Congresso del 24 marzo 2018 presso ospedale S camillo, dove ho discusso la relazione : Nuove Molecole e nuove formulazioni a rapido assorbimento nel trattamento della disfunzione erettile
Similar to Nuove Molecole e nuove formulazioni a rapido assorbimento nel trattamento della disfunzione erettile. Farmaci per la disfunzione erettile (20)
8. La molecola fu studiata nei laboratori di
ricerca Upjohn, oggi è di proprietà Pfizer a
seguito dell'acquisizione del gruppo
Pharmacia & Upjohn nel 2004 in cui era
precedentemente confluita la Upjohn nel
1995.
Il dotto di Botallo è un condotto arterioso
che durante la vita fetale e nelle prime ore
dopo la nascita garantisce un flusso di
sangue tra arco dell'aorta e
arteria polmonare, connessa quest'ultima a
livello della sua biforcazione o di uno dei
suoi due rami o più raramente entrambi.
Il condotto è mantenuto pervio da
elevati livelli di prostaglandine che
sono prodotte principalmente
dalla placenta: alla nascita quindi
il loro livello è bruscamente
ridotto, inoltre l'entrata in funzione
del polmone quale organo che le
metabolizza ne riduce
ulteriormente il valore
15. Secondo gli studiosi la ruota è
stata inventata intorno al 3.500
a.C. in Mesopotamia dai Sumeri.
E veniva utilizzata per la
lavorazione del vasellame. In
seguito le ruote iniziarono ad
essere utilizzate anche in altri
ambiti. Le prime ruote erano dei
semplici dischi di legno con un foro
in mezzo per l'asse.
18. CAMBIO DI ROTTA. I benefici sull'angina
pectoris non si rivelarono soddisfacenti. In
compenso molti pazienti trattati
iniziarono a mostrare alcuni
"inconvenienti". Durante le visite delle
infermiere, un buon numero dei soggetti
si presentava a pancia in giù.
Un'infermiera particolarmente attenta lo
riferì a John LaMattina, allora a capo del
dipartimento di ricerca e sviluppo della
Pfizer, spiegando che probabilmente
provavano imbarazzo per erezioni
inaspettate. I vasi sanguigni dilatati non
erano quelli del cuore...
20. Uno degli attori principali di questo
processo è la ciclo-guanosina
monofosfato (GMPc), una sostanza con
potente azione vasodilatatrice e
rilassante muscolare.
21. La formazione del GMPc avviene a
partire dalla guanosina trifosfato (GTP)
ed è catalizzata dall'enzima guanilil
ciclasi (GC), il quale è stimolato da alti
livelli di ossido nitrico (NO).
22. Tuttavia, il GMPc formato, viene presto
inattivato dalla fosfodiesterasi-5 (PDE-
5) e, se le sue scorte non vengono
prontamente rifornite (nei pazienti con
disfunzione erettile, questo
meccanismo è difettoso), l'erezione
viene persa o, a volte, nemmeno
raggiunta.
23. Il sildenafil e i farmaci affini non fanno
altro che inibire la fosfodiesterasi-5,
mantenendo i livelli di GMPc
sufficientemente alti da facilitare il
raggiungimento e il perdurare
dell'erezione.
24. Un ulteriore effetto benefico degli
inibitori della fosfodiesterasi-5 è
l'accorciamento del periodo refrattario,
ovvero il periodo necessario per
raggiungere una nuova erezione, dopo
una eiaculazione.
25. Nel '98, il Viagra è stato approvato dalla
FDA (Food and Drug Administration, ovvero
l'equivalente statunitense dell'Agenzia
Italiana del FArmaco) per il trattamento
della disfunzione erettile ed è divenuto uno
dei farmaci più conosciuti e utilizzati al
mondo.
27. Sulla scia del successo del
sildenafil, molte case
farmaceutiche creato i vari
principi attivi attualmente
disponibili sul
mercato: tadalafil, verdenafil e il
recente avanafil.
29. 5, 10 e 20 mg
10 mg orodispersibile
Massima dose: 1 cp/die
Finestra di efficacia:
- da 15-60 min. fino a 10 h*
Principali eventi avversi:
cefalea, flushing e rinite
30.
31. 5, 10 e 20 mg
Massima dose:
10-20mg: 1cp al bisogno
5 mg: 1 cp al giorno
Finestra di efficacia:
- da 30 min
- fino a 36 h
Principali eventi avversi:
cefalea, flushing, lombalgia, mialgia e rinite
40. Gli studi clinici hanno dimostrato in generale un alto tasso
di sicurezza ed efficacia dei PDE5-i, che risulta
indipendente dall'età del paziente, dall'eziologia della DE e
dalla gravità della condizione al basale
41. Tuttavia, nella pratica clinica “real-life" sembrano esistere ancora dei
significativi margini di miglioramento
nell'efficacia della terapia con
PDE5-inibitori
42. A tale riguardo, occorre tenere presente che, nel caso della DE, il concetto di
“efficacia” non va inteso nel senso ristretto di semplice
“miglioramento dell'erezione",
ma va bensì esteso al complesso di aspettative dei pazienti nei confronti del
trattamento farmacologico
43. che riguardano:
efficacia nell'ottenere un'erezione adeguata
per completare un rapporto sessuale;
rapida insorgenza dell'azione e lunga durata;
assenza o minimizzazione del rischio di eventi indesiderati
44. È da sottolineare che, nonostante la notevole efficacia dei PDE5-i,
ampiamente documentata dai dati della letteratura scientifica, una
rilevante percentuale di pazienti con DE interrompe il trattamento con
PDE5-i nell'arco di alcuni mesi dopo il suo inizio. Le cause di tale
fenomeno non sono ancora del tutto chiare, ma probabilmente possono
influire sia una ridotta percezione di efficacia che gli effetti collaterali
legati alla inibizione delle altre isoforme di PDE,
che inducono spesso la sospensione
45. si definisce isoforma proteica (o, più comunemente, isoforma) una delle
versioni di una stessa proteina che presenti alcune piccole differenze
rispetto alle altre, spesso dovute a fenomeni di splicing alternativo o a
modificazioni post traduzionali
46. A tale riguardo, va sottolineato che, sebbene il meccanismo d'azione sia unico e
comune per tutti i PDE5-i, esistono, nell'ambito degli agenti di tale classe,
significative differenze per quanto riguarda la selettività per l'isoforma della PDE
e il profilo farmacocinetico; tali differenze potrebbero avere significativi riflessi
sia sull'efficacia “percepita” che sul profilo di tollerabilità di questi farmaci,
influenzando anche l'aderenza terapeutica
47. si definisce isoforma proteica (o, più comunemente, isoforma) una delle
versioni di una stessa proteina che presenti alcune piccole differenze
rispetto alle altre, spesso dovute a fenomeni di splicing alternativo o a
modificazioni post traduzionali
48. Sono state dimostrate delle rilevanti differenze tra i diversi PDE5- inibitori
per quanto riguarda il profilo di selettività per la PDE5. In generale, si
ritiene che, pur a parità di efficacia terapeutica, una maggiore selettività
per la PDE5 rispetto agli altri isoenzimi rappresenta il presupposto per
una migliore tollerabilità del farmaco
49. La selettività viene definita come la proprietà di un farmaco di interagire
con un singolo sottotipo recettoriale o con una specifica isoforma
enzimatica, senza interagire in maniera significativa con altri sottotipi
recettoriali o con altre isoforme enzimatiche
50. La superfamiglia della PDE contiene 11 famiglie di geni strutturalmente correlati. Alcune PDE
sono specifiche per cAMP o cGMP e alcune presentano una duplice specificità di substrato. La
porzione N-terminale delle PDE contiene sequenze importanti per la localizzazione cellulare. Il
dominio normativo contiene sequenze specifiche della famiglia PDE responsabili della modulazione
delle attività enzimatiche della PDE. Il dominio catalitico è presente nella parte carbossi-terminale
delle PDE ed è altamente conservato. A e B indicano i due motivi di legame Zn2 + (HX3HXnE / D)
che includono istidine invarianti e sono fondamentali per la catalisi. HD, domini idrofobici.
51.
52. Meccanismi proposti alla base delle attività anti-cancro degli inibitori della PDE5. Gli
inibitori della PDE5 possono ostacolare la progressione del tumore attivando le vie di
segnalazione a valle, principalmente quelle mediate da PKG, che inducono l'apoptosi,
l'autofagia, la soppressione della crescita, l'inibizione dell'angiogenesi e della
staminalità. Gli inibitori della PDE5 possono anche migliorare l'efficacia terapeutica di
più agenti anti-neoplastici aumentando l'accumulo intracellulare di farmaci e livelli di
cGMP attraverso il blocco della funzione di efflusso del substrato dei trasportatori
multiresistenti ABC..
53. Nel caso dei PDE5-inibitori, va ricordato che essi non bloccano solo l'enzima
“bersaglio” a livello del pene, cioè la PDE5, ma anche altri enzimi simili (le
cosiddette “isoforme"), presenti in varie altre zone dell'organismo, inducendo
possibili effetti indesiderati, che a volte possono essere di una gravità tale da
determinare l'interruzione della terapia
54. Al contrario, quanto maggiore è la selettività per la PDE5, tanto meno probabili
sono gli eventi indesiderati potenzialmente correlati ad azione inibitoria
su altre isoforme della PDE
55. difetti nella visione dei colori (blu-verde).
Le anomalie visive
indotte dal
sildenafil
dipendono
dall’inibizione della
PDE-6 presente
nella retina
56. PDE6 è l'effettore centrale del percorso di
segnalazione visiva in coni e bastoncelli
57. PDE6 è l'effettore centrale del percorso di
segnalazione visiva in coni e bastoncelli
58. Al contrario, quanto maggiore è la selettività per la PDE5, tanto meno probabili
sono gli eventi indesiderati potenzialmente correlati ad azione inibitoria
su altre isoforme della PDE
Da parte della FDA americana, sono state
riportate 38 segnalazioni di neuropatia
ottica ischemica non arteritica
59. Uditivi: perdita improvvisa dell’udito con
o senza sintomi vestibolari (tinnito e
vertigini).
Cardiovascolari: ipotensione.
60. Al contrario, quanto maggiore è la selettività per la PDE5, tanto meno probabili
sono gli eventi indesiderati potenzialmente correlati ad azione inibitoria
su altre isoforme della PDE
61. Studi sperimentali hanno dimostrato che, tra i PDE5-i, quello di più recente
introduzione, ossia avanafil, presenta elevata selettività per la PDE5
rispetto ad altri isoenzimi
62. È il quarto farmaco della classe approvato per la cura della disfunzione erettile dalla
Food and Drug Administration. Il farmaco è stato approvato il 27 aprile 2012 dalla FDA e
il 21 giugno 2013 dalla European Medicines Agency.
63.
64. Studi sperimentali hanno dimostrato che, tra i PDE5-i, quello di più recente introduzione,
ossia avanafil, presenta elevata selettività per la PDE5 rispetto ad altri isoenzimi; si
ritiene, in generale, che tale maggiore selettività si traduca in una migliore tollerabilità di
questo PDE5-i rispetto ad altri farmaci della stessa classe, meno selettivi (7,8)
65. Pertanto, a differenza di altri PDE5-i, avanafil grazie alla sua elevata selettività è in
grado di ridurre il rischio di eventi indesiderati potenzialmente
legati all'i- nibizione di altri isoenzimi della PDE, in particolare PDE1 -6-11
66. Per quanto riguarda specificamente i PDE5-i, è stato dimostrato che vi sono tra
gli agenti di tale classe significative differenze dal punto di
vista farmacocinetico, in particolare per ciò che riguarda il Tmax e la Tm
67. Va ricordato che la rapida insorgenza dell'effetto terapeutico (Tmax più breve) ed
un'ampia “finestra di opportunità", vale a dire una durata prolungata dell'effetto
dopo la somministrazione (tm più adeguato), rappresentano importanti “valori
aggiunti" per il trattamento della DE . Tutti gli inibitori della PDE5 sono assorbiti
rapidamente dopo somministrazione orale, ma avanafil, il più recente tra i PDE5-i,
risulta contraddistinto da una rapida insorgenza d'azione (Tm 0,5-0,75 ore) e da un
effetto terapeutico prolungato che rappresentano
caratteristiche favorevoli per il trattamento della DE
68.
69.
70.
71.
72. Il tasso di interruzione della terapia
con inibitori della fosfodiesterasi 5 è molto alto
Il 50% dei pazienti abbandona la terapia
con PDE5-I in un anno
73. SECONDO UNA RECENTE INDAGINE DI MERCATO CONDOTTA IN ITALIA SU
UOMINI AFFETTI DA DE LA TERAPIA IDEALE DOVREBBE POSSEDERE I
SEGUENTI REQUISITI:
74. Ripristino di un atto sessuale
sano e naturale
Breve attesa per l’inizio
dell’effetto
Comodità di assunzione
Riduzione di effetti secondari
gastrointestinali e
cardiovascolari
Possibilità di utilizzare diversi
dosaggi
Ridotte interazioni con il cibo
SECONDO UNA RECENTE INDAGINE DI MERCATO CONDOTTA IN ITALIA SU
UOMINI AFFETTI DA DE LA TERAPIA IDEALE DOVREBBE POSSEDERE I
SEGUENTI REQUISITI:
QUESTI ASPETTI CONFERMANO LA RICHIESTA
DI UN TRATTAMENTO CHE RIPRISTINI MAGGIORMENTE
LA FISIOLOGIA DEL RAPPORTO SESSUALE
75. Tempo di attesa
Durata
dell’effetto
La terapia della DE
dovrebbe garantire
una rapida insorgenza
dell’effetto ed una
durata adeguata ai
tempi fisiologici
Risultati di una recente indagine su
180 pazienti con disfunzione erettile
in trattamento con PDE5-I.
Salonia A. La disfunzione erettile dal punto di vista del paziente: aspettative insoddisfatte e limiti delle attuali terapie. Pubblicato su GdM Online – Giornale del Medico (Urologia
76. Jannini EA et al.: Health-Related Characteristics and Unmet Needs of Men with Erectile Dysfunction: A Survey in Five European Countries. J Sex Med. 2014 Jan;11(1):40-50.
non avere preoccupazioni circa la tollerabilità ed il profilo di sicurezza
avere un rapporto sessuale senza alcuna attesa
non dover pianificare il rapporto per l’interazione con cibo e alcol
I pazienti desiderano una terapia che risponda alle seguenti esigenze
L’uso medio di inibitori della PDE5 è inferiore ad una volta a
settimana. Questo supporta l’evidenza che l’uso on demand
possa adattarsi meglio alle esigenze dell’uomo e della coppia.
79. In letteratura è ben documentata anche la possibilità di
somministrare formulazioni orodispersibili per via
buccale/sublinguale
L’obiettivo principale di tali vie di somministrazione è
rappresentato dalla rapidità d’azione del farmaco.
Diversi ricercatori sostengono che con tale
somministrazione si otterrebbero risultati ottimali
con dosaggi inferiori del farmaco.
I farmaci assunti a livello pre-gastrico evitano
il metabolismo di “primo passaggio” epatico
raggiungendo rapidamente il circolo sanguigno.
Sheu MT et al. J Pharm Sci. 2016 Sep;105(9):2774-81. Huang X et al. Andrologia. 2009 Apr;41(2):71-5. Goswami T. Ther. Deliv. (2017) 8(1), 1–4.
Deveci S et al. International Journal of Urology (2004) 11,989–992. De Siati M et al. Arch Ital Urol Androl. 2003 Mar;75(1):18-20.
80. In diversi studi, sildenafil ha dimostrato di poter essere
somministrato efficacemente per via sublinguale
In uno studio del 2003, sono state fatte assumere compresse di
sildenafil triturate a 30 pazienti per via sublinguale, con un
dimezzamento del tempo d’insorgenza dell’effetto.
Tutti i pazienti hanno dichiarato di preferire la via sublinguale per
la maggiore rapidità.
In un recente studio del 2016, è stata valutata una formulazione
spray di sildenafil per somministrazione sublinguale.
I risultati hanno evidenziato un’insorgenza dell’effetto più
rapida ed una maggiore biodisponibilità.
De Siati M et al.: The start of pharmacological activity after sublingual administration of sildenafil citrate in 30
patients affected by erectile dysfunction. Arch Ital Urol Androl. 2003 Mar;75(1):18-20.
Sheu MT et al.: Rapid-Onset Sildenafil Sublingual Drug Delivery Systems: In Vitro Evaluation and In Vivo
Pharmacokinetic Studies in Rabbits. J Pharm Sci. 2016 Sep;105(9):2774-81.
81. ra N. A review on fast dissolving film. IJPRBS 2012;1(3):66-89. Radicioni M et al Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the
conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther. 2017 Apr 11;11:1183-1192.
Il recente sviluppo di metodi di rilascio del farmaco mediante ODF
comporta molteplici vantaggi:
Rapida dissoluzione nel cavo orale
82. ra N. A review on fast dissolving film. IJPRBS 2012;1(3):66-89. Radicioni M et al Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the
conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther. 2017 Apr 11;11:1183-1192.
Il recente sviluppo di metodi di rilascio del farmaco mediante ODF
comporta molteplici vantaggi:
Rapida dissoluzione nel cavo orale
Rapida insorgenza dell’effetto
83. ra N. A review on fast dissolving film. IJPRBS 2012;1(3):66-89. Radicioni M et al Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the
conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther. 2017 Apr 11;11:1183-1192.
Il recente sviluppo di metodi di rilascio del farmaco mediante ODF
comporta molteplici vantaggi:
Rapida dissoluzione nel cavo orale
Rapida insorgenza dell’effetto
Assunzione senza bisogno d’acqua
84. ra N. A review on fast dissolving film. IJPRBS 2012;1(3):66-89. Radicioni M et al Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the
conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther. 2017 Apr 11;11:1183-1192.
Il recente sviluppo di metodi di rilascio del farmaco mediante ODF
comporta molteplici vantaggi:
Rapida dissoluzione nel cavo orale
Rapida insorgenza dell’effetto
Assunzione senza bisogno d’acqua
Nessuna interazione con il cibo
86. ra N. A review on fast dissolving film. IJPRBS 2012;1(3):66-89. Radicioni M et al Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the
conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther. 2017 Apr 11;11:1183-1192.
Il recente sviluppo di metodi di rilascio del farmaco mediante ODF
comporta molteplici vantaggi:
Rapida dissoluzione nel cavo orale
Rapida insorgenza dell’effetto
Assunzione senza bisogno d’acqua
Nessuna interazione con il cibo
Facilità di trasporto e conservazione
87. ra N. A review on fast dissolving film. IJPRBS 2012;1(3):66-89. Radicioni M et al Bioequivalence study of a new sildenafil 100 mg orodispersible film compared to the
conventional film-coated 100 mg tablet administered to healthy male volunteers. Drug Des Devel Ther. 2017 Apr 11;11:1183-1192.
Il recente sviluppo di metodi di rilascio del farmaco mediante ODF
comporta molteplici vantaggi:
Rapida dissoluzione nel cavo orale
Rapida insorgenza dell’effetto
Assunzione senza bisogno d’acqua
Nessuna interazione con il cibo
Facilità di trasporto e conservazione
Possibilità di ridurre i dosaggi
Possibilità di migliorare il profilo di sicurezza
Tecnologia non facilmente riproducibile (contraffazione)
93. Maltodestrine e ciclomaltodestrine, carrier idrofilici
che aumenterebbero l’assorbimento del sildenafil
nel cavo orale attraverso la via intercellulare
94. Il Sildenafil è una molecola che sulla mucosa linguale o sub linguale
è assorbita prevalentemente per via trancellulare
95. La presenza di questi eccipienti permetterebbe l’assorbimento
per via transcellulare e intercellulare
declinando così al film il concetto di oroassorbibilità