Mekanisme respon imun bawaan terhadap infeksi herpes simpleks meliputi aktivasi jalur sitokina dan kemokina oleh sel makrofag yang teraktivasi, termasuk IL-1β dan IL-18 melalui mekanisme inflamastome bergantung kaspase 1. Reseptor virus menginduksi ekspresi sitokina melalui sinyal transduksi, sementara DNA genomik dan RNA virus dikenali oleh TLR9 dan RNA Pol III.