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量子化学計算外伝 すごいよ!! FMO

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PIEDA素敵

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量子化学計算外伝 すごいよ!! FMO

  1. 1. 量子化学計算外伝 すごいよ!! FMO 2015.07.25 @fmkz___
  2. 2. Molecule略してモキュ!
  3. 3. 自己紹介 • kzfm (@fmkz___) – blog.kzfmix.com • 最近はFMOの普及に力を入れていますが、システ ム構築が仕事のメインではある – やる気枯渇継続中 • 親子でイカブーム – N-ZAP89使ってます – B-上位をウロウロ – これのために早く帰る毎日w
  4. 4. 今日はPIEDA推しの話 ひげ≒πだ
  5. 5. 古典的なSBDDの限界 • 例えば2つの水素結合が見られる場合にど ちらが強いかというような定量的な議論 が出来ない • π-πスタッキングも同様(あるかどうかの 可能性程度しか論じられない) • 経験的に知られた相互作用でしか結合を 解釈できない(これ重要)
  6. 6. ファーマコフォアはリガンドと蛋 白質の強い相互作用の抽象化
  7. 7. シュールな分子設計 • 古典的な相互作用だけからのファーマコフォ ア推定はしばしば致命的なミスリーディング を引き起こす – 重要と考えている水素結合が実は著しく弱かった り – 古典的ではない強い相互作用が結合に重要だった り • そしてそれに気づかないと不幸になる – 特に分子設計のプレゼンスが無くなる…
  8. 8. 実際の構造最適化で役立たず • 活性を強くするために水素結合などを狙 うデザインは動態面の不利を招くため、 しばしば極性基を導入せずに活性を上げ たくなる • そういう難しいデザインを古典的な力場 やスコア関数で評価するのはとても難し いのだ( ー`дー´)キリッw
  9. 9. ボスFMOでタスケテ
  10. 10. Fragment Moleculer Orbital Method (FMO) • 分子をフラグメントに 分割してMOを計算する 方法 • 大抵アミノ酸ごとにフ ラグメント分割するの で各アミノ酸とリガン ドの相互作用がわかる • 細かいことは気にせず 使おう!
  11. 11. FMOの実装 • GAMESS – http://www.msg.ameslab.gov/gamess/ – フリー – 汎用の量子化学計算ソフトウェア • ABINIT-MP/BioStation – http://www.ciss.iis.u- tokyo.ac.jp/rss21/result/download/ – フリーと商用版あり – FMOに特化
  12. 12. どっち使えばいいの? • サポートが受けられる方をチョイスしたほう がいい – 開発者につながれるのであればGAMESSがいい と思う – GAMESSは計算が収束しないことが多いような 感触 • ただ使いたいだけだったら商用版の MizuhoBiostationが楽 – ただし、自分で手をいれられないので、痒いとこ ろに手が届かなくてSBDDのツールとして考える とイライラさせられることもある
  13. 13. どっち使えばいいの?(2) • インプットファイル作成のステップが面倒く さいので初心者はGUIで操作できる MizuhoBioStationがオススメ • GAMESSだとfuというフロントエンドがある らしい – http://www.slideshare.net/cms_initiative/fu- 37113751 – http://cbi-society.org/taikai/taikai15/TS/TS-1.html
  14. 14. どっち使えばいいの?(3) • 分子設計としてやるなら、既存の製品 (MOEとかMaestro)から直接インプット ファイル作れると便利 • GAMESS使ってた時はmol2->inpの自作コ ンバーター作ってて仕事が捗った – (参考までに) – pygamessに実装しようかと思ってたけどモ チベーションがw
  15. 15. どのくらいかかるの? • セリンプロテーアゼ で6-31G/MP2をやる 場合、Xeon® E5- 2600v2 40コア使っ て大体終夜(8-13-h) くらい • 頑張っている
  16. 16. FMOで何がわかるの?
  17. 17. 間合いがわかるのだ!
  18. 18. Inter Fragment Interaction Energy(IFIE) • あるフラグメント(大 抵リガンド)とそれ以 外のフラグメント(大 抵アミノ酸残基)との 相互作用エネルギー • 安定な相互作用は負に、 不安定な場合は正にで る http://www.mizuho- ir.co.jp/solution/research/semiconductor/nano
  19. 19. Inter Fragment Interaction Energy(IFIE)
  20. 20. え、それだけ…?
  21. 21. 禁断の秘技あるで…
  22. 22. pair interaction energy decomposition analysis (PIEDA) • IFIEのエネルギーを成分分割する方法 – 静電相互作用エネルギー(ES) – 交換反発エネルギー(EX) – 電荷移動相互作用エネルギー(CT+mix) – 分散エネルギー(DI) • その他 – フラグメント間電荷移動(⊿qI->J)
  23. 23. Q. MP2まで必要なの? • A. 必要です • MP2までやらないとDIが計算されないの でSBDDに使おうとする場合は絶対に必要 • やらないと見誤る(後で) • 基底関数は6-31G**でやればいいと思うけ ど6-31Gで計算しています。(これはどう なんだろうか?わからない)
  24. 24. 解釈してみる☆
  25. 25. セリンプロテアーゼ阻害剤 • P1のASPとの相 互作用が重要 • アミジン、グアニ ジンは動態がよろ しくない • Cl、MeOで相互 作用 – Cl-π?
  26. 26. 幾つか削除した
  27. 27. FMOによって暴かれる真実 • Cl-πは少なくとも ファーマコフォアポ イントではない( ー `дー´)キリッ • メインが分散力なの であっても弱い – http://www.ncbi.nlm.n ih.gov/pmc/articles/P MC2442010/
  28. 28. 幾つか削除した
  29. 29. アミド基を水素に変換すると • 活性減弱 • 相互作用エネルギーも減弱、S-Sとの相互 作用も消失 • データも消失
  30. 30. PIEDAで静電相互作用の影響が強 そうな場合 • 各原子にチャージを割り当てるオプショ ンがあるので比較対象との電荷の移動量 を確認するとより詳細な情報が得られる
  31. 31. DIやCT+mixに興味がある場合 • CAFI(Configuration Analysis for Fragment Interaction) • FILM (Fragment interaction based on local MP2) • といった方法を使うことで 水素結合や分散相互作用を 可視化できる
  32. 32. どこで使うの? • 合成戦略立てる前とかに既存のターゲッ トの複合体結晶構造があれば計算してお くと有効だと思うよ • インハウスで結晶構造解析したら積極的 に計算したほうがいいね
  33. 33. ヘテロシャッフリングの解釈 dx.doi.org/10.1021/jm3001289 | J. Med. Chem. 2012, 55, 5151−5164 PDB-ID: 3NMW
  34. 34. FMOはより良い解析のためのツー ルなんやで
  35. 35. FMOはより良い解析のためのツー ルなんやで Design Make Test Analyse
  36. 36. より良い分析から より良い合成案を 生み出すのが 真のメディシナルケミスト 煽ってみた
  37. 37. まとめ イカよろしく〜

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