metabolismo epatico

1. OOrrggaannoo ddii eelleevvaattee ddiimmeennssiioonnii
((ppaarrii aall 33%% ddeell ppeessoo ccoorrppoorreeoo ttoottaallee))
MMeettaabboolliissmmoo ddeeii nnuuttrriieennttii
OOrrggaannoo eessccrreettoorree
((mmeeccccaanniissmmii ddii ddeettoossssiiffiiccaazziioonnee))

2. E’ IL CENTRO DI RACCOLTA E RICILAGGIO CENTRALIZZATO DELL’ORGANISMO
Svolge un importante rruuoolloo ddii mmoonniittoorraarree,,
rriicciiccllaarree,, mmooddiiffiiccaarree ee ddiissttrriibbuuiirree ttuuttttii ii vvaarrii
ccoommppoossttii aassssoorrbbiittii ddaall ttrraattttoo ddiiggeerreennttee..
PPrroodduuccee ssuubbssttrraattii cchhee
ppoossssoonnoo eesssseerree uussaattii
ddaallllee cceelllluullee eeppaattiicchhee eedd
eexxttrraa--eeppaattiicchhee
RRiimmuuoovvee mmoollttii
ccoommppoossttii ttoossssiiccii
iinnggeerriittii ((eess.. eettaannoolloo)) oo
pprrooddoottttii ddaallll’’oorrggaanniissmmoo
cchhee vveennggoonnoo eessccrreettii iinn
ffeeccii//uurriinnee

5. LLAA BBIILLEE
Composizione
 acqua
 colesterolo
 lecitina (un fosfolipide)
 pigmenti biliari (bilirubina)
 acidi biliari
Gli acidi biliari sono sintetizzati nel
fegato (epatociti) e inclusi nella bile, la
quale verrà secreta nel duodeno per
facilitare la digestione e l'assorbimento
dei grassi e delle vitamine liposolubili.

6. AACCIIDDII BBIILLIIAARRII

7. AACCIIDDII BBIILLIIAARRII
↓↓
EEmmuullssiioonnaannttii lliippiiddiiccii

8. BBIILLIIRRUUBBIINNAA
Prodotto di degradazione dell’emoglobina
(200-300 mg/die)
Principale pigmento della bile
(giallo-rossasastro)
Bilirubina è insolubile→ trasportata nel
sangue con albumina
Tasca idrofobica
Glu

9. Bilirubina coniugata con
ac.glucuronico (1:2)
Glucosio Acido glucuronico

12. Il ffeeggaattoo hhaa ll’’iimmppoorrttaannttee rruuoolloo ddii
mmaanntteenneerree ccoossttaannttee llaa gglliicceemmiiaa::
GGLLIICCOOGGEENNOOSSIINNTTEESSII
GGLLIICCOOGGEENNOOLLIISSII
GGLLUUCCOONNEEOOGGEENNEESSII

13. Non avvengono mai contemporaneamente
GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI
↑Glucosio
Glicogeno
↓ Glucosio
Glicogeno
GLUCONEOGENESI
↓ Glucosio
aa/proteine
Il glicogeno è un polimero
(omopolimero) di glucosio ramificato.
Legame a-1,6 glicosidico

14. GLC
G6P
GLICOLISI
UTP
UDP-glucosio
Glicogeno

15. Glicogeno sintetasi (defosforilata/attiva)
Glicogeno sintetasi (fosforilata/inattiva)
GLICOGENOSINTESI
GLICOGENOLISI
Glicogeno fosforilasi a (fosforilata/attiva)
Glicogeno fosforilasi b (defosforilata/inattiva)
INSULINA
GLUCAGONE
GLUCAGONE
INSULINA

16. La GLUCONEOGENESI è un processo metabolico mediante il quale, in caso di
necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non
glucidico viene convertito in glucosio.
Lattato
Piruvato
Ossalacetato
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
a.acidi
glicerolo

18. INGRESSO DEL FRUTTOSIO
Nel fegato il fruttosio viene fosforilato in posizione 1 dalla fruttochinasi a fruttosio-1-fosfato. Quest’ultimo non può essere fosforilato
ulteriormente sul carbonio 6 dalla fosfofruttochinasi (PKC), e perciò non può entrare ancora nella glicolisi . Il fruttosio-1-fosfato
diviene substrato dell’aldolasi B (si ricordi che la aldolasi A è specifica per il fruttosio-1,6-bisfosfato), capace di scindere questa
molecola in diidrossiacetone fosfato e gliceraldeide . La gliceraldeide appena ottenuta può essere direttamente fosforilata dalla
gliceraldeide chinasi consumando ATP, a gliceraldeide-3-fosfato, che entra finalmente nella via glicolitica.

19. INGRESSO DEL GALATTOSIO
Nella prima reazione il galattosio viene convertito
dall'enzima galattochinasi in galattosio-1-fosfato.[86]
Il galattosio-1-fosfato viene legato ad una molecola di
uridina, a partire da una molecola di UDP-glucosio (UDP-glucose),
un intermedio della sintesi del glicogeno. I
prodotti di questa reazione sono il glucosio-1-fosfato ed
una molecola di UDP-galattosio.
Infine, il glucosio-1-fosfato prodotto dal galattosio è
isomerizzato a glucosio-6-fosfato dalla fosfoglucomutasi,
altro enzima utilizzato nella sintesi del glicogeno.

23. La sintesi dei TG avviene se c’è glucosio in eccesso
La sintesi dei TG avviene sempre assieme alla sintesi di acidi grassi
glicolisi
atomi C pari
Attivazione degli acidi grassi

25. Trigliceridi endogeni

27. Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, mmaa nnoonn llii ppuuòò
uuttiilliizzzzaarree ppeerr pprroodduurrrree eenneerrggiiaa
QQuuaannddoo vveennggoonnoo ssiinntteettiizzzzaattii??
-- vveelloocciittàà ddii bbiioossiinntteessii ddii gglluuccoossiioo èè lliimmiittaattaa
- vveelloocciittàà ddii oossssiiddaazziioonnee ddeeggllii aacciiddii ggrraassssii èè rraappiiddaa
DDaa cchhii vveennggoonnoo uuttiilliizzzzaattii??
ddaall cceerrvveelllloo iinn ccoonnddiizziioonnii ddii ddiiggiiuunnoo

28. CHETOSI : sintomo di un alterato metabolismo degli acidi
grassi
CHETOSI FIOSIOLOGICA -> DIGIUNO
-> NEONATI (acetone)
CHETOSI PATOLOGICA -> DIABETE (¯insulina ­glucagone)
-> NEONATI (acetone)

29. CORPI CHETONICI
-Sono sintetizzati nella matrice mitocondriale interna a
partire dall’AcetilCoA che deriva dall’ossidazione degli
ac.grassi
-Vengono ossidati dai diversi tessuti come substrati
energetici (muscolo, cervello, rene…)

30. +CoASH 2AcetilCoA (in Krebs)
Acetoacetil CoA + succinico (in
Krebs)
CH3
acetone
+succinil CoA (da
Krebs)

34. GLICOGENO
REAZIONE DI TRANSAMINAZIONE
RIMOZIONE DELL’AZOTO COME AMMONIACA

35. REAZIONE DI TRANSAMINAZIONE

36. RIMOZIONE DELL’AZOTO COME AMMONIACA
CICLO DELL’UREA

38. Il fegato è llaa sseeddee pprriinncciippaallee ddii
ssmmaallttiimmeennttoo ddeellll’’aammmmoonniiaaccaa
Escrezione
urinaria
KREBS
Glutammina → Glutammato + NH4+ → a-chetoglutarato + NH4+

46. EETTAANNOOLLOO
CCHH33--CCHH22--OOHH
PPiiccccoollaa mmoolleeccoollaa ssoolluubbiillee ssiiaa iinn
aaccqquuaa cchhee nneeii lliippiiddii
VViieennee aassssoorrbbiittaa nneellll’’iinntteessttiinnoo ppeerr
ddiiffffuussiioonnee ppaassssiivvaa

47. MMEETTAABBOOLLIISSMMOO DDEELLLL’’EETTAANNOOLLOO
CCHH33--CCHH22--OOHH
00--55%% eennttrraa nneellllee cceelllluullee
ddeellllaa mmuuccoossaa ggaassttrriiccaa
nneell pprriimmoo ttrraattttoo GGII
8855--9988%% vviieennee
mmeettaabboolliizzzzaattoo
nneell ffeeggaattoo
100--2200%%
22--100%% vviieennee eessccrreettoo
aattttrraavveerrssoo ppoollmmoonnii ee
rreennii

48. VIA METABOLICA DDEELLLL’’EETTAANNOOLLOO
Utilizzato per produrre ATP nella
FEGATO
SANGUE
MUSCOLO
ADH
ALDH
ACS
NADH
fosforilazione ossidativa
acetato
ALTRI TESSUTI
(cuore e muscolo scheletrico)
acetaldeide
90% 10%

49. DDEESSTTIINNOO DDEELLLL’’AACCEETTAATT00
Acetil-CoA sintetasi
CoA-SH
ATP
AMP
PPi
-
NNeell ffeeggaattoo:: aavvvviieennee nneell cciittoossooll aadd ooppeerraa ddii AACCSS II
AAllttrrii tteessssuuttii:: aavvvviieennee nneellllaa mmaattrriiccee mmiittooccoonnddrriiaallee aadd
ooppeerraa ddii AACCSS IIII
AAcceettiill--CCooAA
CCiicclloo ddii kkrreebbss
SSiinntteessii ddii ttrriigglliicceerriiddii

50. AALLCCOOLL DDEEIIDDRROOGGEENNAASSII ((AADDHH))
- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi
- Esiste come famiglia di isoenzimi
- Nell’uomo si conoscono 7 geni che codificano per ADH
- ADH1 hanno la più alta specificità per l’etanolo
- ADH1 rappresenta il 3% delle proteine solubili del fegato
- ADH1 K affinità per etanolo = 0,05-4 mM (molto alta)
- ADH4 presente nel tratto gastrointestinale
ADH
ADH

51. ACETALDEIDE DDEEIIDDRROOGGEENNAASSII ((AALLDDHH))
ADH
- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi
- ALDH2 presente nel fegato, ha alta affinità e specificità per l’acetaldeide
- 80% acetaldeide viene ossidata da ALDH2 mitocondriale
- 20% acetaldeide viene ossidata da ALDH citosolica
- Accumulo di acetaldeide causa nausea, vomito
- Bassi livelli di ALDH causa intolleranza verso le bevande alcoliche
↓
PROTEGGONO DALL’ALCOLISMO
↓
Gli alcolisti spesso sono trattati con inibitori dell’ALDH

52. EFFETTO TOSSICO DDEELLLL’’AACCEETTAALLDDEEIIDDEE
1. Favorisce la lipoperossidazione che può provocare danni a livello di vari
organelli cellulari e alla membrana cellulare.
2. Causare danni ai mitocondri che inducono un rallentamento della la β-
ossidazione (accumulo di lipidi intracellulare → steatosi).
3. Causare danni al RER provocano una diminuzione della sintesi proteica.
4. Consumare gli antiossidanti a livello epatico (es.deplezione di glutatione) →
minore difesa verso i radicali liberi.
5. Forma addotti proteici e lipidici, stimolando la risposta linfocitaria e macrofagica
del nostro organismo con conseguente produzione di citochine e specie reattive
dell'ossigeno e quindi flogosi.

53. L’etanolo è anche ossidato ad acetaldeide
nel FEGATO dal sistema di ossidazione
microsomiale dell’etanolo.

54. SSIISSTTEEMMAA DDII OOSSSSIIDDAAZZIIOONNEE
MMIICCRROOSSOOMMIIAALLEE DDEELLLL’’EETTAANNOOLLOO ((MMEEOOSS))
interviene quando la quantità di
etanolo assunta supera le capacità
cataboliche delle deidrogenasi

55. MMEEOOSS::
SSuuppeerrffaammiigglliiaa ddeell cciittooccrroommoo PP445500 ((CCYYPP))
è una superfamiglia enzimatica di
emoproteine appartenenti alla classe
delle OSSIDASI.

56. Si trova legato alla membrana del
REL e alla membrana mitocondriale
interna (microsomi), tramite N-term
idrofobico.
P = indica la sottofamiglia
NUMERO = indica la famiglia/singolo gene
P450
CCiittooccrroommoo PP445500
RRHH ++ OO2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O

58. RRHH ++ OO2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O
oppure NADH

59. METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2OH
Viene assunto attraverso le bevande alcoliche ottenute dalla fermentazione di
zuccheri da parte di lieviti.
glucosio  piruvato  acetaldeide attiva + CO2 (bollicine dello spumante)
acetaldeide attiva + alcol deidrogenasi + NADH + H+ etanolo + NAD+
Vino, brandy, cognac, grappa (uva)
Birra (orzo)
Rhum (canna da zucchero)
Whisky (orzo e avena)
Vodka (frumento, segale , patate)
Calvados (mele)
Gin (frutta, cereali, bacche di ginepro)

60. L’etanolo non è un componente necessario della dieta ma è un
componente importante nella vita quotidiana nei paesi occidentali
Può essere un
• NUTRIENTE
• AGENTE TOSSICO - tossicità acuta e tossicità cronica
• DROGA PSICOATTIVA - induce dipendenza
a seconda di diverse circostanze quali
– dose
– frequenza di assunzione
– ingestione con altri nutrienti
– differenze individuali:
genetiche
assunzione di farmaci
sociali

61. importante fonte energetica 1 grammo = 7,1 kcal (29,7 kJ)
In genere rappresenta 1 -3% dell’introito calorico giornaliero
(forti bevitori anche 50%)
Per la potenziale tossicità e per l’ incapacità di accumulo, l’organismo
lo elimina il più rapidamente possibile;
l’etanolo ha priorità metabolica rispetto agli altri nutrienti.
differente genotipo porta a differente metabolismo.
minore velocità di eliminazione porta a maggior danno diretto ed
indiretto

62. ASSORBIMENTO
Rapidamente assorbito da stomaco ed intestino (a digiuno assorbito
80-90%)
Picco alcolemico
30- 45 minuti a digiuno
60-90 minuti in concomitanza del pasto
Diffonde immediatamente in tutti i tessuti e fluidi corporei in
quantità proporzionale al contenuto in acqua

63. UNITÀ ALCOLICA = 12 grammi di
alcol
Grado alcolico
(% vol)
% vol = ml di
alcol / 100 ml di
bevanda
Vino 12
125 12 84
Birra 4,5
330 12 100
Birra doppio malto 8
200 12 170
Porto, aperitivi 20
75 12 115
40
Apporto
calorico
(kcal)
Quantità
di alcol
(g)
Misura
standard
(ml)
BEVANDA ALCOLICA
40 13 94
Brandy,cognac, grappa
whisky, vodka, rhum
grammi di alcol =
% vol per 0, 8
(peso specifico
dell’alcol)

64. valori indicativi di alcolemia (mg/ml) in funzione della quantità di
alcol ingerito (UA) e del tempo trascorso dall’ingestione in
condizioni di digiuno (col pasto: + 1 UA per la stessa alcolemia)
UOMINI DONNE
ORE DALL’ASSUNZIONE ORE DALL’ASSUNZIONE
UA 1 2 3 4 5
1 0,13 0,01 0 0 0
2 0,38 0,26 0,14 0,02 0
3 0,63 0,51 0,39 0,27 0,15
4 0,88 0,76 0,64 0,52 0,40
5 1,13 1,01 0,89 0,77 0,65
UA 1 2 3 4 5
1 0,23 0,01 0 0 0
2 0,57 0,45 0,33 0,21 0,09
3 0,92 0,79 0,67 0,56 0,44
4 1,26 1,14 1,02 0,91 0,78
5 1,61 1,49 1,37 1,25 1,1
Dal 2002 il Codice della strada fissa il limite massimo del tasso
alcolico in 0,5 mg/ml (multa, sospensione della patente, arresto)

65. Sintesi dell’acetaldeide -
due diverse vie metaboliche in base al consumo
1. Consumo moderato
ALCOL DEIDROGENASI (enzima costitutivo)
Enzima citosolico Zn2+ dipendente; Km = 1mM
Può ossidare anche il metanolo
CH3CH2OH + NAD+  CH3CHO + NADH + H+
ALDEIDE DEIDROGENASI. ENZIMA LIMITANTE.
Bassi livelli in donne ed asiatici: si accumula acetaldeide, anche
in presenza di bassa assunzione - conseguenti vari disturbi
(nausea, mal di testa, va assunzione di alcol mdàpa stee,n asuamzeionntoe b datit ictoa lcoarrdei:a co.)
Vasodilatazione dei vasi periferici per rilascio catecolammine,
rapida dissipazione di calore, diminuzione della temperatura
interna, rischio di assideramento alle basse temperature

66. 2. Consumo elevato
SISTEMA MICROSOMIALE CHE OSSIDA L’ETANOLO
(MEOS microsomal ethanol oxidizing system) sistema inducibile
CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 CH3CHO + NADP + + H2O
cit P450
Meccanismo generale del metabolismo degli xenobiotici
1. idrossilazione mediante MONOOSSIGENASI
R-H + NADPH + H+ + O2  R-OH + NADP + + H2O
2. Coniugazione con composti polari (es. glucuronato)
3. Eliminazione
Circa il 50% dei farmaci metabolizzato da questa via -
competizione alcol - farmaco (droga)
ETILISTA aumenta il sistema cit P45 - più rapido metabolismo
farmaci

67. MODIFICAZIONI METABOLICHE
massiccia riduzione del NAD+ a NADH e calo dell’attivita degli
enzimi NAD+ dipendenti
NAD+ /NADH citosolico ~ 1000
NAD+ /NADH citosolico ~ 250-300 in presenza di etanolo
aumenta il rapporto lattato/piruvato, diminuisce il piruvato e
quindi
assunzione di alcol a digiuno dopo esercizio intenso aumenta
rischio di ipoglicemia
-calo della gluconeogenesi ed ipoglicemia
- de calo dell’’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebs
- eccesso di acetil ~ CoA e calo ossidazione ed aumentata
lipogenesi

iperlipidemia e steatosi epatica

68. Lattato
Piruvato
Ossalacetato
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
Malico
GliceroloP

69. EFFETTI TOSSICI DA ABUSO
-ALTERAZIONI METABOLICHE ACUTE E CRONICHE
Intossicazione cronica
Insulino-resistenza
Inibizione glicogenolisi + Inibizione gluconeogenesi -> Ipoglicemia a
digiuno
- AZIONE DIRETTA DELL’ACETALDEIDE:
- alterazione fluidità di membrana
- tossicità da acetaldeide (addotti con proteine, produzione di radicali,
perossidazione lipidica
Conseguenze
Danno cellule intestinali (gastrite alcolica, malassorbimento per danno
diretto o indiretto per alterati enzimi)
Danno epatico - alterato metabolismo vitaminico e carenza vitaminica
diffusa ( in particolare folato per diminuito assorbimento).

70. Disulfiram: E’ un farmaco utilizzato come deterrente nel
trattamento a lungo termine degli alcolisti, utile a mantenere
“forzatamente” l’astinenza dalle bevande alcoliche.
Inibisce l’acetaldeide deidrogenasi
L’assunzione di alcol mentre si è in terapia con Disulfiram può
scatenare, nel giro di pochi minuti, la cosiddetta sindrome da
acetaldeide:
a) Vasodilatazione cutanea
b) Cefalea pulsatoria
c) Nausea
d) Vomito