Inflammation med


Published on

Prepared by MD,PhD, Associate Professor, Marta R. Gerasymchuk
Department of Pathophysiology, Ivano-Frankivsk National
Medical University

Published in: Health & Medicine, Technology
1 Comment
  • this lecture contains everything one needs to know .......proud of my teacher
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • Inflammation, as typical pathological process has common regularities, which always are present and don’t depend on the cause, localization, species of an organism and its individual features. The inflammation can arise in various organs. Each concrete case has it’s own features, but the scheme of the inflammatory reaction response will always be identical, that is typical.
    The inflammation is the local process, but all organism reacts definitely too. Immune, endocrine and the nervous systems are main engaged systems inflammation.
    It causes destruction of microbes.
    Causes detoxification of toxins.
    Clears infections.
    Helps in healing process.
    Causes repair of damaged tissues.
  • During the acute inflammation the pathological agent is destroyed completely and the process ends in liquidation of the inflammation and reparation of full value.
    The chronic inflammation develops as the result of persistent influence of the pathological agent on an organism, organ, and tissue, which cannot be destroyed and eliminated by the organism.
    The normoergic inflammation is characterized by the adequate reaction of organism, as the response to the invasion of the pathological agent.
    The hyperergic inflammation is characterized by a very strong reaction of organism even on an insignificant influence of the pathological agent.
    The hypoergic inflammation is characterized by insignificant changes in tissues.
    The alterative inflammation is characterized by hard damage of tissues (dystrophy, necrosis)
    The exudative inflammation is characterized by derivation of big quantity of exudates.
    The proliferative inflammation is characterized by reproduction of cells.
  • The inflammation can arise as result of influence of any agent. Force and duration of such influence should be stronger, than adaptive possibilities of the tissue, organ.
  • The general signs of inflammation:
    1. Fever develops as a result of production by neutrophiles and macrophages endogenous pyrogens (e.g., IL 1 and 6, tumor necrosis factor, interferon).
    2. From the blood side:
    shift of the leukocytes fofmula to the left (increase in the peripheral blood of juvenile and stab neutrophils);
    the increase of ESR (erytrocyte sedimentation rate);
    increase in blood acute-phase proteins, such as:
    С-reactive protein;
  • The first stage is a stage, with which all forms of an inflammation begin. This stage is characterized by the violation of cells structure and function, of fibrous structures, of the microcirculatory system, nervous derivations. The damages of tissues are characterized by the disorder of proteins, fats, and carbohydrates metabolism, physical-chemical and morphological changes of tissues. The more complicated protein fibrous derivations (collagen, elastin) саn also be destroyed. Necrobiosis and necrosis can take place in tissues. It is the reversible (sublethal) damage of cells, if they can adapt and restore their structure and function, and the irreversible (lethal) damage of cells, which is characterized by irrevocable change of cells structure.
  • The constant deficiency of energy provokes the rise of permeability of organelles membranes and swelling of the cell takes place. These changes are the result of the significant damage of cells membrane structures.
    Free radicals and peroxides play the significant role in this process. They are the result of hypoxia of the damaged tissues and the violation of biochemical processes in cells. The accumulation of free radical substances exceeds the possibility of the cell to neutralize them. Therefore these substances damage membrane structures of the cell.
    Especially dangerous is a damage of lysosomic membranes. Enzymes, which are localized in lysosomes, can acts on all kinds of macromolecules of cytoplasm.
    Primary lysis of the cell can be result of the lysosome membrane destruction by the pathological agent. Lysosome enzymes can get in the intracellular space.
    The secondary lysis of cells is the result of destruction of lysosomal membrane by free radicals.
    There is protein complex in blood of the man, which consists from 20 proteins (complement’s system). These proteins are activated during the invasion of microorganisms, promote damage of cells membranes and stimulate the protective phagocytic response.
    The main task of the complement’s system is destruction of all foreign agents, which get or derivate in human organism. These proteins, as well as lysosomes enzymes, promote development of the first stage of an inflammation.
    The damage of cells is accompanied by disorder of metabolism. Lisosomal enzymes uncontrol destroy of carbohydrates, proteins, fats, nuclear acids, and the activity of enzymes of glycolysis raises.
    The consumption of oxygen in this stage of inflammation is increased. But it lasts not for long (2-3 hours). Then the alteration of cells provokes the damage of mytochondries membranes.
    The Krebs cycle is violated; the АТР derivation is sharply oppressed, so the energy deficiency and accumulation of toxic substances, such as polypeptides, fatty acids, and ketone bodies take place.
    Simultaneously derivation of СО2 is violated, and the respiratory coefficient decreases.
    The inflammation always begins with the rise of metabolism!
    The main characteristic of this stage is the activation of metabolism; this is process of substances disintegration and as result destruction of glycoproteins and glicosaminoglican’s complexes, formation of free aminoacids, polypeptides. Some of these substances are mediators of inflammation, and determine dynamics of inflammatory process.
    The accumulation of partly-oxidated products in cytoplasm, as the result of violation of Krebs cycle, is accompanied by the development of metabolic acidosic (decrease of рН) and the conditions which are necessary for enzymes systems operation are also violated.
    The tissue destruction is accompanied by the release of Na+, K+, Ca2+ out the cells and the rise of osmotic pressure (hyperosmia, the increase of proteins concentration, as the result of katabolism intensification), causes the oncotic pressure increase (hyperonkia). The swelling, pain, violation of organ’s functions are the result of these changes!
    The secondary alteration is the result of disorder metabolism, the derivation of free radicals, the influence of lysosomic enzymes, local acidosis, hyperonkia, hyperosmia and the influence of inflammatory mediators (biological active substances, which generate in inflammation area).
  • Mediators of an inflammation, as the signal’s system, provide the exchange of the information between the cells, which cooperate and destroy the pathological agent.
    The system of mediators not only provokes various responses of tissues, but also is responsible for their interrelation.
  • The effects of cellular mediators are local. Histamine (most important mediator) is found in high concentration  in platelets, basophils and mast cells granules together with heparine and factor of thrombocytes activation.
    The main effects of histamine are the result of irritation Н1-histamine receptors of vessel wall (especially in venous). Histamine causes vasodilation and increased permeability of capillaries (main effects of histamine), promotes emigration of leucocytes, stimulates phagocytosis, increases adhesive property of vessels endothelium, and causes a pain.
  • Protein cell products that act as a message to other cells, telling them how to behave.
    Increase endothelial cell adhesion molecule expression, activation and aggregation of PMNs, etc.
    Lymphocytes excret lymphokines, which play main role during the immune inflammation.
    Among them, lymphotoxines realize killer activity of monocytes and lymphocytes and destroy cells-target.
    The migration-inhibiting factor (MIF) promotes accumulation leucocytes-phagocytes in the center of the inflammation.
    The factors of blasttransformation provide the reproduction of immunocytes and the excretion of interleukines (IL-1, IL-2, IL-3 etc.).
    Very important for immune inflammation is an interferone. This protein brakes compilation m-RNA of viruses or cells, this effect promotes the oppression of cells reproduction. The effects of interferone can be realized by means prostaglandins. Sensibilizated T- and B-lymphocytes excret γ-interferone, which regulates the macrophagocytes activity.
  • Cascade of plasma proteases
    Hageman factor (factor XII)
    Collagen, basement membrane, activated platelets converts XII to XIIa (active form)
    Ultimately converts soluble fibrinogen to insoluble fibrin clot
    Factor XIIa simultaneously activates the “brakes” through the fibrinolytic system to prevent continuous clot propagation
  • Spasm (constriction) of arterioles is a result of vasoconstrictive adrenergic nerves stimulation by the catecholamines. Catecholamines stimulate ά-adrenoreceptors and promote the contraction of smooth muscles of vascular wall. The duration of first stage is short, because the depot of catecholamines in the nervous endings is exhausted very fast and monoamineoxydase destrois the released mediators.
    The activation of cholinergic nerves and the excretion of acetylcholine promote the development of the second stage of microcirculation violation – the arterial hyperemia. This mechanism is short-term, because acetylcholinesterase destrois acetylcholine. The significant duration of this stage is stipulated by the excretion of vasoactive mediators of the inflammation, which influences on the walls of arterioles and precapillaries (histamine, serotonine, bradykinine, kallidine, prostaglandines).
  • The change of metabolism in the inflammation area and the damage of cells promote the increase of lactic acid, adenosinemonophosphatic acids, potassium ions concentration and the violation of the functional condition of the connective tissue, surrounding the vessels. The connective tissue becomes less elastic and it promotes the extension of vessels.
    The effects of arterial hyperemia are:
    the increase of blood flow speed,
    the increase of functioning capillaries amount,
    the rise of blood pressure, strengthens of the
    tissues oxygenation.
    Arterial hyperemia promotes:
    the derivation of the oxygen radicals for the protection of the organism against the microorganisms,
    forming of humoral plasma factors of the organism protection (complement, properdine, fibronectine),
    causes the movement of leucocytes into the area of injury.
    Arterial hyperemia causes the redness and warmth of the injurious area.
    Venous hyperemia is characterized:
     by the deceleration of blood circulation,
     the change of blood viscosity (it’s a result of
     the  chaotic placement of blood cells.
    Blood becomes very viscous; erythrocytes swell
    and move slowly, sometimes they stick in capillaries
    The development of venous hyperemia is promoted
    by three groups of actors: І – intravascular, ІІ – vascular, III – extravascular.
    Intravascular factors are follows:
    erythrocytes swelling and blood viscousness, which are the result of the increase vessels permeability;
    the forming of mycrothrombuses, the disposition of the leucocytes near the vessel wall.
    Vascular factors: the development of venous hyperemia is promoted by the increase of endoteliocytes sizes and as a result the diameter of capillaries decreases. The elasticity of venal and lymph vessels decreases as a result of collagen and elastine destroy caused by lysosomic enzymes.
    Extravascular factors: edematic fluid easily squeezes vessels and deepens the violation of blood circulation. 
    Venous hyperemia, which lasts very long time, creates conditions for the development of prestasis. The movements of blood are similar to the movements of a pendulum: blood moves from arteries to veins during systole of the heart and comes back during diastole of the heart.
    The increase of blood viscosity, platelets aggregation causes the development of stasis, which is characterized by:
    the stop of blood movement,
    aggregation of erythrocytes and their destruction.
    Changes of the erythrocytes membrane cause the aggregation of erythrocytes.
    The erythrocytes during the inflammation becomes swollen; the decrease of the blood albumins amount, as the result of the amplified penetration of blood plasma out the vessel, causes the decrease of negative charge of membrane erythrocytes  and their conglutination.
  • The amplification of exudation provokes:
    of reologic properties blood change and microperfusion as the result of blood condensation;
    of laminar blood stream violation;
    of plasma structure change after the output into the tissue proteins;
    of microvessels compression by the edematic liquid.
    These processes provide of phagocytosis (protective process); it is sufficient activity and restoring of the injury tissue.
    In a stage of arterial hyperemia and especially in venous hyperemia stage fluid with the proteins and salts, dissolved in it, penetrates out the vessel. The high hydrodynamic pressure in vessels and the low colloid-osmotic pressure of blood increase of the vessels permeability and penetration of plasma proteins into the tissue.
  • The development of the inflammation promotes the amplification of the exudation and the output of blood plasma and the mediators outside the vessels.
    The serious damage of vessels wall is accompanied with the erythrocytes diapedesis (penetration through the vessel wall) and the bleeding.
    The exudation peculiarity and its structure depend on osmotic, oncotic and hydrodynamical factor of inflammation.
    Hyperosmia (high osmotic pressure) and hyperoncia (high oncotic pressure) of the tissue in the area inflammation) and osmotic-oncotic pressure of blood are differed, so fluid penetrates out the vessels and amplifies swelling. Hyperosmia is the result of the accumulation osmotic active particles (K+, Na+, salts, light-weight organic substances) of injurious tissue.
    Hyperoncia is the result of the macromolecules disintegration substances of the injurious tissue accumulation.
    There are three types of microvessels permeability change. The first type is the immediate-transient,
    second type – immediate-continuous,
    third type – deferred-prolonged increase of permeability of vessels walls during inflammation.
    The first type is called the immediate-transient and occurs during weak damages. The main cause of it is the release of histamine, serotonine, and bradykinine.
    The contraction of endothelial cells and extension of interendothelial slots in small and average venue occurs under the influence of histamine.
    The permeability of walls of capillaries does not change.
    Endothelial cells of small and average venue have more histaminic receptors, than the similar cells of capillaries and arterioles; therefore only venule are involved in the process of such type.
    The second type of vessels permeability violation arises during hard tissue damages (for example, extensive serious burn).
    The sharp increase of microvessels permeability arises immediately after damage and lasts up to five day, because endothelial cells of microvessels perish and is characterized by plasmorrhea.
    The third type of vessel permeability changes is characterized by the lasting latent period after the damage. After that the permeability of vessels sharply increases and last for some hours or days.
    This type of vessels response is the most frequently with the human being (thermal damages, tissues injury by ionizing and ultra-violet rays, operation of bacterial toxines, delayed type of the allergy). In these cases endothelial cells don’t round, but juncture between endotheliocytes of the capillaries and venules is broken. The combination of several mechanisms in dynamics the inflammation is possible.
    Amplified exudation promotes the development of edema, pain and the function violation.
    The pain is the result of the nervous ending compression caused by exudates.
    The violation of the organ or tissue function is the result of the increase of diffuse distance between the capillary and parenchymal cells, and also their compression.
    The exudation deepens negative effects of the inflammation: the disorder of metabolism and microcirculation of the injurious tissue, haemoconcentration, derivation of thrombus. But at the same time the pathological factor operation weakens due to injuries area.
  • Main differences of exudation and transudate:
    an exudation contains more albumens (over 2%), transudate – to 2%;
    specific gravity of exudation - 1027, transudate - 1015;
    an exudation contains a lot of blood cells (first of all leucocytes), transudate - few.
  • The penetration of leukocytes through
    the vessels wall is promoted by the
    alteration of leukocytes, endotheliocytes,
    interendothelial contacts basal membrane
    and perivascular tissue states.
    After the adhesion of the leukocyte to the
    endotheliocytes membrane it moves on its
    surface and goes to the interendothelial slot.
    The leukocyte forms a pseudopodium, which moves through the interendothelial slot into the underendothelial space. All contents of leukocyte move into the pseudopodium, and the leukocyte places in between the endothelial cells and the basal membrane of the microvessel.
    Then the leukocyte excretes collagenase and elastase, partly alters basal membrane and passes through the vessel wall and gets out the vessel.
  • Defects of adhesion:
    LFA-1 and Mac-1 subunit defects lead to impaired adhesion (LAD-1)
    Absence of sialyl-Lewis X, and defect in E- and P-selectin sugar epitopes (LAD-2)
  • Vascular changes and the blood stream deceleration promote the reallocation of blood cells: leucocytes move to the vessel wall and begin to attach to it.
    Then, leucocytes adhere on the endotheliocytes and form the cover along the vessels walls.
    The process of the edge standing of leucocytes is necessary two following conditions: the increase of endothelial cells adhesive properties and the activation of leucocytes.
    The increase of adhesive properties of endotheliocytes is promoted by the lowering of their negative membrane charge (it’s the result of the accumulation in the area of inflammation Н+, Ca2+, Мg2+, Mn2+, cationic proteins, excreted by activated leucocytes). These ions reduce the leucocytes negative charge too, and also activate leucocytes enzymes, which increase adhesive properties of these cells.
    Complement, fibronectine, immunoglobulins, histamine, interleukines, leucotriens are the most important initiators of the activation of leucocytes adhesive properties.
    C5, IgG (Fc-fragment) and IL-8 (chemotactic factors) promote the activation of these cells and their movement to endotheliocytes. Gradually leucocytes begin to pass through the vascular wall and to emigrate into the tissues (positive chemotaxis).
  • The neutrophiles excrete the proteolytic enzymes and oxidants into the phagosoma and destroy pathological agent. The excretion of proteolytic enzymes, biooxidants, thromboxans, prostaglandines, and leucotriens out the neutrophiles promotes a self-regulation of the inflammation.
    The lymphocytes play the main role during virus infections. The mowing of lymphocyte out the vessel is promoted by substances (monokines), which are secreted by blood and tissues macrophages.
    The cooperation of T- and B-lymphocytes with phagocytes is necessary for immune reaction stimulation and phagocytosis activation with the involvement of complement system.
    All inflammation effectors cells have Fс-receptors of immunoglobuline G and C- receptors of complement.
  • The main functions of the monocytes (macrophages) are the phagocytosis of foreign agent or damaged tissue and the immune reactions stimulation. The high-specifically phagocytosis of the foreign object is carried out due to the electrostatic interaction forces, and especially due to the membranes receptors for Fс-fragment of immunoglobuline G and СЗ component of the complement system, which taking part in a destruction of foreign agent too.
    The fastening and phagocytosis of the microorganisms promotes stimulation of macrophage, its oxidizing processes and secretion of the bactericide products (lysosomal enzymes, cationic non-enzyme proteins). But some of the particles, especially the inorganic ones, can be stable against such effect and even can cause damage of macrophage.
    So, the condition of the impossibility of pathological agent elimination is created. In such situation the macrophages execute their protective function in another way: they surround the hard-phagocytible particles and form a cellular conglomeration–node or a granuloma. The macrophages also excrete the factors, which stimulate or inhibit the cellular prolipheration and regulate the regeneration processes (tissues structure restoring).
  • Defects of chemotaxis/phagocytosis:
    Microtubule assembly defect leads to impaired locomotion and lysosomal degranulation (Chediak-Higashi Syndrome)
  • The labrocytes excrete histamine and leucutrien В4, which activate fibroblasts proliferation.
    The neutrophiles excrete peptide, which activates the growth of fibroblasts and leucotrien, which cause the migration of fibroblasts into the injurious tissue.
    The macrophages are the main cells, which regulate the reparative processes. Macrophages enclose (segregate) of the injurious tissue, form neutrophile-macrophagal, macrophagal and macrophagal-fibroblasts barriers – the granulating tissue.
    The macrophagal-fibroblastic interaction conduces migration, proliferation, and differentiation of fibroblasts, synthesis and secretion of collagen and other components of tissues matrix.
    The accumulation of fibroblasts in the inflammation site inhibits their growth and stimulates the biosynthesis of collagen. Fibroblasts contact interaction stimulates the production of keilons.
    The macrophages, lymphocytes, neutrophiles produce the intercellular matrix (collagen, fibronectine). The further stage of connective tissue growth autoregulation is characterized by the collagen synthesis inhibition, the destruction of the majority cells, the transformation of the fibroblasts in fibrocytes (inactive cells).
    The fibroblasts destroy unnecessary collagen fibres by means of their phagocytosis, or the secretion of collagenase. All of these promote the stop of connective tissue growth.
  • Granulation tissue one of the very important products of inflammatory-reparative process is, this is a young connective tissue with a plenty of vessels. This tissue fills wound and ulcer skin defects; it is formed during the damage of mucous coats and internal organs, during bones fractures, haematomes organization, at necrosis and infarctions sites, and during chronic inflammation.
    The functions of granulation tissue are as follows:
    mechanical (filling of defect),
    trophic (microcirculation regulation, oxygen and metabolites transport, filtering of substances),
    morphogenetic (influence on epithelium and muscular tissue differentiation).
    But the main function of the granulation tissue is the protection against unfavorable influences of the external environment, against infection and intoxication, incapsulation (closing) of necrosis area and alien bodies, and also reconstruction of anatomic and functional structure of injurious tissues.
    During the proliferative processes activation, the cells, which are constantly stimulated by mitogens, become very sensitive to carcinogenic substances.
    Abnormal mitosis can lead to tumour formation.
  • The course of inflammatory reaction depends on:
     the organism reactivity,
     on the nervous,
     endocrine and immune systems condition.
    The meaning of the nervous system in the dynamics of the inflammation proves to be true by numerous cases of inflammation sings development in the patients under the influence of suggestion during hypnosis. The occurrences of hyperergic inflammation during the local action of the damaging factor at maniac excitement are often in psychiatric clinic, and at serious depressions the inflammatory reaction proceeds very languidly. The change of nervous – impulse and nervous – trophic influences on the damaged tissue promotes the amplification of exudative processes and the violation of microcirculation.
    Neuromediators and trophogens, activate the phagocytosis and the free-radical processes. The violation of afferent innervation strengthens alteration processes and decelerates the reparation of parenchymal cells. Proliferative processes pass most actively on the periphery of the inflammation area, because just there nervous fibres regenerate first and anabolic processes on the periphery proceed more actively.
    Neuropeptides take active part in the regulation of proliferative-regeneratory processes in tissues of organs, especially the opiod peptides. The stimulation of C-fibres opioid receptors by these peptides weakens the pain, reduces the release of noradrenalin from sympathetic nervous endings, the activation of labrocytes and trombocytes stops, the disorders of microcirculation and violation of hemostasis are eliminated.
    The inflammatory reaction in the process of phylogenesis has arisen as a protective response of the organism of hot-blood biological individuals. The organism protects itself from the influence of the pathological factor due to limitation of the inflammatory area from the whole organism.
    The barrier is formed around the inflammation area; it allows various substances to flow in one direction (to the centre of the inflammation site) due to blockade of lymphatic and blood vessels.
    The unfavorable conditions for microorganisms are created in the centre of the inflammation. But in the conditions of significant tissues damage or microcirculation violations, the hard metabolism disorder in the damaged tissue or organ, hypoxia and the common intoxication strengthening patient’s sufferings can be provoked.
    The inflammation is the example, which connects both the elements of injury and the elements of organism protective forces.
  • Inflammation med

    2. 2. 1. Inflammation. Deffinition. 2. Signts of inflammation. 3. Etiological factors of inflammation. 4. Stages of inflammation. 5. Alteration. Mediators of inflammation. 6. Exudation. Mechanisms. 7. Phagocytosis. Disorders of phagocytosis. 8. Prolliferation. 9. Significance of inflammation.
    3. 3. The survival of all organisms requires that they eliminate foreign invaders, such as infectious pathogens, and damaged tissues. These functions are mediated by a complex host response called iinnffllaammmmaattiioonn. IInnffllaammmmaattiioonn is a protective response intended to eliminate the initial cause of cell injury as well as the necrotic cells and tissues resulting from the original insult. Inflammation accomplishes its protective mission by diluting, destroying, or otherwise neutralizing harmful agents (e.g., microbes and toxins). It then sets into motion the events that eventually heal and repair the sites of injury. WWiitthhoouutt iinnffllaammmmaattiioonn, infections would go unchecked and wounds would never heal. In the context of infections, inflammation is part of a broader protective response that immunologists refer to as iinnnnaattee iimmmmuunniittyy. Inflammatory conditions are named by adding the suffix --iittiiss to the affected organ or system. For example, appendicitis refers to inflammation of the appendix, pericarditis to inflammation of the pericardium, and neuritis to inflammation of a nerve.
    4. 4. IInnffllaammmmaattiioonn (“inflammatio” – from Latin) IItt iiss aa ttyyppiiccaall ppaatthhoollooggiiccaall pprroocceessss,, wwhhiicchh aarriisseess aafftteerr ddaammaaggee ooff ttiissssuueess aanndd ccoonnssiissttss ooff tthhrreeee mmaaiinn vveesssseell-- ttiissssuueess ccoommppoonneennttss:: aalltteerraattiioonn,, vviioollaattiioonn ooff mmiiccrroocciirrccuullaattiioonn wwiitthh eexxuuddaattiioonn aanndd eemmiiggrraattiioonn ooff lleeuuccooccyytteess aanndd pprroolliiffeerraattiioonn.. NNoott aa ssyynnoonnyymm ffoorr iinnffeeccttiioonn!!
    5. 5. IInnffllaammmmaattiioonnss ccllaassssiiffyy:: NNeeuuttrroopphhiill 11)) BByy cclliinniiccaall ccoouurrssee:: a) acute, b) subacute, c) chronic. 22)) BByy rreeaassoonn:: a) uninfectious origin (banal or unspecific) – caused uninfectious factors; b) infectious origin which includes for itself specific inflammations acuteacute Lymphocyte (tuberculosis, syphilis, lepra, scleroma, glanders). 33)) BByy cchhaarraacctteerr ooff pprreeddoommiinnaattiinngg pphhaassee ooff iinnffllaammmmaattiioonn:: a) alterative b) exudative, c) proliferative inflammation. 44)) IInn ddeeppeennddeennccee oonn rreeaaccttiivviittyy ooff oorrggaanniissmm ooff iinnffllaammmmaattiioonn ccaann bbee:: • a) nnoorrmmooeerrggiicc - adequate after the displays of factor which caused it; • b) hhyyppeerreerrggiicc - is stormy (violent) course of inflammation, for example, on a background (against a background) sensitizing; • c) hhyyppooeerrggiicc – with insignificant displays (for the children of 1th month of life, in senile age, at considerable exhaustion of organism). chronic
    6. 6. Inflammation Acute Inflammation Chronique Inflammation Fibrose Cicatrisation Phase vasculaire Phase cellulaire - allows inflammatory cceellllss,, ppllaassmmaa pprrootteeiinnss ((,, ccoommpplleemmeenntt)),, aanndd fflluuiidd ttoo eexxiitt bblloooodd vveesssseellss aanndd eenntteerr tthhee iinntteerrssttiittiiaall ssppaaccee Characterized by the presence of edema and neutrophils in tissue AArriisseess iinn rreessppoonnssee ttoo iinnffeeccttiioonn ((ttoo eelliimmiinnaattee ppaatthhooggeenn)) oorr ttiissssuuee nneeccrroossiiss ((ttoo cclleeaarr nneeccrroottiicc ddeebbrriiss)) Immediate response with limited specificity (innate immunity)
    7. 7. EEttiioollooggyy ooff aann iinnffllaammmmaattiioonn TThhee eexxtteerrnnaall ccaauusseess ooff aann iinnffllaammmmaattiioonn aarree ccllaassssiiffiieedd aass ffoolllloowwss::  PPhhyyssiiccaall ffaaccttoorrss ((ffoorreeiiggnn bbooddiieess,, ssttrroonngg pprreessssuurree oonn aa ttiissssuuee,, hhiigghh aanndd llooww tteemmppeerraattuurree,, iioonniizziinngg aanndd uullttrraa-- vviioolleett rraayyss,, hhiigghh aanndd llooww bbaarroommeettrriicc pprreessssuurree,, eelleeccttrriiccaall ccuurrrreenntt));;  CChheemmiiccaall ffaaccttoorrss ((aacciidd,, aallkkaallii,, ssaallttss ooff hheeaavvyy mmeettaallss));;  BBiioollooggiiccaall ffaaccttoorrss ((mmiiccrroooorrggaanniissmmss –– bbaacctteerriiaa,, vviirruusseess,, ffuunnggii;; aanniimmaall oorrggaanniissmmss –– wwoorrmmss,, iinnsseeccttss)).. TThhee iinntteerrnnaall ffaaccttoorrss aarree tthhee ffaaccttoorrss,, wwhhiicchh aarriissee iinn oorrggaanniissmm,, aass tthhee rreessuulltt ooff aannyy ootthheerr ddiisseeaasseess,, ffoorr eexxaammppllee cchhoolliicc aacciiddss,, ccoommpplleexx aannttiiggeenn--aannttiibbooddyy aanndd ootthheerrss..
    8. 8. Local eexxtteerrnnaall ssiiggnnss ooff iinnffllaammmmaattiioonn TThhee RRoommaann CCeellssuuss iinn 11sstt cceennttuurryy AA..DD.. nnaammeedd tthhee ffaammoouuss ffoouurr ccaarrddiinnaall ssiiggnnss ooff iinnffllaammmmaattiioonn.. TThhee ffiifftthh ssiiggnn aaddddeedd llaatteerr bbyy VViirrcchhooww..  11)) sslliigghhtt sswweelllliinngg –– ttuummoorr  22)) rreeddddeenniinngg –– rruubboorr  33)) iinnccrreeaassee ooff tteemmppeerraattuurree ((hheeaatt)) –– ccaalloorr  44)) ppaaiinn –– ddoolloorr  55)) lloossss ooff ffuunnccttiioonn –– ffuunnccttiioo llaaeessaa..
    9. 9. RRuubboorr ((rreeddnneessss)) aanndd ccaalloorr ((hheeaatt)) –– hhiissttaammiinnee--mmeeddiiaatteedd vvaassooddiillaattaattiioonn ooff aarrtteerriioolleess
    10. 10. hhiissttaammiinnee--mmeeddiiaatteedd  iinn ppeerrmmeeaabbiilliittyy ooff vveennuulleess SSyynnoonnyymmss wwiitthh eeddeemmaa --  fflluuiidd iinn tthhee iinntteerrssttiittiiaall ssppaaccee PPrroossttaaggllaannddiinn ((PPgg)) EE22 -- sseennssiittiizzeess ssppeecciiaalliizzeedd nneerrvvee eennddiinnggss ttoo tthhee eeffffeeccttss ooff BBRRAADDYYKKIINNIINN aanndd ootthheerr ppaaiinn mmeeddiiaattoorrss
    11. 11. Pyrogens (e.g., LPS from bacteria) macrophages perivascular cells of the hypothalamu s IL-1 and TNF  PGE2  temperature set point  cyclooxygenase activity
    12. 12. Pathogenesis ooff iinnffllaammmmaattiioonn TThhee iinnffllaammmmaattiioonn,, aass ttyyppiiccaall ppaatthhoollooggiiccaall pprroocceessss,, ccoonnssiissttss ooff tthhrreeee ssttaaggeess:: 11sstt iiss tthhee aalltteerraattiioonn ssttaaggee;; 22nndd iiss vviioollaattiioonn ooff mmiiccrroocciirrccuullaattiioonn wwiitthh eexxuuddaattiioonn aanndd eemmiiggrraattiioonn ooff lleeuuccooccyytteess iinn tthhee cceenntteerr ooff aann iinnffllaammmmaattiioonn 33rrdd –– pprroolliiffeerraattiioonn..
    13. 13. AAlltteerraattiioonn is the first component of inflammation, which is characterized by the injury of structurally-functional unit of an organ. pprriimmaarryy Alteration iiss ddiivviiddeedd oonn sseeccoonnddaarryy  PPrriimmaarryy alteration is the result of the influence of the pathological (flogogenic) agent on a tissue. Metabolic and structural changes arise therefore.  SSeeccoonnddaarryy alteration is the self-injury which takes place under the action of biological active substances (BAS) which are produced in consequence of primary alteration.
    14. 14. TThhee ssiiggnnss ooff cceellllss ddaammaaggee aarree tthhee ffoolllloowwss::  tthhee  ррОО22;;  lliimmiittaattiioonn oorr tteerrmmiinnaattiioonn ooff ОО22 ccoonnssuummppttiioonn bbyy cceellllss;;  tthhee  ooff ААТТРР aanndd ААDDРР aanndd tthhee  ooff tthhee iinnoorrggaanniicc pphhoosspphhoorruuss ccoonncceennttrraattiioonn;;  tthhee iinntteennssiiffiiccaattiioonn ooff ggllyyccoollyyssiiss,, wwhhiicchh ccaauussee tthhee aaccccuummuullaattiioonn ooff llaaccttiicc aacciidd aanndd ppiirruuvvaattee aacciidd;;  tthhee  ooff cceellllss ррНН.. TThhee  ooff ААТТРР ccoonncceennttrraattiioonn::  rreedduucceess tthhee aaccttiivviittyy ooff iioonniicc ppuummppss ooff cceellllss mmeemmbbrraanneess,,  tthhee ppaarriittyy ooff NNaa,, KK,, CCaa aanndd MMgg iinn ccyyttooppllaassmm iiss vviioollaatteedd,,  tthhee aaccttiivviittyy ooff bbiioocchheemmiiccaall ssyysstteemmss ooff cceellllss iiss vviioollaatteedd ttoooo..  TThheenn ccoonntteenntt ooff wwaatteerr iinn cceellllss cchhaannggeess,, tthhee ssyynntthheessiiss ooff pprrootteeiinn ,, tthhee ddeennssiittyy ooff ccyyttooppllaassmm rraaiisseess,, tthhee aammoouunntt ooff НН++ ,, tthhee oouuttlliinneess ooff tthhee cceellll cchhaannggee..  TThheessee cchhaannggeess aarree rreevveerrssiibbllee!!
    15. 15.  MMeeddiiaattoorrss ooff iinnffllaammmmaattiioonn – it is biologically active substances, which appear in the place of inflammation and determine the pathogenesis of inflammation.  Distinguish two main groups of mediators from their origin: CCeelllluullaarr oorriiggiinn appear and activated in different cells PPllaassmmaattiicc oorriiggiinn appear in cells, but activated in plasma of blood PPrrooiinnffllaammmmaattoorryy AAnnttiiiinnffllaammmmaattoorryy MMeeddiiaattoorrss
    16. 16. TToollll--lliikkee rreecceeppttoorrss ((TTLLRRss)) 1. Present on cells of the innate immune system :  macrophages;  dendritic cells. 2. Activated by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that are commonly shared by microbes  CD14 (a TLR) on macrophages recognizes lipopolysaccharide (a PAMP) on the outer membrane of gram-negative bacteria. 3. TLR activation results in upregulation of NF-kB, a nuclear transcription factor that activates immune response genes leading to production of multiple immune mediators. 4. TLRs are also present on cells of adaptive immunity (e.g., lymphocytes) and, hence, play an important role in mediating chronic inflammation.
    17. 17. CCeelllluullaarr mmeeddiiaattoorrss::  11)) LLyyssoossoommaall ffaaccttoorrss  22)) PPrroodduuccttss ooff ddeeggrraannuullaattiioonn ooff ttiissssuuee bbaassoopphhiilleess ((bbiiooggeenniicc aammiinnee:: hhiissttaammiinnee,, sseerroottoonniinn))  33)) DDeerriivvaattiivveess ooff aarraacchhiiddoonniicc aacciidd  44)) PPeeppttiiddee aanndd pprrootteeiinnss ((lleeuukkookkiinneess,, ccyyttookkiinneess,, eennzzyymmeess))  55)) NNeeuurrooppeeppttiiddeess,, nneeuurroommeeddiiaattoorrss ((aaddrreennaalliinn,, nnoorraaddrreennaalliinnee ((nnoorreeppiinneepphhrriinnee)),, aacceettyyllcchhoolliinnee))..  66)) OOxxyyggeenn--DDeerriivveedd ffrreeee RRaaddiiccaallss ((OO22--,, HHOO--,, HH22OO22)).. TThheessee mmeettaabboolliitteess iinnccrreeaasseedd vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy,, iinnjjuurreedd ooff cceellllss..  77)) NNiittrriicc OOxxyyddee ((NNOO)) –– tthhee eennddootthheelliiuumm--ddeerriivveedd rreellaaxxaattiioonn ffaaccttoorr.. AAllssoo iitt ccaauusseedd ddaammaaggee ooff tthhee ffoorreeiiggnn aanndd hhoossttss cceellllss..
    18. 18. MMeeddiiaattoorrss ooff HHuummoorraall ((ppllaassmmaattiicc)) oorriiggiinn iinncclluuddeess 33 ggrroouuppss:: PPrroodduuccttss ooff kkaalllliikkrreeiinn--kkiinniinn ssyysstteemm PPrroodduuccttss ooff aaccttiivvaattiinngg ooff ccooaagguullaattiivvee aanndd ffiibbrriinnoollyyttiicc ssyysstteemmss ooff bblloooodd,, bbiiooggeenniicc aammiinneess ((hhiissttaammiinnee,, sseerroottoonniinnee)) PPrroodduuccttss ooff aaccttiivvaattiinngg ooff ccoommpplleemmeennttss ssyysstteemm • HHuummoorraall mediators are characterized by the wwiiddeesspprreeaadd eeffffeeccttss;; spectrum of their influence is very wide. • The effects of cceelllluullaarr mmeeddiiaattoorrss are llooccaall..
    19. 19. PPrroodduuccttss ooff ttiissssuuee bbaassoopphhiilleess ddeeggrraannuullaattiioonn  VVaassooaaccttiivvee aammiinneess – HHiissttaammiinnee:: ¨AArrtteerriiaall vvaassooddiillaattaattiioonn aanndd vveennuullaarr eennddootthheelliiaall cceellll ccoonnttrraaccttiioonn,, jjuunnccttiioonnaall wwiiddeenniinngg;; ¨RReelleeaasseedd bbyy mmaasstt cceellllss,, bbaassoopphhiillss,, ppllaatteelleettss iinn rreessppoonnssee ttoo iinnjjuurryy ((ttrraauummaa,, hheeaatt)),, iimmmmuunnee rreeaaccttiioonnss ((IIggEE--mmaasstt cceellll FFccRR)),, aannaapphhyyllaattooxxiinnss ((CC33aa,, CC55aa ffrraaggmmeennttss)),, ccyyttookkiinneess ((IILL--11,, IILL--88)),, nneeuurrooppeeppttiiddeess,, lleeuukkooccyyttee--ddeerriivveedd hhiissttaammiinnee--rreelleeaassiinngg ppeeppttiiddeess – SSeerroottoonniinn:: ¨vvaassooddiillaattaattiioonn eeffffeeccttss ssiimmiillaarr ttoo tthhoossee ooff hhiissttaammiinnee;; ¨ppllaatteelleett ddeennssee--bbooddyy ggrraannuulleess;; ¨rreelleeaassee ttrriiggggeerreedd bbyy ppllaatteelleett aaggggrreeggaattiioonn
    20. 20. The inflammatory cells—neutrophils and monocytes, contain lysosomal granules which on release elaborate a variety of mediators of inflammation. These are as under: 11)) GGrraannuulleess ooff nneeuuttrroopphhiillss.. NNeeuuttrroopphhiillss hhaavvee 33 ttyyppeess ooff ggrraannuulleess:: PPrriimmaarryy oorr aazzuurroopphhiill ggrraannuulleess aarree llaarrggee aazzuurroopphhiill ggrraannuulleess wwhhiicchh ccoonnttaaiinn ffuunnccttiioonnaallllyy aaccttiivvee eennzzyymmeess.. TThheessee aarree:: -- mmyyeellooppeerrooxxiiddaassee,, -- aacciidd hhyyddrroollaasseess,, -- aacciidd pphhoosspphhaattaassee,, - llyyssoozzyymmee,, - ddeeffeennssiinn ((ccaattiioonniicc pprrootteeiinn)),, -- pphhoosspphhoolliippaassee,, -- ccaatthheeppssiinn GG,, - eellaassttaassee,, - pprrootteeaassee.. SSeeccoonnddaarryy oorr ssppeecciiffiicc ggrraannuulleess ccoonnttaaiinn:: - aallkkaalliinnee pphhoosspphhaattaassee,, - llaaccttooffeerrrriinn,, - ggeellaattiinnaassee,, - ccoollllaaggeennaassee,, - llyyssoozzyymmee,, - vviittaammiinn--BB1122 bbiinnddiinngg pprrootteeiinnss,, - ppllaassmmiinnooggeenn aaccttiivvaattoorr.. TTeerrttiiaarryy ggrraannuulleess oorr CC ppaarrttiicclleess ccoonnttaaiinn:: - ggeellaattiinnaassee,, - aacciidd hhyyddrroollaasseess..
    21. 21. 22)) GGrraannuulleess ooff mmoonnooccyytteess aanndd ttiissssuuee mmaaccrroopphhaaggeess.. TThheessee cceellllss oonn ddeeggrraannuullaattiioonn aallssoo rreelleeaassee mmeeddiiaattoorrss ooff iinnffllaammmmaattiioonn lliikkee:: - aacciidd pprrootteeaasseess,, - ccoollllaaggeennaassee,, - eellaassttaassee,, - ppllaassmmiinnooggeenn aaccttiivvaattoorr.. HHoowweevveerr,, tthheeyy aarree mmoorree aaccttiivvee iinn cchhrroonniicc iinnffllaammmmaattiioonn tthhaann aaccttiinngg aass mmeeddiiaattoorrss ooff aaccuuttee iinnffllaammmmaattiioonn..
    22. 22. MMoonnooccyytteess aanndd mmaaccrroopphhaaggeess
    23. 23. DDeerriivvaattiivveess ooff AArraacchhiiddoonniicc AAcciidd AArraacchhiiddoonniicc aacciidd mmeettaabboolliitteess ((eeiiccoossaannooiiddss))  CORTICOSTEROIDS  ☼CCyyccllooooxxyyggeennaassee pprroodduucceess pprroossttaaggllaannddiinnss ((PPGG))..  aa.. PPGGII22,, PPGGDD22 aanndd PPGGEE22 mmeeddiiaattee vvaassooddiillaattiioonn aanndd iinnccrreeaasseedd vvaassccuullaarr  ppeerrmmeeaabbiilliittyy..  bb.. PPGGEE22 aallssoo mmeeddiiaatteess ppaaiinn..  ☼ LLiippooxxyyggeennaassee pprroodduucceess lleeuukkoottrriieenneess ((LLTT))..  aa.. LLTTBB44,, aattttrraaccttss aanndd aaccttiivvaatteess nneeuuttrroopphhiillss..  bb.. LLTTCC44,, LLTTDD44,, aanndd LLTTEE44 ((ssllooww rreeaaccttiinngg ssuubbssttaanncceess ooff aannaapphhyyllaaxxiiss)) mmeeddiiaattee vvaassooccoonnssttrriiccttiioonn,, bbrroonncchhoossppaassmm,, aanndd iinnccrreeaasseedd vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy..  CCOOXX bblloocckkeedd bbyy aassppiirriinn aanndd NNSSAAIIDDSS PPAAFF ((ppllaatteelleett aaccttiivvaattiinngg ffaaccttoorr)) DDeerriivveedd aallssoo ffrroomm cceellll mmeemmbbrraannee pphhoosspphhoolliippiidd,, ccaauusseess vvaassooddiillaattiioonn,, iinnccrreeaasseedd vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy,, iinnccrreeaasseess lleeuukkooccyyttee aaddhheessiioonn ((iinntteeggrriinn ccoonnffoorrmmaattiioonn)) NSAIDs 
    25. 25. PPeeppttiiddee aanndd PPrrootteeiinnss  CCyyttookkiinneess aarree ppoollyyppeeppttiiddee ssuubbssttaanncceess pprroodduucceedd bbyy aaccttiivvaatteedd llyymmpphhooccyytteess ((llyymmpphhookkiinneess)) aanndd aaccttiivvaatteedd mmoonnooccyytteess ((mmoonnookkiinneess))..  IILL--11,, TTNNFF--a ((ffoorrmmeedd bbyy aaccttiivvaatteedd mmaaccrroopphhaaggeess)) aanndd  TTNNFF--b,, IIFFNN--g ((pprroodduucceedd bbyy aaccttiivvaatteedd TT cceellllss)) aarree eessppeecciiaallllyy iimmppoorrttaanntt iinn iinnffllaammmmaattiioonn..  TThhee aaccttiioonnss ooff vvaarriioouuss ccyyttookkiinneess aass mmeeddiiaattoorr ooff iinnffllaammmmaattiioonn aarree aass uunnddeerr::  11)) IILL--11 aanndd TTNNFF--αα,, TTNNFF--ββ iinndduuccee eennddootthheelliiaall eeffffeeccttss iinn tthhee ffoorrmm ooff iinnccrreeaasseedd lleeuuccooccyyttee aaddhheerreennccee,, tthhrroommbbooggeenniicciittyy,, eellaabboorraattiioonn ooff ootthheerr ccyyttookkiinneess,, ffiibbrroobbllaassttiicc pprroolliiffeerraattiioonn aanndd aaccuuttee pphhaassee rreeaaccttiioonnss..  22)) IIFFNN--γγ ccaauusseess aaccttiivvaattiioonn ooff mmaaccrroopphhaaggeess aanndd nneeuuttrroopphhiillss aanndd iiss aassssoocciiaatteedd wwiitthh ssyynntthheessiiss ooff nniittrriicc aacciidd ssyynntthhaassee..  33)) CChheemmookkiinneess aarree aa ffaammiillyy ooff cchheemmooaattttrraaccttaannttss ffoorr iinnffllaammmmaattoorryy cceellllss ((aass ddiissccuusssseedd aabboovvee)) aanndd iinncclluuddee::  IILL--88 cchheemmoottaaccttiicc ffoorr nneeuuttrroopphhiillss;;  ppllaatteelleett ffaaccttoorr--44 cchheemmoottaaccttiicc ffoorr nneeuuttrroopphhiillss,, mmoonnooccyytteess aanndd eeoossiinnoopphhiillss;;  MMCCPP--11 cchheemmoottaaccttiicc ffoorr mmoonnooccyytteess;;  eeoottaaxxiinn cchheemmoottaaccttiicc ffoorr eeoossiinnoopphhiillss..
    26. 26. NNeeuurrooppeeppttiiddeess • AAnnootthheerr ccllaassss ooff vvaassooaaccttiivvee aammiinneess iiss ttaacchhyykkiinniinn nneeuurrooppeeppttiiddeess,, ssuucchh aass:: • ssuubbssttaannccee PP,, • nneeuurrookkiinniinn AA,, • vvaassooaaccttiivvee iinntteessttiinnaall ppoollyyppeeppttiiddee((VVIIPP)),, • ssoommaattoossttaattiinn.. • TThheessee ssmmaallll ppeeppttiiddeess aarree pprroodduucceedd iinn tthhee cceennttrraall aanndd ppeerriipphheerraall nneerrvvoouuss ssyysstteemmss.. • TThhee mmaajjoorr pprrooiinnffllaammmmaattoorryy aaccttiioonnss ooff tthheessee nneeuurrooppeeppttiiddeess iiss aass ffoolllloowwss:: • aa)) IInnccrreeaasseedd vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy.. • bb)) TTrraannssmmiissssiioonn ooff ppaaiinn ssttiimmuullii.. • cc)) MMaasstt cceellll ddeeggrraannuullaattiioonn..
    27. 27. NNiittrriicc OOxxiiddee ((NNOO)) sshhoorrtt--aaccttiinngg ssoolluubbllee ffrreeee--rraaddiiccaall ggaass wwiitthh mmaannyy ffuunnccttiioonnss PPrroodduucceedd bbyy eennddootthheelliiaall cceellllss,, mmaaccrroopphhaaggeess,, ccaauusseess:: VVaassccuullaarr ssmmooootthh mmuussccllee rreellaaxxaattiioonn aanndd vvaassooddiillaattiioonn KKiillllss mmiiccrroobbeess iinn aaccttiivvaatteedd mmaaccrroopphhaaggeess CCoouunntteerraaccttss ppllaatteelleett aaddhheessiioonn,, aaggggrreeggaattiioonn,, aanndd ddeeggrraannuullaattiioonn
    28. 28. HHuummoorraall MMeeddiiaattoorrss  TThheerree aarree tthhrreeee mmoosstt iimmppoorrttaanntt bblloooodd ssyysstteemmss,, wwhhiicchh ppllaayy mmaaiinn rroollee dduurriinngg iinnffllaammmmaattiioonn:: kkiinniinneess,, hheemmoossttaassiiss//ffiibbrriinnoollyyssiiss aanndd ccoommpplleemmeenntt’’ss ssyysstteemmss..  TThhee ХХIIII ffaaccttoorr ooff bblloooodd ccooaagguullaattiioonn aaccttiivvaatteess ddeerriivvaattiioonn ssuucchh kkiinniinneess aass tthhee bbrraaddyykkiinniinnee aanndd kkaalllliiddiinnee..  TThheeiirr mmaaiinn eeffffeeccttss aarree:: Ãppaaiinn,, Ãddiillaattaattiioonn ooff vveesssseellss,, Ãrriissee ooff vvaassccuullaarr wwaallll ppeerrmmeeaabbiilliittyy,, Ãaaccttiivvaattiioonn ooff hheemmoossttaassiicc aanndd ffiibbrriinnoollyyssiiss ssyysstteemmss..  TThhee ssyysstteemm ooff hheemmoossttaassiiss aanndd ffiibbrriinnoollyyssiiss ddiirreeccttllyy ppaarrttiicciippaattee iinn tthhee ggeenneerraattiioonn ooff hhiigghhllyy aaccttiivvee mmeeddiiaattoorrss..  TThhee aappppeeaarraannccee ooff ffiibbrriinnooppeeppttiiddeess pprroommootteess tthhee iinnccrreeaassee ooff mmiiccrroovveesssseellss ppeerrmmeeaabbiilliittyy,, aaccttiivvaattiioonn ooff cchheemmoottaaxxiiss.. PPllaassmmiinnee ppllaayyss tthhee mmaaiinn rroollee iinn tthhee ssyysstteemm ooff ffiibbrriinnoollyyssiiss;; iitt pprroommootteess tthhee ddeerriivvaattiioonn ooff bbiioollooggiiccaall aaccttiivvee ssuubbssttaanncceess,, wwhhiicchh iinnccrreeaassee ooff vveesssseellss ppeerrmmeeaabbiilliittyy..
    29. 29. 1. Inactive proinflammatory protein produced in liver 2. Activated upon exposure to subendothelial or tissue collagen; in turn, activates:  I. Coagulation and fibrinolytic systems  II. Complement  III. Kinin system — Kinin cleaves high-molecular- weight kininogen (HMWK) to bradykinin, which mediates vasodilation and increased vascular permeability (similar to histamine), as well as pain.
    30. 30. KKiinniinn ssyysstteemm • Leads to formation of bbrraaddyykkiinniinn from cleavage of precursor • Vascular permeability – Arteriolar dilation – Non-vascular smooth muscle contraction (e.g., bronchial smooth muscle) – Causes pain – Rapidly inactivated (kininases)
    31. 31. CCoommpplleemmeenntt ssyysstteemm  TThhee ssyysstteemm ooff ccoommpplleemmeenntt iiss aa ggrroouupp ooff 2200 ppllaassmmaa pprrootteeiinnss ((CC1--CC99))..  CCoommppoonneennttss CC1--CC99 pprreesseenntt iinn iinnaaccttiivvee ffoorrmm..  TThheeiirr mmaaiinn ffuunnccttiioonn iiss tthhee ddeessttrruuccttiioonn ooff aalliieenn aanndd oowwnn cchhaannggeedd cceellllss..  AAccttiivvaatteedd vviiaa ccllaassssiicc ((CC1)) oorr aalltteerrnnaattiivvee ((CC33)) ppaatthhwwaayyss ttoo ggeenneerraattee MMAACC ((CC55 –– CC99)) tthhaatt ppuunncchh hhoolleess iinn mmiiccrroobbee mmeemmbbrraanneess  AAccttiivvaatteedd СС22 ooppeerraatteess aass kkiinniinneess;;  СС33 rraaiisseess vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy aanndd ssttiimmuullaatteess tthhee mmoottiioonn ooff pphhaaggooccyytteess;;  СС55 hhaass pprrooppeerrttiieess ooff СС33 ((bbuutt iiss mmoorree aaccttiivvee)) aanndd ssttiimmuullaatteess tthhee sseelleeccttiioonn ooff lleeuuccooccyytteess ooff llyyssoossoommiicc eennzzyymmeess;;  СС55 ssttiimmuullaatteess tthhee sspplliittttiinngg ooff aarraacchhiiddoonniicc aacciidd aanndd tthhee ssyynntthheessiiss ooff lleeuuccoottrriieennss,, pprroommootteess tthhee ffoorrmmiinngg ooff ooxxyyggeenn rraaddiiccaallss aanndd hhyyddrrooppeerrooxxiiddeess ooff lliippiiddss;;  СС55bb--СС99 ((MMAACC)) iiss pprroovviiddeedd bbyy tthhee rreeaaccttiioonnss ooff aalliieenn aanndd oowwnn cceellllss llyyssiiss..
    32. 32. CC33aa,, CC55aa –– aannaapphhyyllaattooxxiinnss  vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy//vvaassooddiillaattiioonn ((vviiaa hhiissttaammiinnee)),, mmaasstt cceellll ddeeggrraannuullaattiioonn CC55aa –– cchheemmoottaaccttiicc ffoorr PPMMNN,, mmoonnooccyytteess,, bbaassoopphhiillss,, iinnccrreeaassee aaddhheessiioonn ttoo eennddootthheelliiuumm ((aaccttiivvaatteess WWBBCC)),, iinnccrreeaasseess iinntteeggrriinn aavviiddiittyy CC33bb,, CC33bbii –– aass aann ooppssoonniinn,, iinnccrreeaasseess pphhaaggooccyyttoossiiss
    33. 33. DDiissttuurrbbaannccee ooff tthhee mmiiccrroocciirrccuullaattiioonn iinn tthhee iinnffllaammmmaattiioonn aarreeaa  The ffiirrsstt ssttaaggee is the sshhoorrtt--tteerrmm ssppaassmm of vessels (arterioles),  the sseeccoonndd is the aarrtteerriiaall hhyyppeerreemmiiaa,  the tthhiirrdd ssttaaggee is the vveennoouuss hhyyppeerreemmiiaa,  the ffoouurrtthh ssttaaggee is the pprreessttaassiiss, and the ssttaassiiss is the ffiifftthh ssttaaggee.  1. Irrespective of the type of injury, immediate vascular response is of transient vasoconstriction of arterioles. With mild form of injury, the blood flow may be re-established in 3-5 seconds while with more severe injury  2. Next follows persistent progressive vasodilatation which involves mainly the arterioles, but to a lesser extent, affects other components of the microcirculation like venules and capillaries. This change is obvious within half an hour of injury. Vasodilatation results in increased blood volume in microvascular bed of the area, which is responsible for redness and warmth at the site of acute inflammation the vvaassooccoonnssttrriiccttiioonn mmaayy llaasstt ffoorr aabboouutt 55 mmiinnuutteess..
    34. 34.  3. PPrrooggrreessssiivvee vvaassooddiillaattaattiioonn,, iinn ttuurrnn,, mmaayy eelleevvaattee tthhee llooccaall hhyyddrroossttaattiicc pprreessssuurree rreessuullttiinngg iinn ttrraannssuuddaattiioonn ooff fflluuiidd iinnttoo tthhee eexxttrraacceelllluullaarr ssppaaccee.. TThhiiss iiss rreessppoonnssiibbllee ffoorr sswweelllliinngg aatt tthhee llooccaall ssiittee ooff aaccuuttee iinnffllaammmmaattiioonn..  44.. SSlloowwiinngg oorr ssttaassiiss ooff mmiiccrroocciirrccuullaattiioonn ffoolllloowwss wwhhiicchh ccaauusseess iinnccrreeaasseedd ccoonncceennttrraattiioonn ooff rreedd cceellllss,, aanndd tthhuuss,, rraaiisseedd bblloooodd vviissccoossiittyy..  5.. SSttaassiiss oorr sslloowwiinngg iiss ffoolllloowweedd bbyy lleeuukkooccyyttiicc mmaarrggiinnaattiioonn oorr ppeerriipphheerraall oorriieennttaattiioonn ooff lleeuukkooccyytteess ((mmaaiinnllyy nneeuuttrroopphhiillss)) aalloonngg tthhee vvaassccuullaarr eennddootthheelliiuumm.. TThhee lleeuukkooccyytteess ssttiicckk ttoo tthhee vvaassccuullaarr eennddootthheelliiuumm bbrriieeffllyy,, aanndd tthheenn mmoovvee aanndd mmiiggrraattee tthhrroouugghh tthhee ggaappss bbeettwweeeenn tthhee eennddootthheelliiaall cceellllss iinnttoo tthhee eexxttrraavvaassccuullaarr ssppaaccee.. TThhiiss pprroocceessss iiss kknnoowwnn aass eemmiiggrraattiioonn ((ddiissccuusssseedd llaatteerr iinn ddeettaaiill))..
    35. 35. Fluid interchange bbeettwweeeenn bblloooodd aanndd eexxttrraacceelllluullaarr fflluuiidd ((EECCFF)).. ((HHPP == hhyyddrroossttaattiicc pprreessssuurree,, OOPP == oossmmoottiicc pprreessssuurree))..  TThhee aappppeeaarraannccee ooff iinnffllaammmmaattoorryy ooeeddeemmaa dduuee ttoo iinnccrreeaasseedd vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy ooff mmiiccrroovvaassccuullaarr bbeedd iiss eexxppllaaiinneedd oonn tthhee bbaassiiss ooff SSttaarrlliinngg’’ss hhyyppootthheessiiss.. IInn nnoorrmmaall cciirrccuummssttaanncceess,, tthhee fflluuiidd bbaallaannccee iiss mmaaiinnttaaiinneedd bbyy ttwwoo ooppppoossiinngg sseettss ooff ffoorrcceess::  11)) FFoorrcceess tthhaatt ccaauussee oouuttwwaarrdd mmoovveemmeenntt ooff fflluuiidd ffrroomm mmiiccrroocciirrccuullaattiioonn aarree iinnttrraavvaassccuullaarr hhyyddrroossttaattiicc pprreessssuurree aanndd ccoollllooiidd oossmmoottiicc pprreessssuurree ooff iinntteerrssttiittiiaall fflluuiidd..  22)) FFoorrcceess tthhaatt ccaauussee iinnwwaarrdd mmoovveemmeenntt ooff iinntteerrssttiittiiaall fflluuiidd iinnttoo cciirrccuullaattiioonn aarree iinnttrraavvaassccuullaarr ccoollllooiidd oossmmoottiicc pprreessssuurree aanndd hhyyddrroossttaattiicc pprreessssuurree ooff iinntteerrssttiittiiaall fflluuiidd..
    36. 36. Mechanism Microvasculature Response Type Pathogenesis Examples Endothelial cell Immediate transient 1 contraction Venules (15-30 min) Histamine, bradykinin, others Mild thermal injury 2 Endothelial cell retraction Venules Somewhat delayed (in 4-6 hrs) prolonged (for 24 hrs or more) IL-1, TNF-α In vitro only 3 Direct endothelial cell injury Arterioles, venules, capillaries Immediate prolonged (hrs to days), or delayed (2-12 hrs) prolonged (hrs to days) Cell necrosis and detachment Moderate to severe burns, severe bacterial infection, radiation injury 4 Leukocyte-mediated endothelial injury Venules, capillaries Delayed, prolonged Leukocyte activation Pulmonary venules and capillaries 5 Neovascularisation All levels Any type Angiogenesis, VEGF (vascular endothelial growth factor) Healing, tumors
    37. 37. EExxuuddaattiivvee pprroocceesssseess The increase of vascular wall permeability provokes exudation (penetration of a liquid from the blood into the tissue), emigration of leucocytes. The permeability of microvessels increases first of all (especially of venules).
    38. 38.  There are three ways penetration of fluid through the vessel wall (exudation).  The 1st way is interendotelial (between nearby endotheliocytes). Histamine promotes contraction of endothelial cells, the slots between nearby endotheliocytes extend, and basal membrane is exposed.  The 2nd way of exudation is transendotelial (through the endoteliocytes cytoplasm). Vesicles pinocytosis activity (the catch of fluid) of the endoteliocytes increases. The blood plasma is inside vesicles, which move through the cell and some time form channels. Various substances can pass without any control through channels (microvesicle transport).  The 3rd way of the exudation is the vessels wall area, where are injured endoteliocytes.
    39. 39.  The main cause of the exudation is mediators of inflammation, but amplifying disorder of the metabolism, the injury cells and leucocytes promotes other pathological mechanisms, which increase vascular permeability.  They are lysosomes hydrolytic enzymes of various phagocytes and parenchimal cells (ccoollllaaggeennaassee,, eellaassttaassee) and bacterial enzymes (hhyyaalluurroonniiddaassee), llaaccttiicc aacciidd aanndd ppiirruuvvaattee aacciidd, other non-oxidated substances, which are the result of tissues hypoxia, adenosine, Н+ and K+, especially during the decrease of Са2+ level. First of all albumins, than globulins and fibrinogen, which promotes the formation of fibrins clots, penetrate outside the vessels.
    40. 40. TTrraannssuuddaattee –– iiss nnoo iinnffllaammmmaattoorryy eeffffuussiioonn..
    41. 41. EExxuuddaattee kkiinnddss The inflammation is named the eexxuuddaattiivvee if this component is expressed stronger than others. The exudate type determines type of an inflammation. There are next types of the exudates and inflammation:  serous,  fibrinous,  purulent,  decaying,  hemorrhagic  combination. The serous inflammation develops in mucous and serous coats, interstitial tissue, skin, and kidneys glomes capsules. The amount of cells in the serous exudate is not large.
    42. 42.  The fibrinous exudate contains a plenty of fibrinogen, which forms clots of ffiibbrriinn iinn ttiissssuueess.  Such inflammation occurs when an organism is affected by corinebacterium diphtheriae, pneumococcus, Fridlander's bacillus, Frencel's diplococcus, streptococcus, and mycobacterium of tuberculosis.  Such type of an inflammation occurs on mucous or serous coats more often. Porcine Heart/Pericardium - fibrinous exudate (Mulberry Heart Disease)
    43. 43.  The causes of purulent inflammation are staphylococcus, streptococcus, gonococcus, meningococcus, and Frenkel’s diplococcus.  Purulent exudate consists of many viable leukocytes and purulent bodies (perishing leukocytes), cells detritus, microorganisms, plenty of proteins (especially globulines)
    44. 44. • The decaying inflammation develops after the invasion of decaying microflora into the purulent inflammation site. During this type of inflammation necrosis of injurious tissues progresses, the inflammation area doesn’t localize, and this provokes the arrival of alien and toxic products into vessels and the development of intoxication due to which the patients usually dies.
    45. 45.  TThhee hheemmoorrrrhhaaggiicc iinnffllaammmmaattiioonn,, aass tthhee ffoorrmm ooff tthhee sseerroouuss,, tthhee ffiibbrriinnoouuss oorr tthhee ppuurruulleenntt iinnffllaammmmaattiioonn,, iiss cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy eerryytthhrrooccyytteess iimmppuurriittyy ttoo tthhee eexxuuddaattee ((SSiibbeerriiaann uullcceerr,, nnaattuurraall ssmmaallllppooxx,, iinnfflluueennzzaa))..
    46. 46.  TThhee ccoommbbiinnaattiioonn ffoorrmmss ooff iinnffllaammmmaattiioonn aarree cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy ccoonnnneeccttiioonn ooff oonnee ttyyppee ooff eexxuuddaattee ttoo aannootthheerr.. AAnnyy ccoommbbiinnaattiioonnss aarree ppoossssiibbllee..  SSuucchh ffoorrmmss uussuuaallllyy ddeevveelloopp aass tthhee rreessuulltt ooff ccoonnnneeccttiioonn ooff aa nneeww iinnffeeccttiioonn ttoo tthhee llaassttiinngg pprroocceessss.. TThhee ttiissssuueess ddaammaaggee aanndd tthhee pprroocceessss ooff iinnffllaammmmaattiioonn ccaauussee tthhee rreessttoorriinngg ooff bbrrookkeenn ssttrruuccttuurree aanndd ffuunnccttiioonn ((rreeppaarraattiivvee rreeggeenneerraattiioonn))..
    47. 47. CChhrroonniicc OOsstteeoommyyeelliittiiss
    48. 48.  TThhee uunniiqquuee ffeeaattuurree ooff tthhee iinnffllaammmmaattoorryy pprroocceessss iiss tthhee rreeaaccttiioonn ooff bblloooodd vveesssseellss,, lleeaaddiinngg ttoo tthhee aaccccuummuullaattiioonn ooff fflluuiidd aanndd lleeuukkooccyytteess iinn eexxttrraavvaassccuullaarr ttiissssuueess..
    49. 49. IInn mmoosstt ccaasseess ooff aaccuuttee iinnffllaammmmaattiioonn nneeuuttrroopphhyylleess eemmmmiiggrraattee tthhee ffiirrsstt ((tthhaatt pprroocceessss llaassttss 66--2244 hhoouurrss)).. IInn 2244--4488 hhoouurrss mmoonnooccyytteess eemmiiggrraattee mmoosstt aaccttiivveellyy.. LLyymmpphhooccyytteess eemmiiggrraattee aa lliittttllee bbiitt llaatteerr.. LLyymmpphhooccyytteess eemmmmiiggrraattee ffiirrsstt ttiimmee dduurriinngg vviirruuss iinnffeeccttiioonn aanndd ttuubbeerrccuulloossiiss,, aanndd eeoossiinnoopphhiilleess –– dduurriinngg aalllleerrggiicc rreeaaccttiioonnss.. LLeeuukkooccyytteess rreegguullaattee ooff tthhee cceellllss ccooooppeerraattiioonn aanndd ddeelleettee tthhee aalliieenn aaggeennttss oorr tthhee ddeettrriittuuss ooff ddeeffeeccttiivvee ttiissssuueess.. TThhee nneeuuttrroopphhiilleess ((mmiiccrroopphhaaggeess)) ddeessttrrooyy ppaatthhoollooggiiccaall aaggeennttss dduuee ttoo tthhee ffoolllloowwiinngg pprrooppeerrttiieess:: § tthhee aabbssoorrppttiioonn ooff tthhee ffoorreeiiggnn aaggeenntt ((pphhaaggooccyyttoossiiss)),, § tthhee mmiiccrroobbiiccyyddiittyy aanndd ccyyttoottooxxiicciittyy ((tthheessee aarree tthhee mmeecchhaanniissmmss ooff tthhee ffoorreeiiggnn aaggeenntt ddeessttrrooyy bbyy ssuucchh bbiiooooxxiiddaannttss aass ssuuppeerrooxxiiddee aanniioonnss,, hhyyddrrooxxyyll-- rraaddiiccaallss,, ssiinngglleett ooxxyyggeenn,, ppeerrooxxiiddee)),, § tthhee iinnttrraa-- aanndd eexxttrraacceelllluullaarr llyyssiiss..
    50. 50. SStteepp 11 —— MMaarrggiinnaattiioonn 11.. VVaassooddiillaattiioonn sslloowwss bblloooodd ffllooww iinn ppoossttccaappiillllaarryy vveennuulleess.. 22.. CCeellllss mmaarrggiinnaattee ffrroomm cceenntteerr ooff ffllooww ttoo tthhee ppeerriipphheerryy.. SStteepp 22 —— RRoolllliinngg 11.. SSeelleecctt iinn ""ssppeeeedd bbuummppss"" aarree uupprreegguullaatteedd oonn eennddootthheelliiaall cceellllss.. aa)) PP--sseelleeccttiinn rreelleeaassee ffrroomm WWeeiibbeell--PPaallaaddee bbooddiieess iiss mmeeddiiaatteedd bbyy hhiissttaammiinnee.. bb)) EE--sseelleeccttiinn iiss iinndduucceedd bbyy TTNNFF aanndd IILL--11.. 22.. SSeelleeccttiinnss bbiinndd ssiiaallyyllaatteedd ccaarrbboohhyyddrraattee ggrroouuppss rreellaatteedd ttoo tthhee LLeewwiiss XX oonn lleeuukkooccyytteess.. 33.. IInntteerraaccttiioonn rreessuullttss iinn rroolllliinngg ooff lleeuukkooccyytteess aalloonngg vveesssseell wwaallll
    51. 51. SStteepp 33 —— AAddhheessiioonn 11.. CCeelllluullaarr aaddhheessiioonn mmoolleeccuulleess ((IICCAAMM aanndd VVCCAAMM)) aarree uupprreegguullaatteedd oonn eennddootthheelliiuumm bbyy TTNNFF aanndd IILL--11 22.. IInntteeggrriinnss aarree uupprreegguullaatteedd oonn lleeuukkooccyytteess bbyy CC55aa aanndd LLttBB44 33.. IInntteerraaccttiioonn bbeettwweeeenn CCAAMMss aanndd iinntteeggrriinnss rreessuullttss iinn ffiirrmm aaddhheessiioonn ooff lleeuukkooccyytteess ttoo tthhee vveesssseell wwaallll,, 44.. LLeeuukkooccyyttee aaddhheessiioonn ddeeffiicciieennccyy iiss mmoosstt ccoommmmoonnllyy dduuee ttoo aann aauuttoossoommaall rreecceessssiivvee ddeeffeecctt ooff iinntteeggrriinnss ((CCDD1188 ssuubbuunniitt)).. • LLAADD ttyyppee 11 iiss aa ddeeffiicciieennccyy ooff CCDD1111 aa::CCDD1188 ((LFA-1 and Mac-1 subunit defects lead to impaired adhesion)) • LLAADD ttyyppee 22 iiss aa ddeeffiicciieennccyy ooff aa sseelleeccttiinn tthhaatt bbiinnddss nneeuuttrroopphhiillss ((Absence of sialyl- Lewis X, and defect in E- and P-selectin sugar epitopes)).. • CClliinniiccaall ffeeaattuurreess iinncclluuddee:: • DDeellaayyeedd sseeppaarraattiioonn ooff tthhee uummbbiilliiccaall ccoorrdd ((~~11 mmoonntthh)),, ((neutrophil enzymes are important in cord separation)) • IInnccrreeaasseedd cciirrccuullaattiinngg nneeuuttrroopphhiillss ((dduuee ttoo iimmppaaiirreedd aaddhheessiioonn ooff mmaarrggiinnaatteedd ppooooll ooff lleeuukkooccyytteess)),, • rreeccuurrrreenntt bbaacctteerriiaall iinnffeeccttiioonnss tthhaatt llaacckk ppuuss ffoorrmmaattiioonn ((severe gingivitis, poor wound healing)
    52. 52. SStteepp 44 —— TTrraannssmmiiggrraattiioonn ((ddiiaappeeddeessiiss)) aanndd CChheemmoottaaxxiiss 11.. LLeeuukkooccyytteess ttrraannssmmiiggrraattee aaccrroossss tthhee eennddootthheelliiuumm ooff ppoossttccaappiillllaarryy vveennuulleess aanndd mmoovvee ttoowwaarrdd cchheemmiiccaall aattttrraaccttaannttss ((cchheemmoottaaxxiiss)).. 22.. NNeeuuttrroopphhiillss aarree aattttrraacctteedd bbyy bbaacctteerriiaall pprroodduuccttss,, IILL--88,, CC55aa,, aanndd LLttBB44.. SStteepp 55 —— PPhhaaggooccyyttoossiiss 11.. CCoonnssuummppttiioonn ooff ppaatthhooggeennss oorr nneeccrroottiicc ttiissssuuee;; 22.. PPhhaaggooccyyttoossiiss iiss eennhhaanncceedd bbyy ooppssoonniinnss ((IIggGG aanndd CC33bb)).. 33.. PPsseeuuddooppooddiiaass eexxtteenndd ffrroomm lleeuukkooccyytteess ttoo ffoorrmm pphhaaggoossoommeess,, wwhhiicchh aarree iinntteerrnnaalliizzeedd aanndd mmeerrggee wwiitthh llyyssoossoommeess ttoo pprroodduuccee pphhaaggoollyyssoossoommeess..
    53. 53. Phagocytosis and Degranulation • Once at site of injury, leukocytes: – Recognize and attach – Engulf (form phagocytic vacuole) – Kill (degrade) 1. Adhesion (chemotaxis) 2. Attachment 3. Engulfment 4. Digestion
    54. 54. H Chediak-Hiiggaasshhii ssyynnddrroommee iiss aa pprrootteeiinn ttrraaffffiicckkiinngg ddeeffeecctt ((mmiiccrroottuubbuullaarr ddeeffeecctt)),, aauuttoossoommaall rreecceessssiivvee,, cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy iimmppaaiirreedd pphhaaggoollyyssoossoommee ffoorrmmaattiioonn.. CClliinniiccaall ffeeaattuurreess iinncclluuddee 11..  rriisskk ooff ppyyooggeenniicc iinnffeeccttiioonnss 22.. NNeeuuttrrooppeenniiaa ((dduuee ttoo iinnttrraammeedduullllaarryy ddeeaatthh ooff nneeuuttrroopphhiillss)) 33.. GGiiaanntt ggrraannuulleess iinn lleeuukkooccyytteess ((dduuee ttoo ffuussiioonn ooff ggrraannuulleess aarriissiinngg ffrroomm tthhee GGoollggii aappppaarraattuuss)) 44.. DDeeffeeccttiivvee pprriimmaarryy hheemmoossttaassiiss ((dduuee ttoo aabbnnoorrmmaall ddeennssee ggrraannuulleess iinn ppllaatteelleettss)) 55.. AAllbbiinniissmm ((mmeellaannooccyytteess ccaann’’tt rreelleeaassee mmeellaanniinn ffoorr cceerraattiinnooccyytteess)) 66.. PPeerriipphheerraall nneeuurrooppaatthhyy
    55. 55. SStteepp 66 —— DDeessttrruuccttiioonn ooff pphhaaggooccyyttoosseedd mmaatteerriiaall 11.. OO22--ddeeppeennddeenntt kkiilllliinngg iiss tthhee mmoosstt eeffffeeccttiivvee mmeecchhaanniissmm.. 22.. HHOOCCll ggeenneerraatteedd bbyy ooxxiiddaattiivvee bbuurrsstt iinn pphhaaggoollyyssoossoommeess ddeessttrrooyyss pphhaaggooccyyttoosseedd mmiiccrroobbeess.. 11)) OO22 iiss ccoonnvveerrtteedd ttoo OO22▪‾‾ bbyy NNAADDPPHH ooxxiiddaassee ((ooxxiiddaattiivvee bbuurrsstt!!)).. PPoossiittiivvee NNBBTT tteesstt ((bblluuee)).. 22)) OO22▪‾‾ iiss ccoonnvveerrtteedd ttoo HH22OO22 bbyy ssuuppeerrooxxiiddee ddiissmmuuttaassee ((SSOODD)).. 33)) HH22OO22 iiss ccoonnvveerrtteedd ttoo HHOOCCll▪ ((bblleeaacchh)) bbyy mmyyeellooppeerrooxxiiddaassee ((MMPPOO))..
    56. 56.  CGD is characterized bbyy ppoooorr OO22--ddeeppeennddeenntt kkiilllliinngg.. 11)).. DDuuee ttoo NNAADDPPHH ooxxiiddaassee ddeeffeecctt ;; XX--lliinnkkeedd oorr aauuttoossoommaall rreecceessssiivvee;; 22)).. LLeeaaddss ttoo rreeccuurrrreenntt iinnffeeccttiioonn aanndd ggrraannuulloommaa ffoorrmmaattiioonn wwiitthh ccaattaallaassee-- ppoossiittiivvee oorrggaanniissmmss,, ppaarrttiiccuullaarrllyy:: SSttaapphhyyllooccooccccuuss aauurreeuuss,, PPsseeuuddppmmoonnaass cceeppaacciiaa,,  SSeerrrraattiiaa mmaarrcceesscceennss,, NNooccaarrddiiaa,, aanndd AAssppeerrggiilllluuss 33)).. NNiittrroobbiiuuee tteettrraazzoolliiuumm tteesstt ((NNBBTT)) iiss uusseedd ttoo ssccrreeeenn ffoorr CCGGDD.. LLeeuukkooccyytteess aarree iinnccuubbaatteedd wwiitthh NNBBTT ddyyee,, wwhhiicchh ttuurrnnss bblluuee iiff NNAADDPPHH ooxxiiddaassee ccaann ccoonnvveerrtt OO22 ttoo OO22▪‾‾,, bbuutt rreemmaaiinnss ccoolloorrlleessss iiff NNAADDPPHH ooxxiiddaassee iiss ddeetteeccttiivvee..
    57. 57.  RReessuullttss iinn ddeeffeeccttiivvee ccoonnvveerrssiioonn ooff HH22OO22,, ttoo HHOOCCII▪..  11))..  rriisskk ffoorr CCaannddiiddaa iinnffeeccttiioonnss ((mmoosstt ppaattiieennttss aarree aassyymmppttoommaattiicc))..  22)).. NNBBTT iiss nnoorrmmaall;; rreessppiirraattoorryy bbuurrsstt ((OO22 ttoo HH22OO22 iiss iinnttaacctt.. OO22--iinnddeeppeennddeenntt kkiilllliinngg iiss lleessss eeffffeeccttiivvee tthhaann OO22--ddeeppeennddeenntt kkiilllliinngg aanndd ooccccuurrss vviiaa eennzzyymmeess pprreesseenntt iinn lleeuukkooccyyttee sseeccoonnddaarryy ggrraannuulleess ((,, llyyssoozzyymmee iinn mmaaccrroopphhaaggeess aanndd mmaajjoorr bbaassiicc pprrootteeiinn iinn eeoossiinnoopphhiillss)).. SStteepp 77 —— RReessoolluuttiioonn NNeeuuttrroopphhiillss uunnddeerrggoo aappooppttoossiiss aanndd ddiissaappppeeaarr wwiitthhiinn 2244 hhoouurrss aafftteerr rreessoolluuttiioonn ooff tthhee iinnffllaammmmaattoorryy ssttiimmuulluuss..
    58. 58.  1) return ttoo nnoorrmmaall vvaassccuullaarr ppeerrmmeeaabbiilliittyy;;  22)) ddrraaiinnaaggee ooff eeddeemmaa fflluuiidd aanndd pprrootteeiinnss iinnttoo llyymmpphhaattiiccss oorr  33)) bbyy ppiinnooccyyttoossiiss iinnttoo  mmaaccrroopphhaaggeess;;  44)) pphhaaggooccyyttoossiiss ooff aappooppttoottiicc nneeuuttrroopphhiillss  55)) pphhaaggooccyyttoossiiss ooff nneeccrroottiicc ddeebbrriiss;;  66)) ddiissppoossaall ooff mmaaccrroopphhaaggeess.. MMaaccrroopphhaaggeess aallssoo pprroodduuccee ggrroowwtthh ffaaccttoorrss tthhaatt iinniittiiaattee tthhee ssuubbsseeqquueenntt pprroocceessss ooff rreeppaaiirr..  NNoottee tthhee cceennttrraall rroollee ooff mmaaccrroopphhaaggeess iinn rreessoolluuttiioonn..
    59. 59. TThhee iinnffllaammmmaattiioonn pprroolliiffeerraattiivvee pphhaassee • The inflammation proliferative phase is simultaneously a phase of the reparatory regeneration. The restoring of the damaged tissues structure depends on the interaction of connective tissues cells among themselves (fibroblasts, macrophages, labrocytes, lymphocytes, endotheliocytes), on the interaction of connective tissues cells with the intercellular matrix (collagen, proteoglicans, fibronectine), on the interaction of connective tissue cells with blood cells and parenchymal ones.
    60. 60. RReeppaarraattiioonn aanndd rreeggeenneerraattiioonn
    61. 61. WWOOUUNNDD HHEEAALLIINNGG BASIC PRINCIPLES I. Healing is initiated when inflammation begins. II. Occurs via a combination of regeneration and repair
    62. 62.  TThhee pprroocceessss ooff cceellllss pprroolliiffeerraattiioonn iiss rreegguullaatteedd bbyy ssuubbssttaanncceess,, wwhhiicchh ccaann ssttiimmuullaattee ((mmiittooggeennss)) oorr oopppprreessss ((kkeeiilloonneess)) tthhee rreepprroodduuccttiioonn ooff cceellllss..  CCaammbbiiaall cceellllss aarree tthhee ttiissssuueess ssoouurrccee ooff rreeggeenneerraattoorryy mmaatteerriiaall.. TThhee ddaammaaggee ooff ttiissssuueess ccaauusseess iinntteennssiivvee pprroolliiffeerraattiioonn ttrruunnkk cceellllss..  TThhee rreeppaarraattiivvee ssttaaggee ooff iinnffllaammmmaattiioonn bbeeggiinnss wwhheenn pphhaaggooccyytteess aaccttiivveellyy sswwaallllooww tthhee mmiiccrroooorrggaanniissmmss oorr tthhee ttiissssuueess ddeettrriittuuss..  AAtt tthhaatt ttiimmee llaabbrrooccyytteess aaccttiivvaattee iinntteerraaccttiioonn wwiitthh mmaaccrroopphhaaggeess,, ffiibbrroobbllaassttss,, aanndd iinntteerrcceelllluullaarr mmaattrriixx,, cclloottttiinngg bblloooodd ssyysstteemm aanndd pprroommoottee tthhee eexxccrreettiioonn aanndd tthhee ssyynntthheessiiss ooff ssuubbssttaanncceess,, wwhhiicchh ssttiimmuullaattee pprroolliiffeerraattiivvee pprroocceesssseess..  TThhrroommbbooccyytteess pprroodduuccee ssuubbssttaanncceess,, wwhhiicchh ssttrreennggtthheenn tthhee pprroolliiffeerraattiioonn aanndd tthhee cchheemmoottaaxxiiss ooff ffiibbrroobbllaassttss ttoo tthhee iinnjjuurriioouuss aarreeaa:: tthhee tthhrroommbbooccyyttaall ggrroowwtthh ffaaccttoorr ooff ffiibbrroobbllaassttss,, tthhee ffaaccttoorr ooff eeppiiddeerrmmiiss aanndd ffiibbrroobbllaassttss ggrroowwtthh,, tthhee ppeeppttiiddee,, wwhhiicchh aaccttiivvaatteess ccoonnnneeccttiivvee ttiissssuuee eettcc..
    63. 63. 11.. RReeppllaacceemmeenntt ooff ddaammaaggeedd ttiissssuuee wwiitthh nnaattiivvee ttiissssuuee;; ddeeppeennddeenntt oonn rreeggeenneerraattiivvee ccaappaacciittyy ooff ttiissssuuee 22.. TTiissssuueess aarree ddiivviiddeedd iinnttoo tthhrreeee ttyyppeess bbaasseedd oonn rreeggeenneerraattiivvee ccaappaacciittyy:: • llaabbiillee,, • ssttaabbllee,, aanndd • ppeerrmmaanneenntt.. 33.. LLaabbiillee ttiissssuueess ppoosssseessss sstteemm cceellllss tthhaatt ccoonnttiinnuuoouussllyy ccyyccllee ttoo rreeggeenneerraattee tthhee ttiissssuuee.. 11)).. SSmmaallll aanndd llaarrggee bboowweell ((sstteemm cceellllss iinn mmuuccoossaall ccrryyppttss)) 22)).. SSkkiinn ((sstteemm cceellllss iinn bbaassaall llaayyeerr)) 33)).. BBoonnee mmaarrrrooww ((hheemmaattooppooiieettiicc sstteemm cceellllss,, CCDD3344++)) 44.. SSttaabbllee ttiissssuueess aarree ccoommpprriisseedd ooff cceellllss tthhaatt aarree qquuiieesscceenntt,, bbuutt ccaann rreeeenntteerr tthhee cceellll ccyyccllee ttoo rreeggeenneerraattee ttiissssuuee wwhheenn nneecceessssaarryy.. CCllaassssiicc eexxaammppllee iiss rreeggeenneerraattiioonn ooff lliivveerr bbyy ccoommppeennssaattoorryy hhyyppeerrppllaassiiaa aafftteerr ppaarrttiiaall rreesseeccttiioonn.. EEaacchh hheeppaattooccyyttee pprroodduucceess aaddddiittiioonnaall cceellllss aanndd tthheenn rreeeenntteerrss qquuiieesscceennccee.. 55.. PPeerrmmaanneenntt ttiissssuueess llaacckk ssiiggnniiffiiccaanntt rreeggeenneerraattiivvee ppootteennttiiaall ((,, mmyyooccaarrddiiuumm,, sskkeelleettaall mmuussccllee,, aanndd nneeuurroonnss))..
    64. 64. 1. Replacement of damaged tissue with ffiibbrroouuss ssccaarr 2. Occurs when regenerative stem cells are lost (e.g., deep skin cut) or when a tissue lacks regenerative capacity (e.g., healing after a myocardial infarction) 3. Granulation tissue formation is the initial phase of repair  Consists of ffiibbrroobbllaassttss (deposit type III collagen),  ccaappiillllaarriieess (provide nutrients),  mmyyooffiibbrroobbllaassttss (contract wound) 4. Eventually results in scar formation, in which type III collagen is replaced with type I collagen 1). TTyyppee IIIIII ccoollllaaggeenn is pliable and present in granulation tissue, embryonic tissue, uterus, and kkeellooiiddss; 2). TTyyppee II ccoollllaaggeenn has high tensile strength and is present in skin, bone, tendons, and most organs; 3). CCoollllaaggeennaassee removes type III collagen and requires zinc as a cofactor.
    65. 65. Tissue granulation
    66. 66. I. Mediated by paracrine signaling vviiaa ggrroowwtthh ffaaccttoorrss ((,, mmaaccrroopphhaaggeess sseeccrreettee ggrroowwtthh ffaaccttoorrss tthhaatt ttaarrggeett ffiibbrroobbllaassttss)) IIII.. IInntteerraaccttiioonn ooff ggrroowwtthh ffaaccttoorrss wwiitthh rreecceeppttoorrss (( eeppiiddeerrmmaall ggrroowwtthh ffaaccttoorr wwiitthh ggrroowwtthh ffaaccttoorr rreecceeppttoorr)) rreessuullttss iinn ggeennee eexxpprreessssiioonn aanndd cceelllluullaarr ggrroowwtthh.. IIIIII.. EExxaammpplleess ooff mmeeddiiaattoorrss iinncclluuddee  11.. TTGGFFαα——eeppiitthheelliiaall aanndd ffiibbrroobbllaasstt ggrroowwtthh ffaaccttoorr  22.. TTGGFFββ —— iimmppoorrttaanntt ffiibbrroobbllaasstt ggrroowwtthh ffaaccttoorr;; aallssoo iinnhhiibbiittss iinnffllaammmmaattiioonn;;  33.. PPllaatteelleett--ddeerriivveedd ggrroowwtthh ffaaccttoorr ((PPDDGGFF))——ggrroowwtthh ffaaccttoorr ffoorr eennddootthheelliiuumm,, ssmmooootthh mmuussccllee,, aanndd ffiibbrroobbllaasstt ggrroowwtthh ffaaccttoorr;;  44.. FFiibbrroobbllaasstt ggrroowwtthh ffaaccttoorr ((FFGGFF)) —— iimmppoorrttaanntt ffoorr aannggiiooggeenneessiiss;; aallssoo mmeeddiiaatteess sskkeelleettaall ddeevveellooppmmeenntt  55.. VVaassccuullaarr eennddootthheeIIiiaall ggrroowwtthh ffaaccttoorr ((VVEEGGFF)) —— iimmppoorrttaanntt ffoorr aannggiiooggeenneessiiss
    67. 67.  II.. CCuuttaanneeoouuss hheeaalliinngg ooccccuurrss vviiaa pprriimmaarryy oorr sseeccoonnddaarryy iinntteennttiioonn.. 11.. PPrriimmaarryy iinntteennttiioonn —— wwoouunndd eeddggeess aarree bbrroouugghhtt ttooggeetthheerr ((,, ssuuttuurriinngg ooff aa ssuurrggiiccaall iinncciissiioonn));; lleeaaddss ttoo mmiinniimmaall ssccaarr ffoorrmmaattiioonn.. 22.. SSeeccoonnddaarryy iinntteennttiioonn —— eeddggeess aarree nnoott aapppprrooxxiimmaatteedd.. GGrraannuullaattiioonn ttiissssuuee ffiillllss tthhee ddeeffeecctt;; mmyyooffiibbrroobbllaassttss tthheenn ccoonnttrraacctt tthhee wwoouunndd,, ffoorrmmiinngg aa ssccaarr..  IIII.. DDeellaayyeedd wwoouunndd hheeaalliinngg ooccccuurrss iinn:: 11.. IInnffeeccttiioonn ((mmoosstt ccoommmmoonn ccaauussee SS..aauurreeuuss iiss tthhee mmoosstt ccoommmmoonn ooffffeennddeerr)) 22.. VViittaammiinn CC,, ccooppppeerr,, oorr zziinncc ddeeffiicciieennccyy 11)) VViittaammiinn CC iiss aann iimmppoorrttaanntt ccooffaaccttoorr iinn tthhee hhyyddrrooxxyyllaattiioonn ooff pprroolliinnee aanndd llyyssiinnee pprrooccoollllaaggeenn rreessiidduueess;; hhyyddrrooxxyyllaattiioonn iiss nneecceessssaarryy ffoorr eevveennttuuaall ccoollllaaggeenn ccrroossss--lliinnkkiinngg.. 22)) CCooppppeerr iiss aa ccooffaaccttoorr ffoorr llyyssyyll ooxxiiddaassee,, wwhhiicchh ccrroossss--lliinnkkss llyyssiinnee aanndd hhyyddrrooxxyy llyyssiinnee ttoo ffoorrmm ssttaabbllee ccoollllaaggeenn.. 33)) ZZiinncc iiss aa ccooffaaccttoorr ffoorr ccoollllaaggeennaassee,, wwhhiicchh rreeppllaacceess tthhee ttyyppee IIIIII ccoollllaaggeenn ooff ggrraannuullaattiioonn ttiissssuuee wwiitthh ssttrroonnggeerr ttyyppee II ccoollllaaggeenn.. 3. Other causes include foreign body, ischemia, diabetes, and malnutrition.
    68. 68. III. Dehiscence iiss rruuppttuurree ooff aa wwoouunndd;; most commonly seen after abdominal surgery IIVV.. HHyyppeerrttrroopphhiicc ssccaarr is excess production of scar tissue that is localized to the wound VV.. KKeellooiidd is excess production of scar tissue that is out of proportion to the wound 1. Characterized by excess type III collagen 2. Genetic predisposition (more common in African Americans) 3. Classically affects earlobes, face, and upper extremities
    69. 69.  TThhee iinnfflluueennccee ooff eennddooccrriinnee ssyysstteemm oonn tthhee iinnffllaammmmaattiioonn iiss pprroovveedd bbyy nnuummeerroouuss cclliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss..  HHyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmm aammpplliiffiieess mmaanniiffeessttaattiioonnss ooff tthhee iinnffllaammmmaattiioonn aanndd hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm iiss cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy tthhee iinnssiiggnniiffiiccaanntt ssiinnggss..  MMiinneerraallooccoorrttiiccooiiddss pprroommoottee tthhee ddeevveellooppmmeenntt ooff iinnffllaammmmaattoorryy rreeaaccttiioonn aanndd gglluuccooccoorrttiiccooiiddss wweeaakkeenn iitt..  TThhee aabbiilliittyy ooff gglluuccooccoorrttiiccooiiddss ttoo wweeaakkeenn tthhee iinnffllaammmmaattiioonn iiss ccoonnssttaannttllyy uusseedd iinn cclliinniiccss bbeeccaauussee tthheeyy:: © rreedduuccee tthhee aammoouunntt ooff ttiissssuueess bbaassoopphhiilleess,, © iinnccrreeaassee tthhee aaccttiivviittyy ooff hhiissttaammiinnaassee ((eennzzyymmee,, wwhhiicchh ddeessttrrooyyss hhiissttaammiinnee)),, © rreedduuccee sseerroottoonniinnee ffoorrmmaattiioonn,, © ssttaabbiilliizzee llyyssoossoommee mmeemmbbrraanneess aanndd iinnaaccttiivvaattee tthheeiirr eennzzyymmeess..  GGlluuccooccoorrttiiccooiiddss iinndduuccee ssyynntthheessiiss ooff pprrootteeiinnss,, wwhhiicchh bblloocckk pprroossttaaggllaannddiinneess aanndd lleeuuccoottrriieennss ssyynntthheessiiss..  MMiinneerraallooccoorrttiiccooiiddss aarree ccaappaabbllee ttoo ssttrreennggtthheenn tthhee eexxuuddaattiioonn,, ttoo aacccceelleerraattee tthhee rreepprroodduuccttiioonn ooff cceellllss,, tthhee ddeerriivvaattiioonn ooff nneeww ccaappiillllaarriieess,, aanndd ssyynntthheessiiss ooff tthhee ccoonnnneeccttiivvee ttiissssuuee..
    70. 70.  BBAASSIICC PPRRIINNCCIIPPLLEESS  II.. CChhaarraacctteerriizzeedd bbyy tthhee pprreesseennccee ooff llyymmpphhooccyytteess aanndd ppllaassmmaa cceellllss iinn ttiissssuuee..  IIII.. DDeellaayyeedd rreessppoonnssee,, bbuutt mmoorree ssppeecciiffiicc ((aaddaappttiivvee iimmmmuunniittyy)) tthhaann aaccuuttee iinnffllaammmmaattiioonn  IIIIII.. SSttiimmuullii iinncclluuddee:: 11)) ppeerrssiisstteenntt iinnffeeccttiioonn ((mmoosstt ccoommmmoonn ccaauussee));; 22)) iinnffeeccttiioonn wwiitthh vviirruusseess,, mmyyccoobbaacctteerriiaa,, ppaarraassiitteess aanndd ffuunnggii;; 33)) aauuttooiimmmmuunnee ddiisseeaassee;; 44)) ffoorreeiiggnn mmaatteerriiaall;; 55)) ssoommee ccaanncceerrss..
    71. 71. I. Subtype ooff cchhrroonniicc iinnffllaammmmaattiioonn IIII.. CChhaarraacctteerriizzeedd bbyy ggrraannuulloommaa,, wwhhiicchh iiss aa ccoolllleeccttiioonn ooff eeppiitthheelliiooiidd hhiissttiiooccyytteess ((mmaaccrroopphhaaggeess wwiitthh aabbuunnddaanntt ppiinnkk ccyyttooppllaassmm)),, uussuuaallllyy ssuurrrroouunnddeedd bbyy ggiiaanntt cceellllss aanndd aa rriimm ooff llyymmpphhooccyytteess IIIIII.. DDiivviiddeedd iinnttoo nnoonnccaasseeaattiinngg aanndd ccaasseeaattiinngg ssuubbttyyppeess 11.. NNoonnccaasseeaattiinngg ggrraannuulloommaass llaacckk cceennttrraall nneeccrroossiiss.. CCoommmmoonn eettiioollooggiieess iinncclluuddee rreeaaccttiioonn ttoo ffoorreeiiggnn mmaatteerriiaall,, ssaarrccooiiddoossiiss,, bbeerryylllliiuumm eexxppoossuurree,, CCrroohhnn ddiisseeaassee,, aanndd ccaatt ssccrraattcchh ddiisseeaassee,, 22.. CCaasseeaattiinngg ggrraannuulloommaass eexxhhiibbiitt cceennttrraall nneeccrroossiiss aanndd aarree cchhaarraacctteerriissttiicc ooff ttuubbeerrccuulloossiiss aanndd ffuunnggaall iinnffeeccttiioonnss,, IIVV.. SStteeppss iinnvvoollvveedd iinn ggrraannuulloommaa ffoorrmmaattiioonn 11.. MMaaccrroopphhaaggeess pprroocceessss aanndd pprreesseenntt aannttiiggeenn vviiaa MMHHCC ccllaassss IIII ttoo CCDD44 hheellppeerr TT cceellllss.. 2. Interaction leads macrophages to secrete IL-12, inducing CD4 helper T cells to differentiate intoTh1 subtype. 3. Th1 cells secrete IFN-γ, which converts macrophages to epithelioid histiocytes and giant cells.
    72. 72. FEATURE ACUTE INFLAMMATION CHRONIC INFLAMMATION Pathogenesis Microbial pathogens, trauma, burns Persistent acute inflammation, foreign bodies (e.g., silicone, glass), autoimmune disease, certain types of infection (e.g., tuberculosis, leprosy) Primary cells involved Neutrophils Monocytes/macrophages (key cells), B and T lymphocytes, plasma cells, fibroblasts Primary mediators Histamine (key mediator), prostaglandins, leukotrienes Cytokines (e,g., IL-1), growth factors Necrosis Present Less prominent Scar tissue Absent Present Onset Immediate Delayed Duration Few days Weeks, months, years Outcome Complete resolution, progression to chronic inflammation, abscess formation Scar tissue formation, disability, amyloidosis Main immunoglobulin IgM IgG Serum protein electrophoresis effect Mild hypoalbuminemia Polyclonal gammopathy; greater degree of hypoalbuminemia Peripheral blood leukocyte response Neutrophilic leukocytosis Monocytosis
    73. 73. • Inflammation came on changing of sseeppssiiss wwhhiicchh iiss aa ggeenneerraall pprroocceessss;; • ddeevveellooppmmeenntt ooff nneeccrroossiiss ooff ttiissssuuee dduurriinngg aalltteerraattiioonn pprroommoottee ssttooppppiinngg ooff bblloooodd ssttrreeaamm aanndd rreessuulltt iinn lliimmiittaattiioonn ooff iinnffeeccttiioonn sspprreeaaddiinngg;; • EExxuuddaattiioonn:: – ddiilluuttiioonn ooff ttooxxiinnss;; – pprrootteeiinnss aabbssoorrbb tthhee ttooxxiinnss;; – pphhaaggooccyyttoossiiss;; – lliimmiittaattiioonn ooff ttooxxiinnss mmaatttteerrss aanndd mmeeddiiaattoorrss sspprreeaaddiinngg iinn aann oorrggaanniissmm.. • PPrroolliiffeerraattiioonn tthhee rreeggeenneerraattiioonn ooff oorrggaann oorr ttiissssuuee,, rreeccoovveerr ooff ssttrruuccttuurree aanndd ffuunnccttiioonn ttaakkee ppllaaccee..
    74. 74. Negative significance of inflammation: • alteration is the injury → dysfunction of organs; • exudate results in compression of arterial, venous and lymphatic vessels → hypoxia; • the fibroplasia results in the organ dysfunction.
    75. 75. Literature • Copstead Lee-Ellen C. Pathophysiology / Lee-Ellen C. Copstead, Jacquelyn L. Banasic // Elsevier Inc. – 2010. • Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 8th edition./ Kumar, Abbas, Fauto. – 2007. – Chapter 2 – 3. • Pathophysiology, Concepts of Altered Health States, Carol Mattson Porth, Glenn Matfin.– New York, Milwaukee. – 2009. • Essentials of Pathophysiology: Concepts of Altered Health States (Lippincott Williams & Wilkins), Trade paperback (2003) / Carol Mattson Porth, Kathryn J. Gaspard. Chapters 9 • General and clinical pathophysiology. Edited by prof. A.V. Kubyskin. Simferopol. – 2011. • Symeonova N.K. Pathophysiology / N.K. Symeonova // Kyiv, AUS medicine Publishing. – 2010. • Gozhenko A.I. General and clinical pathophysiology / A.I. Gozhenko, I.P. Gurcalova // Study guide for medical students and practitioners. Edited by prof. Zaporozan, OSMU. – Odessa. – 2005.