1. VAI TRÒ CỦA FIBRATE TRONG ĐIỀU TRỊ
TÍCH CỰC RỐI LOẠN LIPID MÁU
PGS.TS. Phạm Nguyên Sơn FAsCC
Bệnh viện TWQĐ 108
2. Ca lâm sàng (tiếp)
• Quá trình điều trị rối loạn lipid máu kể từ biến cố mạch vành
– Bilan lipid trong viện: TC 9.5 và LDL-C cao (huyết thanh
đục): Atorvastatin được bắt đầu trong viện, liều nạp 40 mg,
liều duy trì khi ra viện 20mg/ngày
– Bilan lipid sau 1 tháng: TC 8.4; LDL-C 5.35; HDL-C 0.98;
TG 2.4: Atorvastatin được tăng thành 40mg/ngày
– Bilan lipid sau 3 tháng: TC 7.3; LDL-C 4.85; HDL-C 1.14;
TG 2.4: Atorvastatin được chuyển thành Rosuvastatin
20mg/ngày do bệnh nhân có cảm giác đau cơ, men gan không
tăng
– Bilan lipid sau 6 tháng: TC 6.5; HDL-C 1.28; LDL-C 4.32,
TG 1.97: chuyển sang phối hợp simvastatin 40mg + ezetimibe
10 mg. Tiếp tục theo dõi sau 4 tuần, không còn cảm giác đau
mỏi cơ, men gan chuyển về bình thường.
– Bilan lipid sau phối hợp: TC 5.5; HDL-C 1.31; LDL-C 2.9, TG
2.0
3. Điều trị rối loạn lipid máu vẫn không đạt được
mục tiêu của tất cả thông số lipid chính
4. Thay đổi thuốc điều trị hạ lipid máu so với lần khám đầu tiên
•Thuốc điều trị được giữ nguyên không thay đổi ở 64.1% trường hợp
64.18.5
23.9
3.5
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
Cùng thuốc (n=4562)
Cùng thuốc, tăng liều
(n=607)
Đổi thuốc một hoặc hai lần
(n=1702)
Đổi thuốc vài lần (n=1702)
5.
6. Phân bố Cholesterol toàn phần:
Đối tượng BMV vs không BMV
Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.
1996 Reprinted with permission from Elsevier Science.
35% BMV xuất hiện ở
người có TC<200 mg/dL
150 200
Total Cholesterol (mg/dL)
250 300
No CHD
CHD
Framingham Heart Study - 26 năm theo dõi
7. LDL-C chỉ phòng ngừa 35% bệnh tim mạch
100
0
35%
+ yếu tố nguy cơ khác
TG, HDL-C
- Hội chứng chuyển hoá
- ĐTĐ týp 2
LDL-C
65%
%cácbiếncốtimmạch
Anderson KM .Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J.
1991;121:293–298. Framingham risk prediction model
8. Tăng triglyceride làm tăng nguy cơ ở tất cả
các nồng độ LDL-cholesterol
Nghiên cứu PROCAM
Nguy cơ bệnh mạch vành tùy thuộc vào mức LDL-C và TG
TG tăng làm gia tăng bệnh mạch vành với mọi mức LDL-C
< 130
< 3.4
130-159
3.4-4.1
160-189
4.2-4.8
> 190
> 4.9
LDL-cholesterol (mg/dl, mmol/L)
300
250
200
150
100
50
0
CHDcases/1,000in8years
TG < 200 mg/dl (2.3 mmol/L)
TG ≥ 200 mg/dl (2.3 mmol/L)
Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J,
Vol. 19,suppl A 1998
9. Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 (Suppl. A):5A-10A
HDL-C thấp là yếu tố tiên lượng nguy cơ bệnh mạch vành độc lập ngay cả khi LDL-C thấp
HDL-cholesterol
Yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập
(the Framingham Study)
10.
11. NCEP ATP III
• Tăng TG là một dấu ấn của tăng các lipoprotein tồn dư gây
xơ vữa động mạch.
• Khi có tăng TG, non–HDL-C (TC − HDL-C) là đại diện
cho các lipiprotein gây vữa xơ động mạch tốt hơn là một
mình LDL-C.
• Non–HDL-C nên được xem là mục tiêu điều trị thứ hai khi
TG ≥ 200 mg/dL.
NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143-3421.
• HDL-C thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập với tăng các
biến cố ĐMV
• HDL-C thấp thường tương quan với tăng TG và các
lipoprotein tồn dư
12. Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i
LDL-cholesterol: cùng nồng độ nhưng
khác nhau về nguy cơ tim mạch
Correlates with:
TC 198 mg/dl
LDL-c 130 mg/dl
TG 90 mg/dl
HDL-c 50 mg/dl
Non-HDL-c 148 mg/dl
Correlates with:
TC 210 mg/dl
LDL-c 130 mg/dl
TG 250 mg/dl
HDL-c 30 mg/dl
Non-HDL-c 180 mg/dl
Fewer Particles More Particles
Large LDL Small, dense LDL
13. FIBRATES +--
STATINS +++
LDL gây vữa xơ động mạch
Nguy cơ bệnh mạch vànhThấp Cao
Số lượng LDL-C (mức LDL-C)
LDL lớn, nhẹ
Kích thước và độ đậm đặc LDL (LDL nhỏ, đậm đặc)
LDL nhỏ, đậm đặc
FIBRATES +++
STATINS +--
15. Primary prevention
trials
Secondary
prevention trials
50 70 110 130 150 170 19090 210
%PatientswithCHDEvent
LDL cholesterol
CARE-Rx
4S-Rx
LIPID-PL
4S-PL
CARE-PL
LIPID-Rx
AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx
WOSCOPS-PL
AFCAPS-PL
25
20
15
10
5
0
ASCOT-PL
ASCOT-Rx
HPS-Rx
HPS-PL
HPS
LRC-PL
LRC-Rx
POSCH-PL
POSCH-Rx
PL: non statin trials
Rx: Statin trials
(mg/dL)
1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 (mmol/L)
TNT-80A
TNT-10A
Điều trị tích cực LDL-C đã được các nghiên cứu chứng minh lợi ích
lâm sàng ngay cả với các thử nghiệm non - statin
16. Intensity of Statin Therapy
*Individual responses to statin therapy varied in the RCTs and should be expected to vary in clinical practice. There
might be a biologic basis for a less-than-average response.
†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL (Pedersen et al).
‡Although simvastatin 80 mg was evaluated in RCTs, initiation of simvastatin 80 mg or titration to 80 mg is not
recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis.
17. Hiệu quả của tăng liều Statin trên LDL - C
Adapted from Knopp RH et al N Engl J Med
1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol
2002;89(suppl):50C–57C.
0 10 30 50 80
Statin (mg)
%giảmLDL_C
Qui luật 6% của statin
20 40 7060
giảm thêm 6%
Giảm thêm 18%
gấp 8 lần liều !!!
gấp 8 lần liều
giảm thêm 6%
giảm thêm 6%
18. Drug Class
• Generic name (Trade
name)
Principal Effects Other Considerations
Bile Acid Sequestrant
•Cholestyramine resin (Questran)
•Colestipol HCl (Colestid)
•Colesevalam (Lodalis)
Lowers LDL-C Gastrointestinal intolerability
TG elevation
Colesevalam: A1C lowering effect
Cholesterol Absorption
Inhibitor
•Ezetimibe (Ezetrol)
Lowers LDL-C Effective in combination with statin
Fibrate
•Bezafibrate (Bezalip SR)
•Fenofibrate (Lipidil)
•Gemfibrozil (Lopid)
Lowers TG
Variable LDL-C
effect
Variable HDL-C
effect
May creatinine + homocysteine (but
long term fenofibrate use has favorable
renal effects)
Do not combine gemfibrozil + statin
Nicotinic Acid
•ER Niacin (Niaspan, Niaspan FCT)
•IR Niacin (non-prescription)
•LA (“no-flush”) Niacin – not
recommended
Lower TG + LDL-C
Raise HDL-C
Dose related deterioration in glycemia
ER Niacin more tolerable than IR
Long-acting niacin should NOT be used
2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia for the Prevention of
19. Statin-Treated Individuals
Nonstatin Therapy Considerations
• Use the maximum tolerated intensity of statin
• Consider addition of a nonstatin cholesterol-lowering
drug(s)
• If a less-than-anticipated therapeutic response persists
• Only if ASCVD risk-reduction benefits outweigh the
potential for adverse effects in higher-risk persons:
• Clinical ASCVD <75 years of age
• Baseline LDL-C ≥190 mg/dL
• Diabetes mellitus 40 to 75 years of age
• Nonstatin cholesterol-lowering drugs shown to reduce
ASCVD events in RCTs are preferred
20. Fibrates (thuốc đồng vận thụ thể PPAR-alpha)
nhằm vào tất cả các thông số lipid
Hiệu quả của Fibrate đối với rối loạn lipid máu gây xơ vữa:
Giảm TG: 30 - 50%1,2
Tăng HDL-C: 5 - 15%1,2
Hiệu quả đối với các thông số lipid khác:
Giảm ApoCIII: 17-35%3,4
Giảm LDL-C: từ 17 - 22%5,6 (đơn trị liệu) đến 31% (với statin)7
21. FIELD: Thiết kế nghiên cứu
• Đánh giá hiệu quả của Fenofibrate lên các biến cố tim mạch và biến chứng mạch
máu nhỏ trên BN ĐTĐ týp 2 có hoặc không có rối loạn lipid máu
FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61.
9.795
BN ĐTĐ týp 2
Thời gian theo dõi trung bình là 5 năm
Placebo
(n=4.900)
Fenofibrate 200 mg*
(n=4.895)
*tương đương sinh học với dạng 160 mg co-micronised và dạng145 mg nanocrystal
• 4 tuần điều chỉnh
chế độ ăn
• 6 tuần dùng
placebo mù đơn
• 6 tuần dùng
Fenofibrate mù
đơn
16-week run-in
22. ● Number needed to treat (NNT) to prevent one CV event in patients with T2D and atherogenic dyslipidaemia treated
with fenofibrate: 23
Keech AC et al. Lancet. 2005; 366:1849-61. – Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-98
Relativeriskreductionintotal
CVevents(%)
-25
-20
-15
-10
0
-5
-30
Overal population
(n=9.795)
-11%
p=0.035
Low HDL-C (<40 mg/dl for men and <50 mg/dl
for women) and high TG (≥200 mg/dl) defined
according to ATP III criteria
-14%
p<0.05
-23%
p<0.05
-27%
p=0.035
Low HDL-C
(n=5.820)
High TG
(n=2.517)
Low HDL-C +
high TG (n=2.014)
Nghiên cứu FIELD: fenofibrate giúp giảm nguy cơ
biến cố tim mạch, đặc biệt ở những bệnh nhân có
tăng TG và giảm HDL-C
23. • The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme
5,518 patients
with T2DM
Mean 4.7-year follow-up
Simvastatin 20-40 mg +
Placebo
(n=2,753)
Simvastatin 20-40 mg
+ Fenofibrate 160 mg**
(n=2,765)
Month 1
Simvastatin 20-
40 mg*
Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.
LMA: lipid-modifying agent
*According to patients’ LDL-C levels and CVD history
**Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose eGFR was 30-50 mL/min/1.73 m2 received a lower dose
of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose
ACCORD LIPID: đánh giá hiệu quả của việc phối hợp fenofibrate và
statin trên BN ĐTĐ týp 2 có LDL-C đạt được mức mục tiêu
24. ACCORD LIPID: Fenofibrate làm giảm 31% các biến cố tim mạch
chính* ở phân nhóm bệnh nhân rối loạn lipid máu (TG ≥204 mg/dL và
HDL-C ≤34 mg/dL)
*Các biến cố tim mạch chính được định nghĩa như là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.
17.3%
12.4%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18Proportionwithevent(%)
Simvastatin Fenofibrate + Simvastatin
-31%
p=0.03
Number needed to treat
(NNT) for 5 years to
prevent one CV event
20
In patients with TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL
26. Kết hợp điều trị Fibrate-statin so với đơn trị liệu: ủng hộ và phản đối
Nguy cơ tăng tác dụng phụ
Tăng giá thành điều trị
Thiếu các bằng chứng về lợi ích
LDL-C, TG, HDL-C
non-HDL-C
LDL nhỏ và đậm đặc
Fibrinogen (fenofibrate)
uric acid (fenofibrate)
Cải thiện tiên lượng
Ủng hộ Phản đối
27. Việc phối hợp giữa fenofibrate và statin
là an toàn trong thời gian dài
CPK: creatine phosphokinase
ULN: upper limit of normal
ALT: alanine aminotransferase
ACCORD Study Group 2010 NEJM_Appendix 1
ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.
Trên 5 năm, sự kết hợp giữa fenofibrate và simvastatin cho thấy tỷ lệ
các loại tác dụng phụ tương tự như simvastatin đơn trị
Không có sự gia tăng về tỷ lệ viêm cơ hoặc hủy cơ vân khi điều trị
phối hợp so với đơn trị liệu (4 trường hợp trong mỗi nhóm)
Nghiên cứu ACCORD Lipid:
28. Fibrates và statins chuyển hoá qua hai con đường khác nhau
Pathways Fenofibrate Gemfibrozil Statins
Enzymes used in
glucuronidation
UGT1A9 & 2B7 UGT1A1 & 1A3 Most statins use UGT1A1
& 1A3
Effect on oxidative
metabolism
(cytochrome P450)
Mild/Moderate
inhibitor of CYP2C9
Potent inhibitor of
CYP2C9
Potent inhibitor of
CYP2C8
fluvastatin & rosuvastatin
metabolised by CYP2C9
Cerivastatin metabolised
by CYP2C8
simvastatin & atorvastatin
metabolised by CYP3A4
UGT : uridine diphosphate-glucuronotransferase
Davidson MH. Expert Opin Drug Saf 2006;5(1):145-56.
29. KẾT LUẬN
1. Những rối loạn lipid máu ngoài LDL-C (như non–HDL-C,
TG, HDL-C) nên được điều trị tích cực để làm giảm nguy cơ
bệnh tim mạch tồn dư.
2. Fibrate đơn trị liệu hoặc phối hợp với statin giúp làm giảm
nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân đặc biệt là ở những người
có tăng TG và giảm HDL-C
3. Điều trị phối hợp Fibrate/statin* để điều chỉnh rối loạn lipid
máu gây vữa xơ động mạch khá an toàn.
