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Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! ASMaD 2014
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Abruzzese E. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di... figli e nipoti! ASMaD 2014

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  • 1. Il modello della Leucemia mieloide Cronica: da malattia incurabile alla procreazione di…figli e nipoti! LMC: diagnosi La genetica all’origine della malattia La terapia mirata: i TKI Gli obiettivi della terapia La procreazione E. Abruzzese, Ematologia Ospedale S. Eugenio Universita’Tor Vergata
  • 2. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI La LMC rappresenta il 15% delle leucosi dell’adulto, con incidenza di 1-1.5 casi/100000/anno (circa 50-60 nuovi casi diagnosticati per anno a Roma). Più frequente nel sesso maschile, incidenza maggiore nel IV e V decennio. La storia naturale della malattia consta di 3 fasi: FASE CRONICA FASE ACCELERATA CRISI BLASTICA
  • 3. A TRIPHASIC DISEASE CHRONIC PHASE ACCELERATED PHASE BLASTIC PHASE
  • 4. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica Nel 30% dei casi la diagnosi è casuale, in assenza di sintomatologia. I sintomi in fase cronica dipendono dall’espansione della massa granulocitaria e piastrinica e dalle dimensioni della milza: astenia, tensione, disturbi digestivi o dolori addominali, disturbi visivi ed uditivi da occlusione vasi retinici e cerebrali per iperleucocitosi/piastrinosi. L’iperuricemia può provocare artralgie, coliche renali. La splenomegalia è presente nell’80% dei casi, epatomegalia nel 15% dei casi.
  • 5. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica: 4-6 anni Leucocitosi: 20 - 100.000/l nei casi a diagnosi occasionale, 100 - >400.000 nei casi sintomatici, con neutrofilia; frequente basofilia e costante presenza di precursori granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 – 5%). Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/ l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l). Eritrociti nella norma o lieve anemia.
  • 6. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB > 20.000 /l). All’esame dello srtriscio di sangue periferico cartteristica la presenza di cellule immature circolanti (mieloblasti, metamielociti), spesso aumento di eosinofili, monociti, basofili,  piastrinosi (30%). Talora Hb<10g/dL. -Fosfatasi alcalina leucocitaria ridotta -Elevati: uricemia, LDH, vitamina B12
  • 7. FISH e citogenetica LMC
  • 8. Esami ematologici • Standard – Esame dello striscio di sangue periferico – Aspirato midollare (puntato) per morfologia, citogenetica/FISH – Biologia molecolare: PCR/RQ-PCR per caratterizzazione del trascritto e valutazione quantitativa BCRABL – Classe di rischio Sokal/Hashford • Investigazionali – Studi molecolari (gene profiling, m-RNA...) Controlli periodici/mirati - Emocromo, citogenetica, FISH sangue periferico, biologia molecolare Q-PCR - Studio mutazionale - Dosaggio plasmatico di farmaco
  • 9. Scopo della terapia 1- remissione ematologica normalizzazione emocromo, scomparsa segni e sintomi 2- remissione citogenetica assenza del cromosoma Ph all’esame del cariotipo o % cellule con fusione FISH<3% 3-remissione molecolare a- maggiore – quantita’ trascritto <0.1% b- completa – trascritto non rilevabile
  • 10. 1953 1964 1975 1983 20051865 Arsenic NoTherapy Spleen irradiation Hydroxyurea Interferon alpha 1903 1999 Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib Imatinib Palliative Therapy Curative Therapy Busulfan Historic Development of CML Therapy Stem cell transplantation Ponatinib 2011
  • 11. Terapia LMC: i “magnifici 5” TKI • I generazione – Imatinib • II generazione – Dasatinib – Nilotinib – Bosutinib Imatinib Dasatinib • III generazione - Ponatinib Ponatinib N CN HN Cl Cl O O ON N Bosutinib
  • 12. CHT (104) IFN (218) ICSG on CML - PROT. IFN/CML: Survival IFN vs CHT Years Survival(%) • p=0.002 0 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 0 1 2 3 4 5 6 7 98 5 year: 63% vs 48%
  • 13. IRIS 8 year results Overall Survival : Imatinib Arm Overall survival at 8 years is 85% (93% considering only CML-related deaths) Survival: deaths associated with CML Overall Survival %WithoutEvent 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months Since Randomization 0 12 24 36 48 60 72 84 96 ASH 2010
  • 14. Mean value observed at diagnosis Complete Hematologic Response Complete Cytogenetic Response Major Mol Response 100% 10% 1% 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001% BCR-ABL% (accordingtotheInternationalScale) 1013 1012 1011 1010 109 108 107 106 105 102 10 0 Numberofleukemiccells The BCR-ABL transcript % parallels the number of leukemic cells Complete Molecular Response (undetectable BCR-ABL by nested RT PCR)
  • 15. Ph Ph Ph Ph Ph Imatinib 2nd-gen TKI Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Kinetics of response with imatinib or 2nd-gen TKI Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ BCR-ABL% Ph+Ph+ Ph+Ph+Ph+ Ph+Ph+Ph+ Ph+ Ph+ Years 1 2 3 4 5 100 10 1 0,1 0,01 ,001
  • 16. Gestione del paziente con LMC • Il trattamento dei pazienti affetti da LMC richiede un costante monitoraggio della risposta terapeutica • Alla diagnosi il primo obiettivo e' quello di iniziare il trattamento in modo da raggiungere specifici livelli di risposta, classicamente: – 1- ematologica – 2- citogenetica – 3- molecolare • M. Baccarani e panel ELN per la prima volta hanno introdotto una definizione dei tempi per il conseguimento questi tre livelli di risposta (2006-2009)
  • 17. Raccomandazioni ELN 2013 M Baccarani et al, Blood 2013
  • 18. LMC oggi: le scelte terapeutiche Possibilita' di “personalizzare” la terapia Obiettivo da raggiungere non univoco • Eta’ e performance status • Fase della malattia • Status mutazionale • Compliance paziente • Risposta completa ematologica, citogenetica e risposta molecolare maggiore • Durata della vita e qualita' di vita rapportabili a quelle della popolazione di pari eta‘ • Possibilita' di procreazione • 100% sopravvivenza, assenza di progressione di malattia
  • 19. Projection of CML Prevalence Up to 2050 Assumptions: Population: 500 Mill., mortality: 2% per year, Incidence increasing by about 0.01/100.000 per year 20%-25% increase per year in projected prevalence
  • 20. Numero previsto di pazienti con LMC in Italia nei prossimi anni: 30.000
  • 21. GIMEMA CML WP AGE DISTRIBUTION AGE 2002-2007 (N 600) <20 1% 21-30 6% 31-40 19% 41-50 22% 51-60 22% 61-70 19% <70 11% MEDIA N 52 Courtesy of G. Rosti 48%
  • 22. Esposizione Materna a TKI Imatinib- 234 gravidanze (alcune gemellari o piu’ di una gravidanza per paziente). Esposizione al farmaco (per trimestre) e outcome è noto per 196 casi (83%); di queste gravidanze portate avanti 10% anomalie (tutte in pazienti esposte durante organogenesi e oltre in corso di gravidanza), 11% aborti spontanei. Nilotinib- 47 gravidanze, 1 con anomalie, non noti dettagli. Dasatinib- 21 gravidanze, 7 aborti (4 indotti, di cui uno 17a sett. per malformazioni in paziente che non aveva interrotto farmaco, 2 spontanei).
  • 23. TKI nella paternita’ Imatinib- 150 casi segnalati (alcuni multipli/gemellari). 2 con problemi Nilotinib- 37 casi, 1 con malformzazioni (aborto terapeutico) Dasatinib- 9 casi, non problemi per 7 (2 non noto) Bosutinib- 4 casi, nessun problema (1 non esposto- criopreservazione e fecondazione assistita) NB: il processo di formazione degli spermatozoi richiede 72 giorni
  • 24. Suggerimenti per pianificare una gravidanza Pre-concepimento • Preferibilmente 24 months MMR/CMR • Escludere cause piu’ comuni infertilita’- sterilita’ •Lavorare con un team che e’ in grado di gestire l’intero periodo (ematologo, ginecologo, neonatologo) Interruzione del farmaco pre-concepimento • 7- 10 giorni prima del ciclo (post ovulazione) Monitoraggio e terapia in corso di gravidanza • valutazione mensile RQ-PCR • Nessun trattamento se >MMR/CMR • IFN or IMA se necessari dopo il 4 mese Dopo il parto • Allattamento al seno: si colostro (3-5gg) •Nessuna ripresa della terapia e possibilita’ allattamento prolungato se >MMR
  • 25. Rachele 13 dicembre 2012
  • 26. Gabriele 22.10.2010
  • 27. Nicole aprile 2011 Maxim aprile 2012
  • 28. ?... Aprile 2014