Kháng sinh và cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

1. KHÁNG SINHKHÁNG SINH
VÀVÀ
CƠ CHẾ KHÁNG THUỐCCƠ CHẾ KHÁNG THUỐC
CỦA VI KHUẨNCỦA VI KHUẨN

2. Mục tiêuMục tiêu
1.Xác định bản chất thuốc KS, phân biệt
thuốc KS với chất sát khuẩn và chất tẩy uế.
2.Nêu cơ chế tác động của KS
3.Liệt kê các họ KS chủ yếu.
4.Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng
thuốc và nêu các biện pháp hạn chế sự
kháng thuốc

3. Nội dungNội dung
1.Đại cương về thuốc KS
2.Cơ chế tác động của KS.
3.Xếp loại KS
4.Sự kháng thuốc

4. LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS
• Giữa TK 17, một thầy thuốc hoàng gia Anh đã
chữa bệnh bằng cách dùng rêu áp lên vết
thương
• Cuối TK 19 tại Anh, các mẫu bánh mì mốc
được dùng để chữa vết thương
• 1928, Alexnder Flemming (BV Saint Mary,
London) phát hiện nấm tiết ra chất có tác
dụng diệt khuẩn
-Nấm Penicillium notatum
-Chất có tác dụng diệt khuẩn : penicillin

5. LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS
• 1938, Ernst Boris Chain và Howard Walter
Florey (ĐH Oxford) bắt đầu nghiên cứu tác
dụng điều trị của penicillin
• 25/5/1940 thử nghiệm thành công trên chuột
• Edward Abraham nghiên cứu điều chế
penicillin tinh chất
• 1943 dự án sản xuất penicillin được chính
phủ Mỹ đặc biệt chú ý

6. LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS
• 1944, điều trị một ca nhiễm trùng bằng
penicillin tốn # 200 USD
• 1945, Chain và Florey nhận giải Nobel y học
• Thập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của người
phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổi

7. LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS
• Một số KS khác :
–Sulfonamid được Gerhard Domard (Đức)
tìm ra vào năm 1932
–Streptomycin được Selman Waksman và
Albert Schatz tìm ra vào năm 1934
• Ngày nay con người biết được khoảng 6000
loại KS, 100 loại được dùng trong y khoa.

8. Đại cươngĐại cương
• Thuốc KS là những chất có tác động
chống lại sự sống của VK, ngăn VK nhân
lên bằng cách tác động ở mức phân tử,
hoặc tác động vào một hay nhiều giai
đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống
VK hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa

9. Đại cươngĐại cương
Antobiotic
• Anti : chống lại
• Biotic : sự sống

10. Đại cươngĐại cương
• KS đặc hiệu : tác động lên một loại VK
hay một nhóm VK nhất định
• KS phổ rộng : có hoạt tính đối với nhiều
loại VK khác nhau
• KS phổ hẹp : có hoạt tính đối với một hay
một số ít VK

11. Đại cươngĐại cương
Nguồn gốc
• Tự nhiên
• Tổng hợp
• Bán tổng hợp

12. Đại cươngĐại cương
Chất sát khuẩn
• Chất hoá học
• Phá hủy tế bào VK
• Ít đặc hiệu  gây hại cho mô sống của cơ
thể
• Dùng ngoài da
• Một số có tác động ức chế VK  VK có thể
phục hồi trở lại

13. Đại cươngĐại cương
Chất sát khuẩn
• Hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc :
Nồng độ
Độ hòa tan
Nhiệt độ
Thời gian tiếp xúc

14. Đại cươngĐại cương
Chất khử khuẩn
• Chất hóa học
• Tiêu diệt tế bào VK
• Rất độc hại cho cơ thể
• Dùng khử khuẩn đồ vật

15. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
• Ức chế sự thành lập vách tế bào
• Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Ức chế sự tổng hợp protein
• Ức chế sự tổng hợp acid nucleic

16. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Chức năng của vách tế bào :
• Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào VK
• Che chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực
thẩm thấu cao ở bên trong tế bào
• Làm khuôn mẫu để tổng hợp vách mới

17. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế
 VK Gr(+) biến thành dạng hình cầu
không có vách (proto-plast)
 VK Gr(-) có vách không hoàn chỉnh
(spheroplast)
 tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực
bình thường

18. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
KS thuộc nhóm này :
Bacitracin
Cephalosporin
Cycloserine
Penicillin
Rostocetin
Vancomycin

19. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Cơ chế :
• Giai đoạn 1:
-Thuốc gắn vào thụ thể PBPs  phong bế
transpeptidase  ngăn tổng hợp
peptidoglycan
-Có 3 - 6 thụ thể PBP
-Những thụ thể khác nhau có ái lực khác
nhau đối với một loại thuốc  tác dụng của
thuốc khác nhau

20. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Cơ chế :
• Giai đoạn 2 :
Hoạt hóa các enzym tự tiêu  ly giải tế bào
ở môi trường đẳng trương

21. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Chức năng của màng tế bào :
Thẩm thấu chọn lọc
Vận chuyển chủ động
Kiểm soát các thành phần bên trong
màng tế bào

22. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Mất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại
phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào  tế
bào chết
• Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy
bởi một số tác nhân

23. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
KS thuộc nhóm này :
Amphotericin B
Colistin
Imidazole
Nystatin
Polymycins

24. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Imidazole làm suy yếu sự toàn vẹn của
màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự
tổng hợp lipid của màng tế bào
• Polymycins tác động lên VK Gr (-)
• Polyenes tác động lên vi nấm

25. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
KS thuộc nhóm này
Chloramphenicol
Erythromycins
Lincomycins
Tetracyclines
Aminoglycosides

26. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Aminoglycosides : Streptomycin
• GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị
30S
• GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu
tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid
• GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai  1 acid
amin không phù hợp

27. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Aminoglycosides : Streptomycin
• GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành
monosomes  không có chức năng tổng
hợp protein

28. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Tetracyclines
• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S / ribô thể
 ngăn chặn các amino acid mới gắn vào
chuỗi peptid mới được thành lập

29. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Chloramphenicol
• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S / ribô thể
 ức chế peptidyltransferase  ngăn các
amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới
thành lập

30. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Macrolides
• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S/ ribô thể 
ngăn cản sự thành lập phức hợp đầu tiên
để tổng hợp chuỗi peptid
Lincomycins
• Cơ chế giống nhóm Macrolides

31. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Actinomycin
• Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức
hợp  ức chế polymerase  ngăn sự
tổng hợp RNA (mRNA)
Mitomycin
• Thuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi
tách rời ra  không sao chép được

32. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
KS thuộc nhóm này
Actinomycin
Mitomycin
Nalidixic acid
Novobiocin
Pyrimethamin
Rifampin
Sulfonamides
Trimethoprim

33. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Rifampin
• Thuốc gắn vào polymerase  ức chế tổng
hợp RNA
Nalidixic acid
• Phong bế DNA gyrase  ức chế tổng hợp
DNA

34. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Sulfonamides
• PABA là một tiền chất để tổng hợp acid
folic  tổng hợp acid nucleic
• Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA
 cạnh tranh  tạo những chất tương tự
acid folic nhưng không có chức năng 
cản trở sự phát triển của VK

35. Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Trimethoprim
ức chế
KS dihydrofolic acid reductase
Dihydrofolic acid tetrahydrofolic acid
Tổng hợp purines / DNA

36. Xếp loại KSXếp loại KS
KS được xếp loại dựa trên tính đặc hiệu dược lý
Các họ KS :
• Sulfonamides
• B-lactamines
• Aminoglycosides
• Tetracyclines
• Chloramphenicol
• Macrolides
• Rifamycin
• Polypeotides
• Quinilones…

37. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Cơ chế đề kháng
• VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của
thuốc
• VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của
màng tế bào đối với thuốc
• Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi
• VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất
tác dụng của thuốc
• VK có enzym đã bị thay đổi

38. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của
thuốc
• Staphylococci sản xuất ß-lactamase 
kháng penicillin G
• VK Gr (-) sản xuất adenylase,
phosphorylase, acetylase  phá hủy
aminoglycoside
• VK Gr (-) sản xuất chloramphenicol
acetyltransferase  kháng
chloramphenicol

39. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của
màng tế bào đối với thuốc
• Tetracyclin tích tụ bên trong VK nhạy cảm
• Polymycins, Amikacin
• Một số Aminoglycosides khác

40. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi
• VK đột biến NST  mất / thay đổi protein
đặc biệt trên tiểu đơn vị 30S  mất điểm
gắn của Aminoglycosides  đề kháng
• VK mất / thay đổi PBPs  đề kháng
penicillin
• VK thay đổi thụ thể trên tiểu đơn vị 50S /
ribô thể  đề kháng Erythromycin

41. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác
dụng của thuốc
• VK sử dụng acid folic có sẳn  VK không còn
cần PABA  đề kháng với Sulfonamides

42. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
VK có enzym đã bị thay đổi
• Enzym bị thay đổi vẫn còn chức năng biến
dưỡng nhưng ít bị ảnh hưởng bởi thuốc
• Ở VK nhạy cảm với Sulfonamides :
Tetrahydropteroic acid synthetase có ái
lực với Sulfonamides cao hơn nhiều so
với PABA.

43. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
• Không do di truyền
• Do di truyền
Đề kháng do NST
Đề kháng ngoài NST

44. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Nguồn gốc không do di truyền
• Sự nhân lên của VK cần thiết cho tác
động của thuốc
-VK không nhân lên được  kháng thuốc
-Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại
• Mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc

45. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Nguồn gốc do di truyền
Phần lớn VK kháng thuốc là do
• Thay đổi về mặt di truyền
• Hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc
KS

46. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Đề kháng do NST
• Đột biến ngẫu nhiên một đoạn gen kiểm
soát tính nhạy cảm với thuốc
• Cơ chế chọn lọc
• Tần suất 10-7
– 10-12
• Hiếm xảy ra : 10 – 20%
• Di truyền theo chiều dọc

47. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Đề kháng ngoài NST
• Do cảm ứng với KS
• Tần suất 10-6
– 10-7
• Thường xảy ra : 80 - 90%
• Di truyền theo chiều dọc và chiều ngang

48. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Vật liệu di truyền trên plasmid được truyền
theo cơ chế :
• Chuyển thể ( transformation)
• Chuyển nạp ( transduction)
• Chuyển vị ( transposition)
• Giao phối ( conjugation)

49. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Sự đề kháng chéo
• Vk kháng với 2 hay nhiều loại thuốc có
cùng cơ chế tác động
• Thường gặp ở những thuốc có thành
phần hóa học gần giống nhau
Polymycin B – Colistin
Erythromycin – Oleandomycin
Neomycin - Kanamycin

50. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Sự đề kháng chéo
• Có thể thấy ở những thuốc không có liên
hệ hóa học
Erythromycin - Lincomycin

51. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Giới hạn sự kháng thuốc
• Duy trì liều lượng thuốc đủ cao trong mô
• Phối hợp thuốc
• Hạn chế sử dụng

52. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Sử dụng KS trong điều trị
Lựa chọn KS dựa vào :
• Chẩn đoán
Lâm sàng
Cận lâm sàng
Khả năng ước đoán (kinh nghiệm)
• KSĐ
• Thử nghiệm tác động diệt khuẩn trong
huyết tương

53. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
KSĐ được chỉ định trong trường hợp :
• Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại KS
• Nhiễm trùng đe dọa tính mạng
• Cần loại bỏ nhanh chóng VK ra khỏi cơ
thể

54. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Chỉ định :
• Nhiễm trùng nặng, suy giảm MD
• Giảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm
trùng mãn
• Nhiễm trùng do nhiều loại VK phối hợp
• Cần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn
• Giảm liều  giảm độc tính của thuốc

55. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Bất lợi :
• Thầy thuốc chủ quan
• Tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc
• Tăng chi phí điều trị
• Hiệu quả có thể không cao
• Xảy ra tình trạng đối kháng

56. Sự kháng thuốcSự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Hiệu quả của phối hợp thuốc :
• Hiệp đồng : 1 + 1 > 2
• Hợp cộng : 1 + 1 = 2
• Không thay đổi : 1 + 1 = 1
• Đối kháng : 1 + 1 < 1

57. Một số phối hợp thuốcMột số phối hợp thuốc
có tác dụng hiệp đồngcó tác dụng hiệp đồng
• ß-lactamin + aminoglycoside
• Glycopeptid + aminoglycoside
• Sulfamide + trimethoprim
• ß-lactamin + fluoroquinolon
• Rifampicin + vancomycin

58. Một số phối hợp đối khángMột số phối hợp đối kháng
cần tránhcần tránh
• Aminoglycoside + chloramphenicol
• Aminoglycoside + tetracyclin
• Quinolon + chlormphenicol
• Penicillin G / ampicillin + tetracyclin
• Penicillin G / ampicillin + macrolide