More Related Content Similar to stem cells for lung diseases Similar to stem cells for lung diseases (20) stem cells for lung diseases2. SSTTEEMM CCEELLLLSS FFOORR LLUUNNGG DDIISSEEAASSEE
BBYY
DDrr-- MMOOUUSSAA EELLSSHHAAMMLLYY
LLeeccttuurreerr ooff cchheesstt ddiisseeaasseess
FFaaccuullttyy ooff mmeeddiicciinnee
AALL--AAzzhhaarr UUnniivveerrssiittyy
OOccttoobbeerr 22000077
3. Stem Cells ffoorr LLuunngg DDiisseeaassee
Overview of Hematopoiesis and Stem Cell
:Function
IInnttrroodduuccttiioonn::
TThhee cciirrccuullaattoorryy bblloooodd cceellllss aarree ffoorrmmeedd iinn bboonnee
mmaarrrrooww tthhrroouugghh aa pprroocceessss ccaalllleedd hheemmaattooppooiissiiss..
TThhee bboonnee mmaarrrrooww hhaass aann eennoorrmmoouuss pprroodduuccttiioonn
ccaappaacciittyy,, iitt iiss eessttiimmaatteedd tthhaatt 11001100 eerryytthhrrooccyytteess aanndd
11001100 lleeuukkooccyytteess aarree pprroodduuccee ppeerr hhoouurr iinn sstteeaaddyy
ssttaattee..
WWhhiillee cceellll nnuummbbeerr aarree mmaaiinnttaaiinneedd wwiitthhiinn nnaarrrrooww
lliimmiittss iinn nnoorrmmaall ssuubbjjeecctt tthheeyy ccaann ggrreeaattllyy aammpplliiffiieedd
oonn ddeemmaanndd..
TThheessee hhuuggee cceellll nnuummbbeerrss aarriissee ffrroomm ssmmaalllleerr ppooooll
ooff hheemmaattooppooiieettiicc sstteemm cceellll ((HHSSCC))..
4. Hematopoietic sstteemm cceellllss aarree mmoossttllyy
iinn aarrrreessttiinngg ooff nnoonn ddiivviiddiinngg ssttaattee
aanndd hhaavvee tthhee ccaappaacciittyy ttoo sseellff--
rreenneewwaall..
HHeemmaattooppooiieettiicc sstteemm cceellllss aarree
mmuullttiippootteenntt aanndd hhaavvee tthhee ccaappaacciittyy ttoo
ddiiffffeerreennttiiaattee iinnttoo cceellllss ooff aallll tteenn bblloooodd
lliinneeaaggeess,, eerryytthhrrooccyytteess,, ppllaatteelleettss,,
nneeuuttrroopphhiillss,, eeoossiinnoopphhiillss,, bbaassoopphhiillss,,
mmoonnooccyytteess,, TT aanndd BB llyymmpphhooccyytteess,,
nnaattuurraall kkiilllleerr cceellllss aanndd ddeennddrriittiicc cceellllss..
7. TABLE 1. GLOSSARY OOFF CCOOMMMMOONNLLYY UUSSEEDD TTEERRMMSS
SStteemm cceellllss CCeellllss tthhaatt hhaavvee uunnlliimmiitteedd sseellff--rreenneewwaall pprrooppeerrttiieess
aanndd aallssoo hhaavvee tthhee aabbiilliittyy ttoo pprroodduuccee mmoorree
ddiiffffeerreennttiiaatteedd ddaauugghhtteerr cceellllss..
PPrrooggeenniittoorr cceellll CCeellll aabbllee ttoo ddiivviiddee aanndd ffuurrtthheerr ddiiffffeerreennttiiaattee ..
PPllaassttiicciittyy AAbbiilliittyy ooff cceellllss ttoo ccrroossss lliinneeaaggee bbaarrrriieerrss aaddooppttiinngg
pphheennoottyyppeess ooff ootthheerr ttiissssuuee
TTrraannssiitt aammpplliiffiinngg cceellll TThhee pprrooggeennyy ooff sstteemm cceellll wwiitthh tthhee aabbiilliittyy ttoo
pprroolliiffeerraattee aanndd ddiiffffeerreennttiiaattee..
SSeellff rreenneewwaall
TToottiippootteenntt
PPlluurriippootteenntt
MMuullttiippootteenntt
UUnniippootteenntt
AAbbiilliittyy ooff tthhee cceellll ttoo pprroodduuccee aatt lleeaasstt oonnee iiddeennttiiccaall
ddaauugghhtteerr cceellll dduurriinngg cceellll ddiivviissiioonn..
AAbbiilliittyy ttoo pprroodduuccee aallll cceellllss ooff oorrggaanniissmm..
AAbbiilliittyy ttoo pprroodduuccee cceellllss ooff aallll lliinneeaaggeess..
AAbbiilliittyy ttoo pprroodduuccee cceellllss ooff mmuullttiippllee lliinneeaaggeess
AAbbiilliittyy ttoo pprroodduuccee cceellllss ooff aa ssiinnggllee lliinneeaaggee ..
8. WWhhaatt aarree sstteemm cceellllss::
SStteemm cceellllss aarree rrllaattiivveellyy
uunnddiiffffeerreennttiiaatteedd cceellllss tthhaatt ccaann bbee
ddiissttiinngguuiisshheedd ffrroomm tthheeiirr mmoorree
ddiiffffeerreennttiiaatteedd ccoouunntteerrppaarrttss bbyy vviirrttuuee
ooff tthheeiirr aabbiilliittyy ffoorr uunnlliimmiitteedd sseellff--
rreenneewwaall..
OOrrggaann ssppeecciiffiicc sstteemm cceellllss eexxiitt nnoott
oonnllyy ffoorr rraappiiddllyy ddiivviiddiinngg ttiissssuuee ssuucchh
aass sskkiinn aanndd gguutt bbuutt aallssoo nneeuurraall ttiissssuuee
aanndd mmuussccllee..
9. MMuucchh mmoorree ssuurrpprriissiinngg aarree tthhee rreecceenntt
ddeemmoonnssttrraattiioonn ooff sstteemm cceellll ppllaassttiicciittyy iinn
wwhhiicchh oorrggaann ssppeecciiffiicc sstteemm cceellll hhaavvee bbeeeenn
rreeppoorrtteedd ttoo ddiiffffeerreennttiiaattee iinnttoo cceellllss ooff ootthheerr
lliinneeaaggeess eeiitthheerr iinn vviittrroo oorr aafftteerr
ttrraannssppllaannttaattiioonn iinn vviivvoo..
TThhee ffiirrsstt rreeppoorrttss ooff mmuurriinnee bboonnee mmaarrrrooww
ddeerriivveedd cceellllss ddiiffffeerreennttiiaattiinngg iinnttoo bbrraaiinn aanndd
mmuussccllee aanndd ccuullttuurreedd nneeuurraall cceellllss,, ffoolllloowweedd
bbyy ssttuuddiieess ddooccuummeennttiinngg bboonnee mmaarrrrooww
ssttrroommaa ddiiffffeerreennttiiaattiinngg iinnttoo bbrraaiinn,, bboonnee
mmaarrrrooww iinnttoo lliivveerr aanndd ootthheerr eeccttooddeerrmmaall
ttiissssuuee,, nneeuurraall cceellllss iinnttoo ccaarrddiicc mmuussccllee aanndd
mmuussccllee cceellllss iinnttoo bblloooodd..
11. Sources ooff SStteemm CCeellllss ffoorr LLuunngg RReeppaaiirr,,
RReeggeenneerraattiioonn aanndd RReemmooddeelliinngg::
EEnnddooggeennoouuss LLuunngg SStteemm CCeellllss::
..PPrrooggeenniittoorr cceellllss tthhaatt ppaarrttiicciippaattee iinn tthhee mmaaiinntteennaannccee aanndd
rreeppaaiirr ooff iinnjjuurreedd lluunngg eeppiitthheelliiuumm hhaavvee bbeeeenn ddeessccrriibbeedd ffoorr
ttrraacchheeoobbrroonncchhiiaall,, bbrroonncchhiioollaarr aanndd aallvveeoollaarr ccoommppaarrttmmeenntt
AAtt lleeaasstt tthhrreeee ddiissttiinncctt rreeggiioonn hhaavvee bbeeeenn ddeessccrriibbeedd tthhaatt
ssuuppppoorrtt ppooppuullaattiioonnss ooff lluunngg ttiissssuuee sstteemm cceellllss,, wwhhiicchh iiss::
IInntteerrccaarrttiillaaggiinnoouuss rreeggiioonnss ooff ttrraacchheeoobbrroonncchhiiaall aaiirrwwaayyss..
NNeeuurroo eeppiitthheelliiaall bbooddiieess ((NNEEBB))..
BBrroonncchhoo –– aallvveeoollaarr dduucctt jjuunnccttiioonn ((BBAADDJJ))..
13. EEaacchh rreeggiioonn hhaarrbboorrss ppuuttaattiivvee ttiissssuuee sstteemm
cceellllss tthhaatt sshhaarree tthhee ccoommmmoonn pprrooppeerrttiieess ooff aa
rreellaattiivveellyy uunnddiiffffeerreennttiiaatteedd pphheennoottyyppee..
AA ccoommbbiinnaattiioonn ooff iimmmmuunnoopphheennoottyyppiicc aanndd
cceellll aabbllaattiivvee ssttrraatteeggiieess hhaass bbeeeenn eemmppllooyyeedd
ttoo ddeemmoonnssttrraattee tthhaatt bbrroonncchhiioollaarr sstteemm cceellll
rreessiiddiinngg wwiitthhiinn bbootthh tthhee nneeuurruueeppiitthheelliiaall
bbooddiieess aanndd BBrroonncchhoo--aallvveeoollaarr dduucctt jjuunnccttiioonn
mmiiccrrooeennvviirroonnmmeenntt rreepprreesseenntt aa ccllaarraa cceellll
sseeccrreettaarryy pprrootteeiinn ((CCCCSSPP)),, aanndd tthhaatt tthhee
BBrroonncchheeooaallvveeoollaarr dduucctt jjuunnccttiioonn aassssoocciiaatteedd
ppooppuullaattiioonn aarree dduuaall ffoorr bbootthh ccllaarraa cceellllss
sseeccrreettaarryy pprrootteeiinn aanndd pprroossuurrffaaccaanntt pprrootteeiinn
CC..
TTyyppee IIII ppnneeuummooccyytteess aarree tthhoouugghhtt ttoo aacctt aass
tthhee mmaaiinn llooccaall eennddooggeennoouuss sstteemm cceellllss ooff
tthhee lluunngg ppaarreenncchhyymmaa..
14. SSppeecciiaalliizzeedd CCeellllss DDeerriivveedd ffrroomm EEmmbbrryyoonniicc
SStteemm CCeellllss ::
DDiiffffeerreennttiiaattiinngg ccuullttuurreess ooff eemmbbrryyoonniicc sstteemm cceellll
hhaavvee bbeeeenn pprrooppoosseedd aass aann aalltteerrnnaattiivvee ssoouurrccee ooff
ccoommmmiitttteedd lluunngg pprrooggeenniittoorr oorr sstteemm cceellll..
AA nnuummbbeerr ooff rreeppoorrttss hhaavvee nnooww bbeeeenn ddeessccrriibbiinngg
ccoonnddiittiioonnss tthhaatt ffaavvoorr ddiiffffeerreennttiiaattiioonn ooff mmoouussee
eemmbbrryyoonniicc sstteemm cceellllss iinnttoo hheetteerrooggoonnoouuss
ppooppuullaattiioonn tthhaatt iinncclluuddee ssuubbsseettss ooff cceellllss ccaappaabbllee
ooff eexxpprreessssiinngg lluunngg eeppiitthheelliiaall cceellll ssppeecciiffiicc mmaarrkkeerr
ssuucchh aass ssuurrffaaccttaanntt pprrootteeiinn CC ((SSPP--CC)) aanndd ccllaarraa cceellll
sseeccrreettoorryy pprrootteeiinn ((CCCCSSPP))..
OOnnggooiinngg rreesseeaarrcchh iiss llooookkiinngg ffoorr mmaanniippuullaattiioonn ooff
sstteemm cceellllss aanndd ssppeecciiffiiccaallllyy tthhee uussee ooff eexxttrriinnssiicc
sstteemm cceellllss ttoo aauuggmmeenntt lluunngg rreeppaaiirr aanndd ttoo iimmpprroovvee
tthhee rreessppoonnssee ooff lluunngg ppaarreenncchhyymmaa ttoo iinnjjuurryy aanndd
ddiisseeaassee..
15. Advantage of aadduulltt bboonnee mmaarrrrooww sstteemm cceellll oovveerr
eemmbbrryyoonniicc sstteemm cceellll
11--EEaassyy ttoo bbee ttaakkeenn ffrroomm bboonnee mmaarrrrooww..
TThheerree iiss nnoo ddeessttrruuccttiioonn ooff eemmbbrryyoo aanndd aass ssuucchh
hhaass mmeett wwiitthh mmoorraall aanndd eetthhiiccaall oobbjjeeccttiioonnss ..
UUssee ooff eemmbbrryyoonniicc sstteemm cceellllss aassssoocciiaatteedd wwiitthh
ppootteennttiiaall ooff mmaalliiggnnaanntt ttrraannssffoorrmmaattiioonn aanndd
iimmmmuunnee rreejjeeccttiioonn..
17. Plasticity ooff AAdduulltt BBoonnee MMaarrrrooww DDeerriivveedd
SStteemm CCeellllss ::
BBoonnee mmaarrrrooww ccoonnttaaiinn hheemmaattooppooiittiicc sstteemm cceellllss
((HHSSCCss)) wwhhiicchh cchhaarraacctteerriissttiiccaallllyy ddiiffffeerreennttiiaattee
iinnttoo eevveerryy ttyyppee ooff mmaattuurree bblloooodd cceellllss aanndd
mmeesseenncchhyymmaall cceellllss..
MMaannyy ssttuuddiieess hhaavvee sshhoowwnn tthhaatt cceellll ddeerriivveedd ffrroomm aa
aadduulltt bboonnee mmaarrrrooww aarree aabbllee ttoo pprroodduuccee aa vvaarriieettyy
ooff nnoonn hheemmaattooppooiieettiicc cceellllss bbootthh iinn vviivvoo aanndd iinn
vviittrroo ,,iinn vviivvoo ssttuuddiieess hhaavvee mmoossttllyy uussee ssyysstteemmiicc
iinnffuussiioonn ooff bboonnee mmaarrrrooww sstteemm cceellllss iinnttoo
rreecciippiieenntt..
TThhee ddoonnoorr cceellllss aarree lliinneeaaggee mmaarrkkeedd aanndd
ddiissttiinngguuiisshheedd ffrroomm hhoosstt cceellllss eeiitthheerr pphheennoottyyppii
ccaallllyy eegg eexxpprreessssiinngg ggrreeeenn fflluurreesscceenntt pprrootteeiinn
(( GGFFPP)),, oorr ggeennoottyyppiiccaallllyy eegg ccoonnttaaiinniinngg tthhee ((YY
cchhrroommoossoommee))..
18. IInn ssttuuddyy ddoonn 22000011 HHSSCCss wwaass
ttrraannssppllaanntteedd ffrroomm aadduulltt mmaallee mmoouussee iinnttoo
ffeemmaallee tthhaatt hhaass bbeeeenn lleetthhaallllyy iirrrraaddiiaatteedd
ttoo aabbllaattee tthhee rreessiiddeenntt bboonnee mmaarrrrooww..
TThhiiss ssiinnggllee ddoonnoorr cceellll wwaass aabbllee ttoo
rreeppooppuullaattee aallll bboonnee mmaarrrrooww cceellll lliinneeaaggeess
aanndd aallssoo eennggrraafftteedd sseevveerraall oorrggaann..
UUpp ttoo 2200%% ooff lluunngg ppaarreenncchhyymmaa iinn tthhee
ddoonnoorr mmoouussee wwaass ffoouunndd ttoo ccoonnttaaiinn YY
cchhrroommoossoommee wwhhiicchh ccoo llooccaalliizzeedd wwiitthh
eeppiitthheelliiaall mmaarrkkeerr..
19. RReeccrruuiittmmeenntt ooff aadduulltt mmaarrrrooww ––
ddeerriivveedd cceellllss ttoo tthhee lluunngg::
PPrreeeexxiissttiinngg iinnjjuurryy iinnccrreeaasseess rreeccrruuiittmmeenntt ooff
aadduulltt mmaarrrrooww –– ddeerriivveedd cceellllss ttoo tthhee lluunngg..
TThhiiss ssuuggggeessttss tthhaatt cchheemmoottaaccttiicc ssiiggnnaallss rreelleeaasseedd
bbyy iinnjjuurreedd oorr rreemmooddeelliinngg lluunngg sseerrvvee ttoo aattttrraacctt
mmaarrrrooww –– ddeerriivveedd cceellllss..
EExxpprreessssiioonn ooff ssppeecciiffiicc aaddhheessiioonn mmoolleeccuulleess aanndd
ssoolluubbllee ffaaccttoorrss rreelleeaasseedd bbyy aaiirrwwaayy eeppiitthheelliiuumm
mmeeddiiaattee rreeccrruuiittmmeenntt ooff mmaattuurree cciirrccuullaattiinngg
lleeuukkooccyytteess ffrroomm bboonnee mmaarrrrooww ttoo tthhee lluunngg..
PPrroommiinneenntt aammoonngg tthheessee iiss ssttrroommaall ddeerriivveedd ffaaccttoorr
((SSDDFF--1133 CCXXCCLL 1122))..
21. HSCs and eennddootthheelliiaall pprrooggeenniittoorr cceellllss
((EEPPCCss)) eexxpprreessss sseevveerraall cceellll ssuurrffaaccee
aaddhheessiioonn mmoolleeccuulleess ((CCDD 4444,, vvaassccuullaarr cceellll
aaddhheessiioonn mmoolleeccuulleess 11 aanndd iinnttrraa cceelllluullaarr
aaddhheessiioonn mmoolleeccuullee --11))..
AAdduulltt mmaarrrrooww--hhuummaann MMSSCCss eexxpprreessss cceellll
ssuurrffaaccee aaddhheessiioonn mmoolleeccuulleess iinncclluuddiinngg
vvaassccuullaarr cceellll aaddhheessiioonn mmoolleeccuullee 11 aanndd CCDD
4444..
22. In the lung a number of publication
have demonstrated that bone
marrow –derived cells can acquire
phenotypic /or functional markers of
airways and alveolar epithelium,
vascular endothelium and interstitial
cell types , in both mouse
transplantation models and from lung
tissue obtained from lung and bone
marrow transplanted patient.
.
23. .In human lung specimen from some bone
marrow transplanted recipient demonstrate
chimerism for both epithelial and endothelial
cells .
.Many of these report are based on
demonstration of adult bone marrow –derived
cells in the lung by detection of cells
containing Y chromosome by fluorescence in
situhybridization,
27. Effects of SStteemm CCeellllss EEnnggrraaffttmmeenntt iinn TThhee
LLuunngg::
TTwwoo ssttuuddiieess aatttteemmpptteedd ttoo sshhooww tthhaatt tthhee nnoorrmmaall
rreeppaaiirr ooff lluunngg rreelliieedd oonn rreeppaaiirr bbyy cciirrccuullaattiinngg sstteemm
cceellllss ffrroomm bboonnee mmaarrrrooww aass wweellll aass llooccaall
eennddooggeennoouuss rreeppaaiirr pprroocceessss..
TThheeyy sshhoowweedd tthhaatt lluunngg ddaammaaggee sseeccoonnddaarryy ttoo
lliippooppoollyyssaacccchhaarriiddee oorr bblleeoommyycciinn wwaass iinnccrreeaasseedd
iiff tthhee bboonnee mmaarrrrooww ssuupppprreesssseedd bbyy eeiitthheerr
rraaddiiaattiioonn oorr bbuussuullpphhaann ,, tthhiiss ccoouulldd bbee rreevveerrsseedd iiff
bboonnee mmaarrrrooww sstteemm cceellll wweerree ttrraannssppllaanntteedd
SSttuuddiieess hhaavvee ddeemmoonnssttrraatteedd tthhaatt iiff tthhee pprroocceessss ooff
sstteemm cceellll mmiiggrraattiioonn wwaass aauuggmmeenntteedd lluunngg iinnjjuurryy
ccoouulldd bbee rreedduucceedd..
28. Mechanism of phenotypic ccoonnvveerrssiioonn ooff aadduulltt
mmaarrrrooww ddeerriivveedd cceellllss ttoo lluunngg cceellllss::
AAdduulltt MMSSCCss ccaann bbee iinndduuccee ttoo ddeevveelloopp pphheennoottyyppiicc
cchhaarraacctteerriissttiicc ooff ffiibbrroobbllaassttss,, oosstteeoobbllaassttss
cchhoonnddrrooccyytteess oorr aaddiippooccyytteess bbyy iinn vviittrroo eexxppoossuurree
ttoo ggrroowwtthh ffaaccttoorrss aanndd ccyyttookkiinneess..
IInn oonnee rreeppoorrtt ccoo ccuullttuurree ooff hhuummaann MMSSCCss wwiitthh
pprriimmaarryy hhuummaann aaiirrwwaayy eeppiitthheelliiaall cceellllss iinn vviittrroo
rreessuulltteedd iinn aaccqquuiissiittiioonn ooff pphheennoottyyppiicc aanndd
ffuunnccttiioonnaall eeppiitthheelliiaall cchhaarraacctteerriissttiiccss bbyy tthhee
MMSSCCss ..
TThhiiss ssuuggggeessttss tthhaatt rreelleeaassee ooff ssoolluubbllee mmeeddiiaattoorrss
bbyy lluunngg eeppiitthheelliiaall cceellllss aanndd oorr ddiirreecctt cceellll--cceellll
ccoonnttaacctt bbeettwweeeenn eeppiitthheelliiaall aanndd mmeesseenncchhyymmaall cceellll
ccaann iinnfflluueennccee pphheennoottyyppiicc ccoonnvveerrssiioonn ooff MMSSCCss ttoo
lluunngg eeppiitthheelliiaall cceellllss..
29. Endothelial progenitor cells hhaavvee bbeeeenn sshhoowwnn ttoo
pprreevveenntt pprrooggrreessssiioonn ooff ppuullmmoonnaarryy aarrtteerriiaall
hhyyppeerrtteennssiioonn iinn rraatt mmooddeell bbyy eennggrraaffttiinngg tthhee
aarrtteerriioollaarr bbeedd..
MMSSCCss aaddmmiinniissttrraattiioonn iimmmmeeddiiaatteellyy aafftteerr eexxppoossuurree
ttoo bblleeoommyycciinn iinn mmiiccee wwaass aassssoocciiaatteedd wwiitthh
ssiiggnniiffiiccaanntt rreedduuccttiioonn ooff bblleeoommyycciinn iinndduucceedd
iinnffllaammmmaattiioonn aanndd ccoollllaaggeenn ddeeppoossiittiioonn wwiitthhiinn tthhee
lluunngg..
30. Table 2 – Commonly Used Techniques to Detect Engraftment of Stem Cells *
Technique Advantages
Light immunohistochemistry Morphologic image of labeled cells
Flourescent immunohistochemistry Dual staining of donor label and marker for engrafted cell
phenotype
Flow cytometry Removes problems of overlapping cell artifact
PCR or RT-PCR of tissue Sensitivity
Laser capture microdissection Removes problems of nonspecific staining and circulating cell
Confocal/deconvolution immunohistochemistry Remove problems of overlapping cell artifact .
Reporter genes under cell specific promotor Cells only labeled if change lineage .
* PCR = polymerase chain reaction RT-PCR = real time polymerase chain reaction
32. TThheerraappeeuuttiicc ppoossssiibbiilliittiieess
SStteemm cceellllss hhaavvee aa mmuullttiippllee cclliinniiccaall iimmpplliiccaattiioonn iinn
tthhee lluunngg..
TTrreeaattmmeenntt bbyy cceellll tthheerraappyy ccoouulldd bbee iinnvveessttiiggaatteedd
ffoorr aaccuuttee ddiissoorrddeerrss ssuucchh aass AARRDDSS,, oorr mmoorree
cchhrroonniicc ddiissoorrddeerrss ssuucchh aass eemmpphhyysseemmaa aanndd lluunngg
ffiibbrroossiiss..
EEnnggrraaffttmmeenntt ooff sstteemm cceellllss ccaann aallssoo bbee uusseedd ffoorr
ggeenneettiicc tthheerraappyy..
IInn mmoouussee mmooddeell,, bboonnee mmaarrrrooww sstteemm cceellllss wweerree
ggeenneettiiccaallllyy aalltteerreedd wwiitthh aa vviirraall vveeccttoorr ttoo eexxpprreessss
ggrreeeenn fflloouurreesscceenntt pprrootteeiinn(( GGFFPP))..
33. Theses transplanted cells then eennggrraafftteedd iinn tthhee
rreecciippiieenntt lluunngg,, ddiiffffeerreennttiiaattiinngg iinnttoo lluunngg
eeppiitthheelliiuumm wwhhiillee mmaaiinnttaaiinniinngg lloonngg tteerrmm
ttrraannssggeenniicc eexxpprreessssiioonn..
SStteemm cceellll mmaayy tthheerreeffoorree aacctt aass ggeenneettiicc vveeccttoorrss iinn
cceerrttaaiinn ddiisseeaasseess,, nneeeeddiinngg rreeppllaacceemmeenntt ooff aa
pprrootteeiinn oorr DDNNAA..
WWiitthhiinn rreessppiirraattoorryy mmeeddiicciinnee ccyyssttiicc ffiibbrroossiiss ((CCFF)) iiss
ddeevvaassttaattiinngg iillllnneessss tthhaatt mmaayy ssiimmiillaarrllyy bbeenneeffiitt ffrroomm
ssuucchh aann aapppprrooaacchh..
AA ssttuuddyy pprroovviiddiinngg ffuurrtthheerr eennccoouurraaggeemmeenntt uusseedd
ggeenneettiicc ttrraannssdduuccttiioonn ooff bboonnee mmaarrrrooww sstteemm cceellll eexx
vviivvoo ffrroomm CCFF ppaattiieenntt ttoo eennaabbllee tthheemm ttoo eexxpprreessss
tthhee nnoorrmmaall CCTT ttrraannssmmeemmbbrraannee ccoonndduuccttaannccee
rreegguullaattoorr CCFFTTRR..
35. These cell wweerree tthheenn mmiixxeedd iinn aa hhuummaann
aaiirrwwaayy eeppiitthheelliiaall ccuullttuurree wwiitthh eeppiitthheelliiaall
cceellllss ffrroomm CCFF ppaattiieennttss..
TThhee sstteemm cceellll wweerree aabbllee ttoo ddiiffffeerreennttiiaattee
iinnttoo aaiirrwwaayy eeppiitthheelliiaall cceellll aanndd ppaarrttiiaallllyy
ccoorrrreecctt tthhee ddeeffeeccttiivvee CCFFTTRR ddeeppeennddeenntt
cchhlloorriiddee ccuurrrreenntt..
IInn vviivvoo,,wwiilldd ttyyppee bboonnee mmaarrrrooww cceellllss wweerree
aabbllee ttoo eennggrraafftt iinn tthhee mmiiccee lluunnggss wwhhiicchh
hhaassee ddeeffeecctt ooff CCFFTTRR,,aanndd aaccqquuiirree eeppiitthheelliiaall
pphheennoottyyppeess iinncclluuddiinngg eexxpprreessssiioonn ooff CCFFTTRR
mmeesssseennggeerr RRNNAA aanndd pprrootteeiinn..
36. ..BBuutt tthhiiss wwaass aa rraarree eevveenntt ((00..0011%%)) aanndd uunnlliikkeellyy
ttoo bbee ooff aannyy cclliinniiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee aass
aapppprrooxxiimmaatteellyy 1100 ttoo 1155%% ccoorrrreeccttiioonn ooff ddeeffeeccttiivvee
aaiirrwwaayy eeppiitthheelliiuumm hhaassee bbeeeenn eessttiimmaatteedd ttoo bbee
nneeeeddeedd ttoo aallllooww nnoorrmmaall cchhlloorriiddee ccuurrrreenntt ,, tthhuuss
eemmpphhaassiizziinngg tthhee ggaapp bbeettwweeeenn pprrooooff ooff ccoonncceepptt
ddaattaa aanndd cclliinniiccaall uussee..
ssppeecciiffiicc UUssee ffoorr ppuullmmoonnaarryy hhyyppeerrtteennssiioonn,,
ppaattiieenntt wwiitthh rreeffrraaccttoorryy ppuullmmoonnaarryy hhyyppeerrtteennssiioonn
aarree rreecceeiivviinngg aauuttoollooggoouuss EEPPCCss ttrraannssffeecctteedd
wwiitthh eennddootthheelliiaall nniittrriicc ooxxiiddee ssyynntthhaassee vviiaa
ppuullmmoonnaarryy aarrtteerryy ccaatthheetteerr..
37. .
. Transplantation of allogeneic stem cells to
reconstitute hematopoiesis in patients with either bone
marrow failure or genetic disease.
.Transplantation of autologous or allogeneic stem cells
to allow reconstitution of hematopoiesis in patients
who might benefit from intensive radiochemotherapy
for the treatment of malignant disease.
·
38. Insertion of normal gene copies into genetically ·
defective stem cells, which could then be
transplanted and expressed long-term at
. sufficient levels to correct genetic disease
Insertion of additional copies of genes that would confer ·
chemotherapy resistance to normal stem cells, thereby
allowing dose escalation for the treatment of malignant
. disease
39. CCOONNCCLLUUSSIIOONN
TThheerree iiss eevviiddeennccee tthhaatt bboonnee mmaarrrrooww--ddeerriivveedd
sstteemm cceellllss aarree aabbllee ttoo ttaarrggeett aarreeaass ooff tthhee
bbooddyy uunnddeerrggooiinngg iinnjjuurryy aanndd ccoonnttrriibbuuttee ttoo
rreeppaaiirr .. tthhee eexxaacctt mmeecchhaanniissmmss aarree nnoott
wwhhoollllyy uunnddeerrssttoooodd ,, aanndd ddiiffffeerreenntt cceellll
ssppeecciieess mmaayy hhaavvee ddiiffffeerreenntt rroolleess iinn cceerrttaaiinn
ssiittuuaattiioonnss.. NNeevveerrtthheelleessss ,, tthhiiss bbaassiicc
sscciieennccee rreesseeaarrcchh iiss lliikkeellyy ttoo ooppeenn uupp nneeww
aanndd eexxcciittiinngg aavveennuueess ooff pphhaarrmmaaccoollooggiicc,,
cceelllluullaarr ,, aanndd ggeenneettiicc tthheerraappyy ffoorr ddiisseeaassee
iinn wwhhiicchh tthheerree aarree ggrreeaattllyy nneeeeddeedd..
40. Future NNeeeeddss aanndd AAnnttiicciippaatteedd DDiiffffiiccuullttiieess
11--HHooww aarree sstteemm cceellllss mmaaiinnttaaiinneedd wwiitthhiinn tthhee
nniicchhee aanndd wwhhaatt rreegguullaatteess tthheeiirr
ddiiffffeerreennttiiaattiioonn??
22--WWiitthh iimmpprroovveemmeennttss ((ccuurrrreenntt aanndd ffuuttuurree)) iinn
oouurr uunnddeerrssttaannddiinngg ooff mmoolleeccuullaarr ssiiggnnaalliinngg
ppaatthhwwaayyss rreegguullaattiinngg sstteemm cceellll bbeehhaavviioorr,, iiss
iitt ppoossssiibbllee ttoo eexxppllooiitt tthhiiss nneeww kknnoowwlleeddggee
ffoorr pphhaarrmmaaccoollooggiicc mmaanniippuullaattiioonn ooff sstteemm
cceellllss aanndd tthheeiirr pprrooggeennyy??
33--HHooww aarree tthhee sstteemm cceellll aanndd iittss pprrooggeennyy
iimmppaacctteedd bbyy cchhaannggeess iinn tthhee ccyyttookkiinnee aanndd
ggrroowwtthh ffaaccttoorr mmiilliieeuu ooff tthhee cchhrroonniiccaallllyy
ddiisseeaasseedd lluunngg??
41. 4-What opportunities exist for tthhee ggeenneerraattiioonn aanndd
eexxppaannssiioonn ooff aauuttoollooggoouuss cceellllss ffoorr ttrraannssppllaannttaattiioonn??
55--BBaassiicc ssttuuddiieess aarree nneeeeddeedd ttoo ddeevveelloopp aanndd ooppttiimmiizzee
mmeetthhooddss ffoorr tthhee iissoollaattiioonn,, ppuurriiffiiccaattiioonn,, iinn vviittrroo
eexxppaannssiioonn,, aanndd iinn vviivvoo vvaalliiddaattiioonn ooff lluunngg sstteemm cceellllss..
66--HHooww mmiigghhtt cceellll--bbaasseedd tthheerraappeeuuttiicc iinntteerrvveennttiioonnss bbee
ccoonnssiiddeerreedd iinn lliigghhtt ooff kknnoowwnn ddiiffffeerreenncceess bbeettwweeeenn
aaiirrwwaayy rreeggiioonnss iinn tthhee cceelllluullaarr oorrggaanniizzaattiioonn aanndd
rreegguullaattiioonn ooff rreeggiioonn--ssppeecciiffiicc sstteemm cceellllss??
77--WWhhaatt mmeecchhaanniissmmss ggoovveerrnn tthhee oobbsseerrvveedd pphheennoottyyppiicc
ppllaassttiicciittyy ooff eennggrraaffttiinngg mmaarrrrooww--ddeerriivveedd cceellllss aanndd tthhee
eeffffiicciieennccyy ooff tthheeiirr eennggrraaffttmmeenntt??
88--HHooww mmiigghhtt tthhee bbeenneeffiicciiaall eeffffeeccttss ooff eennggrraaffttiinngg cceellllss
wwhhiillee aavvooiiddiinngg tthhee ppootteennttiiaall hhaarrmmffuull eeffffeeccttss aassssoocciiaatteedd
wwiitthh eennggrraaffttmmeenntt ooff eexxooggeennoouussllyy ssuupppplliieedd cceellllss wwiitthhiinn
lluunngg ttiissssuuee??