtica per volum tumoral
Leonardi GC, et al. Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review). Int J Oncol 2018;52(4):1071-1080
5

6. EPIDEMIOLOGIA
 PREVALENÇA
13è càncer més freqüent (últims 5 anys)
 Increment INCIDÈNCIA
287.723 casos nous / 60.712 morts (dades a nivell mundial Globocan 2018)
 Gran variació entre països
Diferències fenotípiques i d’exposició solar
 Afecta un elevat nombre de GENT JOVE
Edat mediana diagnòstic: 57 anys
Dones més joves (diagnòstic precoç?)
Leonardi GC, et al. Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review). Int J Oncol 2018;52(4):1071-1080
6

7. FACTORS DE RISC
 El principal factor de risc és la GENÈTICA (~60% a Europa, gen més conegut CDKN2A)
 Altres factors de risc:
• Propis del pacient
• Ambientals
Fototip cutani Antecedents
familiars
Lesions precursores
Exposició intensa i intermitent UV Latitud geogràfica
Història de cremades solars
Immunosupressi
ó
Mutacions genètiques
Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers. Board of Pharmacy Specialties (BPS). 2018
7

8. FISIOPATOLOGIA
 Melanòcits
Cèl·lules dendrítiques que es troben a la capa basal de l’epidermis i als fol·licles pilosos
Producció melanina
Contacte amb queratinòcits per transmetre melanina
Evita dany DNA produït per radiació UV
Determina el color de la pell, cabells i iris
Tipus
Eumelanin
a
Feomelani
na
coloració fosca (fotoprotectora)
coloració clara/vermellosa (major estrés
oxidatiu)
Leonardi GC, et al. Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review). Int J Oncol 2018;52(4):1071-1080
8

9. FISIOPATOLOGIA
 Melanoma Tumor maligne originat als melanòcits
 Subtipus histològics
 Mutacions somàtiques freqüents: BRAF V600E (40-50%), N-RAS (15-30%) i NF-1 (10-15%)
Melanoma d’extensió superficial (70%, creixement horitzontal)
Melanoma nodular (15%, creixement vertical, més agressiu)
Lentigen maligne
Lentigen acral
Melanoma de les mucoses
Melanoma ocular
Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers. Board of Pharmacy Specialties (BPS). 2018
9

10. PREVENCIÓ
 Evitar exposició perllongada al sol, especialment hores màxima irradiació
 Evitar irradiació amb UV artificials
 Evitar cremades en infants i adolescents
 Detecció precoç examinar la pell per detectar canvis en nevus
patologia localitzada i tumors primaris <1mm  supervivència >90%
Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers. Board of Pharmacy Specialties (BPS). 2018
10

11. SCREENING
 Presència
 30-50 % melanomes evolucionen d’un nevus preexistent
A
B
C
D
E
Assimetria
Vores irregulars
Coloració irregular
Diàmetre > 6 mm
Evolució de la lesió
Dermatoscopi
Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers. Board of Pharmacy Specialties (BPS). 2018
11

12. TRACTAMENT
 Ressecció quirúrgica
• Tractament d’elecció  curatiu en la majoria dels casos
• Cal definir els marges al voltant de la lesió (1-2 cm)
 Teràpia farmacològica
• Estadis inicials  observació o assaig clínic
• Estadis avançats
Interferó alfa
Inhibidors
vies regulació
Teràpia
dirigida a la
mutació
Anti CTLA-4
Anti PD-1
Inhibidors BRAF
Inhibidors MEK
Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers. Board of Pharmacy Specialties (BPS). 2018
12

13. TRACTAMENT
 Anti CTLA-4 (antigen 4 dels linfòcits T citotòxics)  IPILIMUMAB
 Indicació Tractament melanoma avançat (irressecable o metastàtic)  monoteràpia o combinació amb
nivolumab
 Efectiu a llarg termini
Fitxa tècnica d’Ipilimumab
13

14. TRACTAMENT
 Anti PD-1(proteïna de mort cel·lular programada 1)  NIVOLUMAB i PEMBROLIZUMAB
 Indicació Tractament melanoma avançat (irressecable o metastàtic)  monoteràpia o nivolumab +
ipilimumab
Tractament adjuvant melanoma (amb afectació ganglionar o metastàtic)
 Resposta més ràpidaFitxa tècnica de Nivolumab i Pembrolizumab
14

15. TRACTAMENT
 Inhibidors de BRAF (cinasa B-Raf)  DABRAFENIB, VEMURAFENIB (i ENCORAFENIB)
 Indicació Tractament melanoma avançat (irressecable o metastàtic) mutació BRAF V600
 monoteràpia o dabrafenib+trametinib
Tractament adjuvant melanoma mutació BRAF V600  dabrafenib+trametinib
Fitxa tècnica de Dabrafenib i Vemurafenib
15

16. TRACTAMENT
 Inhibidors de MEK (cinasa MEK)  TRAMETINIB, COBIMETINIB (i BINIMETINIB)
 Indicació Tractament melanoma avançat (irressecable o metastàtic) mutació BRAF V600
 monoteràpia o dabrafenib+trametinib, vemurafenib+cobimetinib o encorafenib+binimetinib
Tractament adjuvant melanoma mutació BRAF V600  dabrafenib+trametinib
TRAMETINIB
COBIMETINIB
BINIMETINIB
Fitxa tècnica de Trametinib i Cobimetinib
16

17. TOXICITAT IMMUNO-MEDIADA
 La immunoteràpia (IMT) potencia el sistema immune
(SI) del pacient
 ↑ activitat del SI, pot tenir efectes adversos de tipus
inflamatori  EA immunomediats
 Afectació a qualsevol òrgan, però alguns més
involucrats
 Maneig de les toxicitats per equips multidisciplinaris
Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378(2):158-168
17

18. PER
QUÈ?
 Antígens propis
 Citocines inflamatòries
 Autoanticossos
 Sistema del complement
Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378(2):158-168
18

19. QUAN?
Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012;30(21):2691-7
19

20. COM TRACTEM?
Tractament simptomàtic
Corticoide 1mg/kg VO
Ometre la dosis IMT
Corticoide 2mg/kg IV + reducció posterior
Immunosupressors si no hi ha resposta en 7
dies
Stop IMT
Lleu
Lleu persistent o
moderat
Deteriorament clínic,
moderat persistent o
símptomes greus
20

21. TOXICITAT CUTÀNIA
 EA més freqüents tant en anti-CTLA4 com anti-PD1
 Rash: 24% (anti-CTLA4) i 15%(anti-PD1)
 Pruïja: 25-35% (anti-CTLA4) i 17-20% (anti-PD1)
 Vitiligen: 8% (anti-PD1) o combinació. Només es dona en
pacients amb melanoma, no en NSCLC ni renal. Es
relaciona amb bones respostes clíniques
 Altres: alopècia areata, xerosis cutània, fotosensibilitat...
G1: màcules/pàpules <10% BSA
G2: màcules/pàpules 10%-30%
BSA
G3: màcules/pàpules >30% BSA
G4: SJS, TEN i dermatitis >30%
BSA
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
21

22. Grau 1
Grau 2
Grau 3
Grau 4
Evitar irritants cutanis, exposició solar
Aplicar emol·lients tòpic
TTM: Cremes corticoides tòpiques c/24h +/- antihistamínics
orals
Mateixes mesures G1
TTM: Cremes corticoides tòpiques c/12h +/- antihistamínics
orals o tòpics
Tractaments tòpics = G1, G2
TTM: inici 0,5-1mg/kg prednisona c/24h x 3d, descens 1-2
set
0,5-1mg/kg metilprednisona IV i canvi a oral
1-2mg/kg metilprednisolona IV
Ingrés en UCI
Si G1/2
TOXICITAT CUTÀNIA
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
22

23. 23
Pacient 1
Pruïja + rash cutani  antihistamínics via oral + corticoides tòpics
Pacient 2
Vitiligen zona melanoma

24. TOXICITAT GASTROINTESTINAL
 Primer EA  discontinuació de la IMT
 Severitat moderada (grau 3 o 4)
 Diarrea: 27-54%
 Colitis: 8-22%
 Perforació colònica: 1-1,5%
 Altres: dolor abdominal, hematoquèzia, pèrdua de pes, febre, vòmits...
 Confirmació per sigmoidoscòpia o colonoscòpia amb biòpsies
ANTICOSSOS ANTI-CTLA4
Clostridium
difficile
G1(lleu): <4 deposicions (d) líquides/dia
G2(moderat): 4-6 d líquides/dia o dolor abdominal,
sang en femtes, nàusees
Greu (G1/2) si diarrea + deshidratació, febre,
taquicàrdia, hematoquèzia
G3/4(greu): >7 d líquides o amenaça per la vida
 Diarrea i colitis (G3/4) 1-2%
ANTICOSSOS ANTI-PD1
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
24

25. Grau 1
Grau 2
Grau 3/4
Tractament simptomàtic: fluids oral, loperamida (Dmax
16mg/dia), evitar dietes riques en fibra o lactosa
Prednisona 0,5-1mg/kg VO o budesonida 9mg VO c/24h si
no hi ha diarrees sanguinolentes
Metilprednisolona 1-2 mg/kg IV
Infliximab 5mg/kg IV (si no hi ha perforació, ni sepsis, ni
hepatitis, ni TB) amb possibilitat de repetir a les 2 setmanes
Vedolizumab 300mg IV
Altres: micofenolat de mofetil 500-1000 bd o tacrolimus
G1>14d o
G2>3d o
empitjoramen
t
Sense millora
en 72h o
empitjoramen
t
Sense millora
en 72h o
empitjoramen
tCorticoides
Moderat: 2-4
setmanes
Greu: 4-8 setmanes
*Profilaxis*
TOXICITAT GASTROINTESTINAL
25

26. 26
Pacient 1 i Pacient 2
Colitis  Corticoteràpia VO/IV  Infliximab 5 mg/kg  Infliximab 10
mg/kg  Vedolizumab 300 mg ...

27. TOXICITAT ENDOCRINA
 Anti PD1: 5-10%
 Anti CTLA-4: 1-5%
 Gravetat lleu-moderada (màx G2)
ALTERACIONS GLÀNDULA TIROIDES
Hipotiroïdisme:
És més comú que l’hipertiroïdisme
TSH (↑) T4 (normal o ↓)
* Inici tiroxina 0,5-1,5mcg/kg) si símptomes
* Inici prednisona 0,5mg/kg si tiroïditis
Hipertiroïdisme:
TSH (↓) T4 (↑)
* Inici β-blocadors com propranolol/atenolol
* Inici carbimazol si Ac positius anti receptor-
TSH
Resolució
Sí símptomes
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
27

28. 28
Pacient 2
Hipotiroïdisme  Levotiroxina

29. DIABETIS MELLITUS TIPUS 1
HIPOFISITIS
 Inflamació del lòbul anterior de la glàndula pituïtària
 Anti CTLA4: 1-8%
 Mecanisme desconegut
 Símptomes: mal de cap, alteracions visuals, fatiga, anorexia
 Nivells TSH ↓, ACTH ↓, FSH ↓, LH ↓
TOXICITAT ENDOCRINA
G≥2
Greu: metilprednisolona 1mg/kg IV
Moderat: prednisolona 0,5-1mg/kg
VO
*avaluació de l’eix hipofisiari*
Hidrocortisona 20/10/10 mg VO
Tiroxina (0,5-1,5 mcg/kg) VO
 Anti-PD1 i Anti-PD-L1: <1%
 Corticosteroides
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
29

30. TOXICITAT HEPÀTICA
 Hepatitis: 5-10% (Anti-PD1, Anti-CTLA4), 25-30% (combinació)
 Asimptomàtica, detecció a través d’anàlisis de rutina
 Diagnòstic diferencial: fàrmacs concomitants, infeccions...
G1: ALT o AST > ULN –
3xULN
G2: ALT o AST > 3-5xULN
G3: ALT o AST > 5-20xULN
G4: ALT o AST > 20xULN
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
30

31. Grau 1
Grau 2
Grau 3
Grau 4
Repetir analítica c/setmana
Si AST / ALT ↑  inici prednisona 1mg/kg VO
Si persistència o empitjorament  canvi a metilprednisolona
IV
Si ALT/ AST < 400 i Bili/INR/Alb N  inici prednisona 1mg/kg
VO
Si ALT/AST > 400 o Bili/INR/Alb ↑  metilprednisolona
2mg/kg IV
Metilprednisolona 2mg/kg IV
Micofenolat de mofetil (MMF) 1000mg bid VO
Tacrolimus/ ATG
TOXICITAT HEPÀTICA
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
31

32. TOXICITAT PULMONAR
 Anti PD1 + Anti CTLA4 > Anti PD1> Anti CTLA4
 Pneumonitis intersticial aguda / síndrome de dany alveolar difús / pneumònia inflamatòria
organitzativa
 Tos i dispnea: 20-40% (G3: 2-9% ; 1-2%)
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
Grau 1
Grau 2
Grau 3/4
Retardar el tractament i monitorització símptomes c/2-3 dies. Si
empitjorament, tractar com G2, G3 o G4
Inici ATB si sospita de procés infecciós
>48h  inici prednisona 1mg/kg/d VO
*Profilaxis PCP: cotrimoxazol/pentamidina*
Inici metilprednisolona 2-4mg/kg/d IV + ATB empíric
>48h  inici infliximab 5mg/kg IV o MMF o ciclofosfamida 32

33. ALTRES TOXICITATS
NEUROLÒGICA
CARDÍACA
 Anti-CTLA4: 3,8%; anti-PD1: 6,1%: combinació: 12%
 Polineuropatia
 Miastenia gravis (MG), Síndrome de Guillain-Barré (SGB)
 Encefalitis, meningitis asèptica
Moderat:
Inici prednisona 0,5-1mg/kg VO 
Metilprednisolona 2mg/kg IV
Si dolor: duloxetina o pregabalina
* Punció lumbar, estudis conducció nerviosa,
anticossos...*
MG/SGB: plasmafèresis o immunoglobulines IV
Encefalitis/meningitis: Aciclovir IV + ATB
empíric
 < 1%
 Miocarditis, pericarditis, cardiomiopatia, arítmies
 Corticoides IV a dosis altes. Si no resposta:
 Infliximab IV
 MMF, ATG
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
33

34. REUMATOLÒGICA
 Anti-PD1: 2-12%
 Miàlgies/artràlgies de greu-moderat
 Vasculitis, polimiositis, miositis, arteritis...
Grau 1
Grau 2
Grau 3
Inici analgèsia amb paracetamol o AINEs tipus ibuprofè
Escalat analgèsia a diclofenac, naproxè o etoricoxib
Inici prednisona 10-20mg/d VO o injeccions intra-articulars
Inici prednisona 0,5-1mg/kg/d VO  IV
Inici anti-TNFɑ
Si G1
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
34

35. 35
Pacient 1
Oligoartritis  paracetamol / AINEs
Pacient 2
Artromiàlgies  AINEs
Sospita de miositis  Fentanil transdèrmic

36. RENAL
 Anti-PD1/Anti-CTLA4: <1%; combinació: 4,9%
 Nefritis
G≥2
Hidratació, balanç de fluids o TRS
Inici prednisona 0,5-1mg/kg VO 
Metilprednisolona 1-2mg/kg IV
En cas de G1
HEMATOLÒGICA
 Rarament descrits
 Anemia aplàsica, anèmia hemolítica autoimmune, púrpura trombocitopènica immune
OCULAR
 <1%
 Keratits ulcerativa, uveïtis, malaltia coroïdal (neovascularització), inflamació orbital idiopàtica...
Weber JSHaanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, et al Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv119-iv142
36

37. maprat@clinic.cat
roura@clinic.cat