CEUS

1. TEZA DOCTORAT
UTILITATEA ECOGRAFIEI CU SUBSTANTA
DE CONTRAST (CEUS) IN PATOLOGIA
PANCREATICA
DOCTORAND
MELANIA VERONICA ARDELEAN
CONDUCATOR STIINTIFIC
PROF. UNIV. DR. IOAN SPOREA
06.05.2016

2. PARTE GENERALA
Context stiintific actual
- Ecografia abdominala standard (EAS)-de la inceputurile modeste (1948)- 1970- tehnica Doppler-
‘90- imagistica superioara cu substanta de contrast – SDC ( CT/ RMN)- prezent
- Accesibilitate crescuta, profil de siguranta crescut, costuri reduse, eficienta de a orienta spre
diagnostic
- Limite- in stabilirea unui diagnostic de certitudine in sfera pancreatica
- Ecografia cu substanta de contrast (CEUS)- Conventia EUROSON 2003 (Copenhaga)- 2006
extensia ghidului si asupra patologiei extrahepatice

3. PRINCIPIILE ECOGRAFIEI CU SUBSTANTA DE CONTRAST
• Microbule gaz- diam. ideal 2-8um-> interior aer, oxigen, gaz; capsula externa-> stabilitate
crescuta- componenta gazoasa se elimina plaman, componenta de stabilizare cale hepato-renala
(1);
• Oscilarea (rezonarea) microbulelor-> amplificarea semnalului ecografic (durata 4-6 min);
• Camp ultrasonic asupra microbulelor-> compresibilitate (pulsare)- diferenta de impedanta
acustica intre gazul eliberat si sange -> imprastierea undelor sonore (2);
• Rezonanta microbulelor->emit o frecventa fundamentala si armonica(3,4);
•
1. Stewart R., Sidhu S. New directions in ultrasound: microbubble contrast. British Journal of Radiology 2006;79:188-194
2 . Correas J.,Bridal L.,Lesavre A et al. Ultrasound contrast agents: properties, principles of action, tolerance and artifacts. Eur Radiol Suppl 2001; 11:316-328;
3. Greis C. Tehnology overview: Sonovue. Eur Radiol Supplr 2004; 14: 11-15
4. Navin C.,Nanda MD., Reinhard S. Advances in Echo Imaging Using Contrast Enhancement. ISBN: 978-94-015-8126-4, 1993

4. SUBSTANTE DE CONTRAST
• Agentii de contrast de generatia a II-a:
- Microbule de gaz: perfluorpropan (Definity), hexafluorura de sulf (SonoVue), capsula externa de
fosfolipipide; Sonazoid;
- Principiul utilizarii agentilor de contrast= rezonarea microbulelor la un indice mecanic scazut (I
semnalului de insonatie) (IM<0.4)(5)
• Caracteristici: durabilitate excelenta- flexibilitate (capacitatea de contractie si relaxare sub actiunea
fasciculelor acustice de diferite frecvente)-> semnal asimetric, non-linear (6)-> separarea tesutului
evaluat de structurile vasculare (7) (8).
• SonoVue- agent de contrast de generatia a II-a- hexafluorura de sulf, invelis fosfolipidic; diam. bule=1-10
microni- agent intravascular, nu extravazeaza in interstitiu, eliminare respiratorie
55. Eckersley R., Chin C., Burns P. Optimising phase and amplitude modulationschemes for imagingmicrobubbles contrast agents at a low acoustic power. Ultrasound Med Biol 2005; 31: 213-219;
6. Cosgrove D., Eckersley R. Contrast-Enhancedultrasound; basic physics and tehnology overview. Enhancing the Role of Ultrasound with Contrast Agents. Leoncini R (Ed.) Springer, Berlin Heidelberg New York 2006:165-172;
7. Greis C. Tehnological review: contrast-enhancedultrasound. Contrast-Enhanced Ultrasound Modality:The New Diagnosis ImagingTool. Springer- Verlag Italia 2008:
8. Burns P., Wilson S., Simpson D. Piulse inversion imagingof liver blood flow: improved method for characterizingfocal masses with microbubblecontrast. Invest Radiol 2000; 35: 58-71; ;

5. PROFILUL DE SIGURANTA CEUS
Siguranta substantelor de contrast (SonoVue)- 51 studii clinice
- A) 3212 pacienti (9)- 0.0001% reactii de hipersensibilitate: alergodermii, bradicardie, hTA si foarte rar soc
anafilactic; 0.0015%- cazuri fatale la pacienti cunoscuti cu boala coronariana severa;
- B) Studiu de referinta- Italian- multicentric (29 centre)- 23188 pacienti (10) - rata totala de reactii adverse:
0.0086%;
- Contraindicatii: IMA, angina instabila, IC NYHA III/IV, aritmii severe;
- SonoVue= produs medical cu profil de siguranta bun.
9.. Jacobsen J., Oyen R., Thomsen H. et al. Safety of ultrasound contrast agents. Eur Radiol 2005; 15: 941-945;
10. Phillips P., Gardner E. Contrast Agent Detection and Quantification. Eur Radiol 2004; 14: 4-10;
11. Claudon M., Cosgrove D., Albrecht T et al. Guidelines and good clinical practice recommandations for the contrast enhanced ultrasound (CEUS). Update 2008. Ultraschall Med 2008: 29:28-44.

6. INDICATIILE CEUS- GHIDUL EFSUMB
• Indicatiile si aplicatiile CEUS se reunesc intr-un ghid elaborat de Federatia Europeana a Societatilor de
Ultrasonografie in Medicina si Biologie (EFSUMB)- SRUMB;
• 2011- recomandari pentru conduita clinica a examinarii ecografice cu contrast pentru afectiuni si aplicatii non-
hepatice;
• Fiecare examinare CEUS obligatoriu este precedata de o examinare ultrasonografica B-mode+/- Doppler color;
• Majoritatea organelor in cursul examinarii CEUS prezinta 2 faze: faza arteriala ( 10-20s->30-45s)-> faza
parenchimatoasa (pana la 120s);
• Fiecare leziune examinata - gradul de contrast al parenchimului inconjurator. Leziunile pot avea caractere diferite:
hiper- izo- hipocaptante sau noncaptante;
• Studiul pancreasului trebuie tintit in privinta evaluarii relatiei cu vascularizatia peripancreatica (12), iar la finalul
examinarii- vizualizarea parenchimului hepatic (13);
12. Dietrich CF., Braden B.,Hocke M et al. Improved characterization of solitary solid pancreatic tumors using contrast enhanced transabdominal ultrasound. J cancer Res Clin Oncol 2008;
13. Kersting S., Konopke R., Kersting F et al. Quantitative perfusion analysis of transabdominal contrast-enhanced ultrasonography of pancreatic masses and carcinomas. Gastroenterology 2009; 137: 1903-1911.

7. Patologie pancreatică
evaluate la CEUS
Faza arteriala Faza tardiva
Adenocarcinomul
ductal
Hipocaptare Hipocaptare ->
wash/out
Tumori neuroendocrine Hipercaptare/ lipsa captarii
(necroze intratumorale)
Wash-out
Tumori chistice
mucinoase
Captare vasculara septala și
nodulara- hipercaptare
Wash-out
Chistadenoame
seroase
Captare vasculara septala-
hipercaptare
Hipercaptare
Pseudochiste
pancreatice
Lipsa captarii Lipsa captarii
Pancreatite acute Lipsa captarii- arii necrotice Lipsa captarii- arii
necrotice
Pancreatite cronice,
autoimmune
Izocaptare Izocaptare

8. Recomandari generale ale ghidului EFSUMB 2011 (14) in patologia pancreatica:
- Caracterizarea ADK ductale pancreatice;
- Diagnostic diferential intre pseudochiste si tumori chistice;
- Definirea si trasarea cu precizie a limitelor si dimensiunilor unei leziuni, incluzand relatia
cu vasele adiacente;
- Managementul leziunilor chistice, in vederea alegerii unei imagistici corespunzatoare;
- Diagnosticul unor leziuni incomplet elucidate la CT.
14. Piscaglia F., Nolsoe C., Dietrich CF, et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS): Update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall in Med 2012; 33(1): 33-59.

11. PARTEA SPECIALA
OBIECTIVELE CERCETARII:
- Evaluarea prin CEUS a intregului spectru de patologie pancreatica, in practica
clinica- experienta monocentrica;
- Cele mai frecvente modele vasculare ale leziunilor solide pancreatice, in practica
clinica;
- Performanta diagnostica a CEUS intr-o patologie pancreatica frecvent intalnita:
pancreatita acuta;
- Analiza cost-eficientei CEUS in diagnosticul leziunilor pancreatice de novo.

12. MATERIAL SI METODA
• Studiu retrospectiv, monocentric- 60 luni ( oct.2009- oct.2014);
• 237 pacienti de novo, cu 237 leziuni pancreatice evidentiate la EAS;
• Varsta medie a lotului 58.1+/- 13.9 ani;
• 47.7% femei cu varsta medie de 61.3 ani si 52.3% barbati, varsta medie 60.4 ani;
• Leziuni pancreatice focale solide si lichide de novo vizibile la EAS, necaracterizate,
leziuni in cadrul pancreatitei acute severe insotita sau nu de leziuni compatibile
cu necroza pancreatica;
• EKG, EAS, CEUS, CT/RMN cu SDC = gold standard;
• Consimtamantul informat semnat in conformitate cu Declaratia Drepturilor
Omului – revizuita Edinburgh 2000.

13. ECOGRAFIA CU SUBSTANTA DE CONTRAST (CEUS)
• Sistem Acuson S2000 TM( Siemens AG, Erlangen, Germania) care are incorporat
modulul de contrast- transducer convex de 3,5MHz cu IM scazut (<0.4);
• 2,4ml SonoVue- intravenos- decubit dorsal;
• Fiecare leziune s-a urmarit dinamica- 5 minute, documentata prin fotografii
seriate si filme video <30s;
• O examinare CEUS este concludenta- pattern tipic de captare a SDC in
concordanta cu ghidurile EFSUMB 2008 si 2011. Ulterior rezultatele au fost
raportate la a doua linie imagistica (CT/RMN cu SDC)=> performanta diagnostica
a CEUS in cadrul diverselor patologii pancreatice;

14. EVALUAREA PRIN CEUS A INTREGULUI SPECTRU DE PATOLOGIE
PANCREATICA- EXPERIENTA MONOCENTRICA
• 237 pacienti- varsta medie a lotului 58.1+/- 13.9 ani. Lot relativ omogen: 113
femei si 124 barbati;
• Rata de diagnostic concludent- ~87%;
• Concordanta intre CEUS si a doua linie imagistica: 88%;
• 4 subloturi: leziuni tumorale pancreatice solide, leziuni in cadrul pancreatitei
acute, leziuni chistice benigne si maligne, alte leziuni pancreatice.

15. Primul lot: 109 pacienti- varsta medie de 63 ani +/- 11.2 ani
• 56% femei
• Rata de diagnostic concludent la CEUS- 93%
• Diagnostic cert de malignitate bazat pe prezenta fenomenului de “wash-out” -
88%.
• Performanta CEUS drept test de diagnostic pentru formatiuni tumorale –
acuratete 90.6%, Se 91.7%, Sp 88.6%
• Prezenta unei formatiuni tumorale la testul de certitudine s-a asociat cu o varsta
semnificativ statistic mai inaintata(64.7 vs 56.7 ani) (p=0.002).

16. REZULTATE
47.3%
38.3%
21.1%
3, 3%
Lot I-CEUS
Hipo Hiper Izo Alte

18. Lotul II: leziuni pancreatice in cadrul patologiei de pancreatita acuta;
• 74 pacienti, varsta medie 51.1 ani+/- 14.3 ani;
• Preponderenta barbati: 60.8%;
• Fara existenta unei asocieri semnificative statistic cu sexul pacientului, varsta
(p=0.315);
• Rata de diagnostic concludent la CEUS-96%;
• Performanta CEUS drept test de diagnostic pentru leziunile pancreatice din PA-
acuratete ~93%, Se 96.6% si Sp 90%;
• Rata de concordanta intre cele doua imagistici investigate a fost de ~96%.

19. 35.4%
8%
27.3%
3, 4%
2, 3%
Lot II-CEUS
Necroza Colectii Indemn Solido-chistic Neconcludent

20. 35
7
27
3
2
37
6
28
3
Necroza Colectii Indemn Solido-chistic Neconcludent
Lot II
CEUS Linia II imagistica

21. Al treilea sublot studiat: leziuni chistice benigne si maligne: 49 subiecti (varsta
medie de 56.8 ani+/- 15.5 ani);
• Rata de diagnostic concludent a fost de ~80% cazurile investigate;
• Performanta CEUS de diagnosticare a leziunilor chistice- acuratete 93.4%, Sp
93.8%, Se 91.3%.
• Rata de concordanta intre rezultatele CEUS vs a doua linie imagistica: 92% pentru
leziuni chistice benigne.

23. 38
5
6
36
10
3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
benigne maligne neconcludent
CEUS
Linia II imagistica

24. CELE MAI FRECVENTE MODELE VASCULARE ALE LEZIUNILOR
SOLIDE PANCREATICE, IN PRACTICA CLINICA?
Median age (years) 63.7± 9.8
Gender: - women
- Men
49 (59%)
34 (41%)
Reference Method (CT/MRI) 67 (80.7%) cases with CT
16 (19.3%) cases with MRI
CEUS diagnosis:
- hypoenhanced tumors
- hyperenhanced tumors
- isoenhanced tumors
39 (47%)
31 (37.3%)
13 (15.7%)
Final diagnosis by CT/MRI:
- hypoenhanced tumors
- hyperenhanced tumors
- isoenhanced tumors
- homogenous pancreatic tissue
- solid-cystic tumors
36 (43.3%)
28 (33.7%)
12 (14.5%)
2 (2.4%)
5 (6.1%)

25. Rata unui diagnostic concludent, de certitudine bazat pe comportamentul
tipic de captare vasculara a fost intalnit in 94% cazuri (78/83);
• Concordanta intre rezultatele CEUS vs a doua linie imagistica- ~87%
cazuri;
• Pe baza prezentei fenomenului de “wash-out” in faza tardiva, leziunile
solide pancreatice au fost incadrate la CEUS ca maligne in 88% din cazuri;

26. ROLUL CEUS IN CARACTERIZAREA LEZIUNILOR SOLIDE
PANCREATICE CU CARACTER HIPOCAPTANT- FEZABILITATEA
CEUS
Sensitivity
92.2% 87.9% to 96.6%
Specificity
86.4% 78.1% to 94.7%
Positive Predictive Value
88.7% 81.8% to 95.7%
Negative Predictive Value
94.2% 88.8% to 99.6%

27. ROLUL CEUS IN CARACTERIZAREA LEZIUNILOR PANCREATICE,
SOLIDE CU CARACTER HIPERCAPTANT- FEZABILITATEA CEUS
Performanta si diagnosticul de certitudine CEUS pentru formatiunile tumorale,
solide hipercaptante:
Sensitivity 79.8% 65.7% to 93.9%
Specificity 97.8% 95.9% to 99.8%
Positive Predictive Value 75.7% 51.7% to 99.7%
Negative Predictive Value 96.5% 93.6% to 99.5%

28. • Acuratetea generala a CEUS in caracterizarea leziunilor tumorale, solide
pancreatice se apropie de 93% :
Sensitivity 90,7% 85.3% to 96.2%
Specificity 90% 84.6% to 95.5%
Positive Predictive Value 87.2% 80.4% to 94.1%
Negative Predictive Value 95.4% 91.5% to 99.3%

29. ANALIZA PERFORMANTEI DIAGNOSTICE CEUS INTR-O
PATOLOGIE PANCREATICA FRECVENT INTALNITA IN PRACTICA
CLINICA: PANCREATITA ACUTA
72 cazuri studiate;
Mean age 51.3+/-14.2 yrs
Sex ratio 29 F (40.2%)
43 B (59.7)
AP’s etiology 25 alchool abuse (34.7%)
39 biliary (54.2%)
4 hypertrigliceridemia (5.5%)
4 unknown (5.5%)
Reference gold standard method 72 CT (100%)
CEUS diagnosis Necrosis- 35 (48.6%)
Normal pancreatic parenchyma- 26 (36.1%)
Collection- 4 (5.5%)
Cystic lesions- 3 (4.2%)
Inconclusive- 4 (5.5%)
Final diagnosis by CT Necrosis- 37 (51.4%)
Normal pancreatic parenchyma- 26 (36.1%)
Collection- 5 (6.9%)
Chronic pancreatitis- 1 (1.4%)
Cystic lesions-2 (2.7%)
Cystic tumor- 1 (1.4%)

30. • Rata de diagnostic concludent la CEUS- ~95% cazuri
• Concordanta intre diagnosticul stabilit la CEUS vs metoda “gold standard”: CT
abdominal cu SDC ~88% cazuri;
• Toate cazurile au fost corect interpretate la CEUS cu exceptia a 2 cazuri(p<0.001);
• Capabilitatea CEUS de a depista necroza pancreatica cu acuratete: Sp 100%, Se
94.6%, VPP 100% si VPN de 94.6%;
• Severitatea gradului de necroza pancreatica a fost evaluat similar in cele doua
imagistici cu exceptia a 4 cazuri (gradul de necroza la CEUS a fost subestimat)
(p<0.001).

31. O corelatie stransa intre CEUS si CT- indexul de severitate la CT, bazandu-ne pe
calcularea scorului Balthazar (p<0.001);
NECROSIS Result 95% CI
Sensitivity 94.6% 81.8% to 99.3%
Specificity 100% 90% to 100%
Positive Predictive Value 100% 90% to 100%
Negative Predictive Value 94.6% 81.8% to 99.3%
SEVERITY Result 95% CI
Sensitivity 75% 47.6% to 92.7%
Specificity 100% 93.6% to 100%
Positive Predictive Value 100% 73.5% to 100%
Negative Predictive Value 93.3% 83.8% to 98.1%

32. ANALIZA COST-EFICIENTEI METODEI CEUS IN
PATOLOGIA PANCREATICA
• Costul CEUS pentru evaluarea unei leziuni focale, pancreatice: 190 RON (costul
EAS-40 RON + costul unei fiole SonoVue- 150 RON);
• Costul unei examinari CT sau RMN cu SDC: valoare medie a costurilor acestor
metode din 4 centre imagistice din oras:
- CT cu SDC: 290 RON;
- RMN cu SDC: 675 RON;

33. ANALIZA COST-EFICIENTEI CEUS IN PATOLOGIA PANCREATICA
Cost
CEUS (RON)
Cost
CT cu
SDC
Cost
RMN cu
SDC
Cost total
Diferenta cost
total
Diferenta
cost/leziune
CEUS ca prima linie
imagistica + CT cu
SDC a doua
49.770 10.730 - 60.500 - -
CEUS ca prima linie
+RMN cu SDC a
doua
49.770 - 24.975 74.745 - -
CT cu SDC ca prima
linie
- 68.630 - 68.630 8230 35
RMN cu SDC ca
prima linie
- - 159.975 159.975 85.230 360
Cost-eficiența CEUS în evaluarea leziunilor pancreatice de novo (model inspirat de studiul Sirli și colab)

34. CONCLUZII:
• CEUS- metoda fiabila pentru diagnosticul maselor focale
pancreatice- etiologia fiind stabilita in ~90% cazuri;
• Acuratete mare in caracterizarea maselor pancreatice tumorale,
solide~93% cazuri si evaluarea prezentei si extensiei necrozelor intr-
o PA ~ 97% cazuri;
• Acuratete diagnostica considerabila intre leziuni pancreatice
hipercaptante 73% vs hipocaptante de 90%;

35. • Concordanta CEUS cu a doua linie imagistica in depistarea etiologiei si
caracterului leziunilor pancreatice~ 87% din cazuri;
• Acuratetea CEUS in depistarea si caracterizarea leziunilor chistice
este de ~ 93% cazuri;
• CEUS este neiradianta, are cost redus comparativ cu CT si RMN cu
SDC, utilizat ca prima linie imagistica in evaluarea unei leziuni
pancreatice;

36. Va multumesc!