9-Мельник А.А._Система гемостаза у беременных_9-я.pptx

.
г.Киев, тел. тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Мельник А.А., канд.биол.наук,
г.Киев-2023
Состояние беременности, рас-
сматривается как «гематологи-
ческий парадокс», проявленный
разнонаправленными сдвигами в
системе гемостаза и фибрино-
литической активности крови.

.
Александр Александрович Мельник, канд. биол. наук,
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 Среди всех причин невынашивания беременности на втором месте по частоте стоят проблемы в системе
гемостаза.
 На первом месте - акушерско-гинекологические причины.
Актуальность вопроса «гемостаз и беременность».

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 Объем циркулирующей крови (ОЦК) начинает увеличиваться с 6 - 8 недель беременности и достигает
максимума к 30 неделям с последующей стабилизацией перед родами.
 Объем циркулирующей плазмы увеличивается в большей степени: на 40—50%, тогда как объем форменных
элементов - только на 20—30%, в результате чего показатель гематокрита снижается до 32—34%.
Этот механизм, обеспечивает потребности расширенной матки и увеличенных молочных желез. Это позволяет
женщине перенести обычную кровопотерю (при физиологических родах в 200—500 мл или при кесаревом
сечении – 600-1000 мл.
Физиологические изменения системы крови при беременности. Вязкость крови.
Физиологическая гемодилюция является
противовесом возрастающему во время беременности
коагуляционному потенциалу, обеспечивая
нормальные реологические свойства крови.
 Вязкость крови в норме - 4-5 мПа·с (вязкость воды при температуре 20°С составляет 1 мПа·c). При различных
патологиях значения вязкости крови могут изменяться от 1,7 до 22,9 мПа·с. Неоднородность структуры крови,
специфика строения и разветвления кровеносных сосудов приводит к довольно сложному распределению
вязкости крови, движущейся по сосудистой системе.
Понятия вязкости крови и
свертываемости крови путать ни в коем
случае нельзя.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 Определенные физиологические вариации помещают женщину в риск тромбоза во время беременности и в
послеродовом периоде. Этот риск в 4-6 раз выше по сравнению с небеременной женщиной.
 При физиологической беременности в организме женщины протекает ряд адаптационно-приспособительных
процессов, которые направлены на обеспечение адекватного течения гестационного периода, роста и развитие
плода.
 Значительная перестройка в организме беременной затрагивает эндокринную, иммунную, кровеносную,
свертывающую системы организма.
 Изменения в системе гемостаза при беременности связывают с появлением нового, маточно-плацентарного
круга кровообращения. По мере развития беременности во всех звеньях свертывающей системы крови
происходят адаптационные изменения, направленные на поддержание нормальной деятельности
фетоплацентарной системы и равновесия в системе гемостаза, остановку кровотечения из сосудов
плацентарной площадки после отделения последа.
Функционирование системы гемостаза обеспечивается тесным взаимодействием сосудисто-тромбоцитарного,
прокоагулянтного, антикоагулянтного и фибринолитического звеньев этой системы
Изменения в системе гемостаза при беременности.
При нормальной беременности происходит изменения в системе гемостаза.
В целом, это состояние гиперкоагуляции с гипофибринолизом, снижающее риск кровотечения во время
родов.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 При беременности вследствие роста общего коагуляционного потенциала крови практически всегда
развивается тромбофилическое состояние.
 Оно связано с повышением функциональной активности тромбоцитов, ростом концентрации фибриногена,
повышением активности факторов II, V, VII, X, XII на 150–200%, фактора VIII на 250–300%, снижением
фибринолитической активности крови и активности антитромбина III при некотором уменьшении его
содержания.
 Подобные изменения в системе гемостаза при физиологической беременности считаются необходимыми для
нормального формирования фетоплацентарного комплекса.
Тромбофилическое состояние во время беременности.
Их развитие связывают с следующими морфофункциональными изменениями в спиральных артериях
слизистой оболочки матки:
 инвазия клеток трофобласта в стенку артерий;
 замещение толстым слоем фибриноида внутренней эластической мембраны и внутренней медии;
 нарушение целостности эндотелия;
 обнажение коллагеновых структур;
 формирование межворсинчатого пространства.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Физиологическая гиперкоагуляция как «норма беременности».
Физиологически протекающая беременность и физиологические роды сопряжены с
адаптацией системы гемостаза, которая характеризуется:
 повышением содержания всех плазменных факторов (до 150-200%);
 снижением активности (но не содержания) естественных ингибиторов свертывания
крови – антитромбина III, протеина С;
 угнетением активности фибринолиза.
Таким образом, изменения свертывающей системы крови во время беременности заключается в
повышении коагуляции крови и снижении фибринолитической активности. Эти изменения имеют
выраженный адаптационный характер и направлены прежде всего на снижение объема
физиологической кровопотери в родах.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Звенья гемостаза и беременность.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Тромбоцитопения у беременных:
 менее 150×109/л наблюдалась у 7-10% беременных женщин;
 тяжелая тромбоцитопения (менее 50×109/л) зарегистрирована в 0,1% случаев [1, 2].
I. Тромбоцитарное звено гемостаза.
1. Karim R., Sacher R.A. Thrombocytopenia in pregnancy. Current Hematology Report. 2004;
3 (2): 128-133.
2. Levy J.A., Murphy L.D. Thrombocytopenia in Pregnancy. J. American Board Family Practice.
2002; 15 (4): 290-297.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
II. Плазменное звено гемостаза.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Референсные значения показателей плазменного звена гемостаза в начале и в
конце неосложненной беременности.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
1. Отмечен существенный рост содержания:
 VII (проконвертина);
 VIII (антигемофильного глобулина);
 IX (фактора Кристмаса);
 X (фактора Стюарта-Прауэра);
 XII (фактора Хагемана);
 снижение концентрации фактора XI (фактора Розенталя) во время беременности.
 Уровень фибриногена в плазме увеличивается с 3-го месяца гестации, достигая своего пика к моменту
родов (4,0-6,5 г/л).
2. Беременность не оказывает влияния на концентрацию в крови:
 фактора II (протромбина);
 V (проакцелерина);
 XIII (фибринстабилизующего фактора).
Изменения факторов свертывания.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
III. Фибринолитическая система.
У беременных возникают изменения системы фибринолиза, что проявляется снижением этого
процесса и создает условия для развития прокоагулянтного состояния. Основная причина -
повышение уровня PAI-1.
PAI-1 считается главным фактором,
отвественным за ингибирование фибринолитической
активности.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Наиболее частые нарушения гемостаза у береременных.
I. Наследственные:
1. Генетически обусловленная патология:
 мутация фактора V Лейдена;
 мутация гена протромбина G20210А
 дефицит естественных противосвертывающих белков;
 гипергомоцистеинемия;
2. Антифосфолипидный синдром.
II. Приобретенные:
 провоцируются длительными хроническими инфекциями;
 стрессами;
 травмами;
 ожирением;
 эндокринными и онкологическими заболеваниями;
 приемом некоторых медикаментов.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Когда анализ на гемостаз необходим !!!
1. Привычное невынашивание;
2. Гестоз;
3. Угроза прерывания беременности;
4. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
5. Бесплодие.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Тромбофилия.
Тромбофилия – это состояние, объединяющее все наследственные (генетически обусловленные, постоянные) и
приобретенные (вторичные, симптоматические, действующие в определенный промежуток времени) нарушения
гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов,
тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов.
Своевременная и точная диагностика состояния тромбофилии является особенно актуальной в настоящее
время для акушерско-гинекологической практики, т.к. дефекты в системе свертывания крови могут долго себя не
проявлять и возникать только при беременности.
Важнейшими осложнениями тромбофилий являются следующие клинические проявления:
1. Невынашивание беременности и внутриутробная гибель плода (около 45% всех случаев);
2. Злокачественная пурпура новорожденных;
3. Значительное повышение риска развития лекарственных тромбозов (при гормональной контрацепции, лечении
цитостатиками и др.);
4. Тромбоэмболии, ишемии и инфаркты органов;
5. Кратное возрастание риска тромбоэмболий при онкозаболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах;
6. Высокий риск метастазирования злокачественных образований;
7. Повышение риска развития тромбозов при всех видах полиглобулии и больших потерях жидкости (физические
перегрузки, все виды обильной потери жидкости).

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Американская коллегия торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии
(АССР), опубликовала в 2008 г. версию практических клинических рекомендаций, которая определила
тромбофилию как наличие одного или более следующих признаков:
1. Мутация фактора V (Лейденовская мутация);
2. Мутация гена протромбина G20210А;
3. Гипергомоцистеинемия (мутации гена МТНFR C677T);
4. Дефицит антитромбина III;
5. Дефицит протеина С;
6. Дефицит протеина S;
7. Резистентность фактора Va к инактивирующему действию протеина С;
8. Присутствие антител к фосфолипидам клеточных мембран , бета2-гликопротеину I, волчаночного
антикоагулянта.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Полиморфизм генов в системе свертывания крови.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
1. Мутация фактора V Лейден (резистентность фактора V к активированному протеину С,
связанная с полиморфизмом гена G1691A).
 Фактор V представляет собой гликопротеин (М.в. 330 кДа), который синтезируется в печени;
 Содержание в крови составляет 0,007—0,01 г/л или 70-100% активности;
 Фактор свертывания V расщепляется одним из главных физиологических антикоагулянтов - активированным протеином C
(АРС).
 Одной из причин тромбофилии является устойчивость этого фактора к расщепляющему действию APC. Такое состояние
называется резистентностью к APC, а главной причиной такой резистентности является мутация фактора V.
Большое
количество
тромбина
Норма
мутация фактора V Лейден
При возникновении мутации фактора V происходит образование из протромбина большого количества
тромбина, что приводит к образование тромбов.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Интерпретация.
Мутация в гене фактора V вносит существенный вклад в формирование наследственной предрасположенности к тромбозам и
связана с развитием резистентности к активированному протеину С. Мутация описана в г
. Лейден в 1994 году R. Bertina и названа
мутацией Leiden. В результате этой мутации происходит замена G-->A в положении 1691 гена, что в свою очередь, приводит к
замещению аминокислоты аргинина (Arg-506) на глутамин (Gln) в полипептидной цепи фактора V, что нарушает расщепление
фактора V активированным протеином С. Скорость инактивации фактора V Лейден протеином С в 10 раз медленнее, чем у
нормального фактора V, что проявляется гиперкоагуляционным состоянием и при определенных условиях может способствовать
развитию тромбоза.
G/G – генотип, не предрасполагающий к повышению свертывания крови;
G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови (гетерозиготная форма);
A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови (гомозиготная форма).
Лейденская мутация может обозначаться как G1691A (замена нуклеотида гуанин на нуклеотид
аденин) или Arg506Gln (замена аминокислоты аргинин на аминокислоту глютамин), или R506Q
(R - однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное обозначение глютамина).

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Носительство лейденской мутации – фактор риска развития при акушерской
патологии:
 невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза);
 отставания развития плода;
 эклампсия;
 задержка внутриутробного развития плода;
 поздний токсикоз (гестоз);
 фетоплацентарной недостаточности;
 наличие у пациентки лейденской мутации увеличивает риск развития тромбозов на фоне приема
контрацептивов в 30—50 раз.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
2. Мутация G20210A в гене протромбина
 Протромбин (фактор II) это гликопротеин, относящийся к фракции α2-глобулинов, имеет молекулярную
массу 72 кДа, синтезируется в печени при участии витамина K. Содержание в крови - 0,1 г/л или 80-120
% активности.
 Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в
позиции 20210.
 Повышение уровня протромбина (выделен зеленым) в плазме крови в результате мутации G20210A в гене
протромбина

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
G/G – генотип, не предрасполагающий к повышению свертывания крови;
G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови в гетерозиготной форме;
A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови в гомозиготной форме.
Мутация гена протромбина является фактором риска всех акушерских осложнений:
 необъяснимое бесплодие;
 гестозы;
 преэклампсия;
 преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
 привычное невынашивание беременности;
 фетоплацентарная недостаточность;
 внутриутробная гибель плода;
 задержка развития плода;
 HELLP-синдром;
 прием оральных контрацептивов.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 Фермент метилтетрогидрофтолатредуктаза (MTHFR)- внутриклеточный фермент, участвующий в превращении
гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов – пиридоксина (витамина В6) и цианкобаламина (витамина
В12) и субстрата - фолиевой кислоты.
 MTHFR катализирует реакцию превращения фолиевой кислоты в активную форму, которая участвует в синтезе
аминокислоты метионина, отвечающей за метилирование ДНК при делении клетки и устранении избытка
аминокислоты гомоцистеина.
3. Мутация гена метилентетрагидрофолотредуктазы MTHFR C677T.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
С/С – нормальная активность фермента
С/Т – снижена активность фермента
Т/Т – снижена активность фермента
 Известно около двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функцию фермента.
 Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что
приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222) в сайте связывания фолата. Такой
полиморфизм MTHFR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечается
снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения.
 Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденин (A) на цитозин (С) в позиции 1298,
приводящая кизменению структуры фермента, в котором глутаминовая кислота в позиции 429 меняется на аланин.
 Комбинация генотипов 677 С/T и 1298 А/C сопровождается не только снижением активности фермента, но и
повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолиевой кислоты.
Мутация 677Т гена MTHFR распространена достаточно широко у представителей европейской расы - в 35-55 % случаев. Такая
мутация сопровождается повышением уровня гомоцистеина крови, что является риском развития нефропатии у беременных.
Повышение частоты 677Т было отмечено при гестозе и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке
роста плода, антенатальной смерти плода, дефекты развития нервной трубки плода, «заячья губа», «волчья пасть»). Дефицит
MTHFR способствует не только тератогенному, но и мутагенному действию. Сочетание мутации 677T с другими факторами риска
приводит к повышению вероятности раннего выкидыша.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
4. Антитромбин III (АТ III).
 Впервые в гомогенном состоянии был выделен U. Abildgaard в 1968 г.
 АТ III представляет собой α-2-глобулин с молекулярным весом 58 кДа, состоит из 432 аминокислот, имеет 3
дисульфидных мостика и 4 участка гликилирования. АТ III синтезируется клетками паренхимы печени и
является наиболее значимым ингибитором системы свертывания крови, т.к. обеспечивает 75 %
антикоагулянтной активности крови. Значительное количество AT III депонируется в тканях.
Антитромбин III играет важнейшую роль ингибитора коагуляционного каскада, являясь ингибитором факторов
XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa. Концентрация антитромбина в плазме крови составляет 150- 180 мкг/мл или 85-110%, а
время полужизни около 3-х дней.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 привычное невынашивание беременности;
 тромботические поражения плаценты,
 нарушения плацентарной функции;
 антенатальная гибель плода;
 середина менструального цикла.
В акушерско-гинекологической практике клинические проявления наследственного дефицита
антитромбина III могут иметь место в следующих случаях:
Начиная со II триместра беременности постепенно снижается антикоагулянтный потенциал крови
вследствие уменьшения содержания основного физиологического антикоагулянта – антитромбина III.
Уровень протеина С остается неизменным, но наблюдается снижение концентрации его кофактора –
свободного протеина S. Возможно развитие приобретенной гестационной АРС-резистентности..

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
5. Протеин С.
В 1976 г. J.Stenflo, разделяя на колонке витамин К-зависимые факторы свертывания, обнаружил неизвестный ранее белок, который
элюировался в третьем по счету пике и был, соответственно, назван по третьей букве алфавита протеином С (ПрС). Протеин С
представляет собой гликопротеин, который синтезируется в печени как полипептид, состоящий из 461 аминокислотного остатка с
молекулярным весом 62 кДа. Основная форма ПрС в плазме представлена в виде белка, состоящего из 2-х соединенных
дисульфидным мостиком цепочек: легкой N-концевой и тяжелой С-концевой. Концентрация в плазме составляет 4 мкг/мл или 65- 145%,
период полужизни в кровотоке 8 ч.
Протеин С активируется комплексом тромбин-тромбомодулин-эндотелиальный рецептор протеина С. Активированный протеин С
(АРС) в присутствии протеина S, ионов кальция, фосфолипидов, инактивирует факторы Va и VIIIa коагуляционного каскада и
ингибирует образование тромбина и фактора Ха.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Клинические проявления дефицита протеина С в акушерско-гинекологической
практике:
 привычная потеря беременности, мертворождения (до 27,9%);
 некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
 оральные контрацептивы повышают риск тромбозов.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
6. Протеин S.
В 1983 г., через несколько лет после открытия ПрС, в плазме был обнаружен еще один витамин К-зависимый
белок системы противосвертывания который назвали протеином S (ПрS).
 Протеин S – это одноцепочечный гликопротеин с молекулярным весом 69 кДа, состоящий из 635 амино-
кислотных остатков.
 ПрS синтезируется в печени и эндотелии, а также в интерстициальных клетках семенников и мегакариоцитах.
 Концентрация протеина S в плазме составляет 25 мкг/мл или 80-120%. ПрS ускоряет инактивацию фактора Va
вместе с протеином С на поверхности фосфолипидов.
 Больше 50 % протеина S в плазме находится в связанном состоянии с С4b-связывающим протеином
(регуляторным компонентом системы гемостаза), который нейтрализует его антикоагулянтную
активность. ПрS представляет собой одно из связующих звеньев между системами гемостаза и
комплемента.
 Частота выявления дефицита ПрS у больных с семейными тромбозами составляет около 5%. Гомозиготная
форма дефицита ПрS встречается крайне редко и ассоциируется с тяжелыми тромботическими
осложнениями в неонатальном периоде.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Олександр Мельник
канд.біол. наук, продукт-менеджер ТОВ «ЛАБІКС»
№ 01 / 2023, січень
Статья Мельник А.А. «Фізіологічні антикоагулянти та механізм їх дії».

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Д- Димер - это специфический продукт деградации фибрина (ПДФ), присутствующий в крови
после разрушения тромба (в процессе фибринолиза).
7. Уровень Д-димера при беременности.
Единицы
измерения
Не беременные 1-й триместр 2-й
триместр
3-й
триместр
нг/мл < 500 50 - 950 320 - 1290 130 - 1700
Сдвиги параметров гемостаза достигают максимума в 3-м триместре беременности, что имеет
физиологическое значение и направлено на уменьшение кровопотери в родах. Положительные результаты
Д-димера в поздние сроки беременности значительно затрудняют оценку риска и диагностику ТГВ и
особенно ТЭЛА. Значительное (в 5-10 раз) повышение уровня Д-димера наблюдается при патологиях
беременности (привычное невынашивание, гестоз, преждевременная отслойка плаценты). Это приводит к
назначению дополнительных диагностических процедур. В таких случаях особое значение приобретают
совместное использование УЗИ и анализ на Д-димер.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Выводы:
Для врачей акушеров-гинекологов является особенно важным и актуальным обследовать женщин на состояние
тромбофилии:
 принимающие оральные контрацептивы,
 предстоит обширная операция (высокий процент кесарева сечения в современном акушерстве)
 у которых были потери беременностей или осложнения.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Беременность - это состояние повышенной тромботической готовности, при которой риск венозных
тромбоэмболических осложнений увеличивается в 4–5 раз, а третий триместр беременности относится к
наиболее опасным в этом отношении периодам.
 Для предупреждения нежелательных клинических событий используются новые методы лабораторной
диагностики нарушений в системе гемостаза;
 Интерес в данном отношении представляет сравнительно новый метод интегральной оценки реализации
реакций системы гемостаза – тест генерации тромбина (ТГТ, синоним – калиброванная автоматизированная
тромбография), предусматривающий учет способности плазмы крови продуцировать эндогенный тромбин.
Тест генерации тромбина.
ТТГ - метод, позволяющий отбирать пациентов в группы риска по тромботическим и геморрагическим
осложнениям, а также патологии беременности.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Статья Мельник А.А. «Тест генерации тромбина – уникальный метод интегральной
оценки системы гемостаза.
Медицинская газета «Здоровье Украины»,
№2, (375), 2016 г.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
При беременности определено изменение двух
основных параметров, использующихся для оценки
генерации тромбина – Peak Thrombin и ETP (Endogenous
Thrombin Potential). Уже с ранних сроков беременности
(6–8 недель) эти показатели резко возрастали.
Длительное по времени, но постепенное повышение
тромбогенности крови беременных женщин позволяет не
только достичь необходимого уровня гиперкоагуляции
перед родами, но и избежать возникновения системных
и фатальных проявлений сосудистой ишемии в зоне
маточно-плацентарного и системного кровотока.
1. Научные данные свидетельствуют о высокой готовности плазмы крови беременных женщин к образованию
тромбина, начиная с ранних сроков гестации.
2. Низкие показатели генерации тромбина у беременных женщин, особенно перед родоразрешением,
способны стать важным фактором риска развития тяжелых геморрагических осложнений, в том числе
послеродовых кровотечений.
Тест генерации тромбина.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Антифосфолипидный синдром
Акушерские:
 спонтанные аборты в 1-м триместре;
 внутриутробная гибель плода во 2-3
триместре;
 поздний токсикоз;
 преэклампсия и эклампсия;
 задержка внутриутробного развития
плода;
 HELLP-синдром.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ (АФС)
Синдром Хьюза (Hughes)
 симптомокомплекс, в основе которого лежит появление аутоантител к
фосфолипидам и фосфолипид-связывающим белкам.
 аФЛ являются серологическим маркером и «патогенетическим» медиатором
своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные
тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное
невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологи-
ческие, кожные, сердечно–сосудистые и гематологические нарушения.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
ЭТИОЛОГИЯ АФС.
Вирусные и бактериальные инфекции:
 Цитомегаловирус
 β-гемолитический стрептококк гр.А
Staphylococcus aureus
 Hemophilus influenzae
 Neisseria gonorrhoea
… но тромбозы в этих случаях развиваются редко, что
объясняется различиями иммунологических свойств
антифосфолипидных антител при АФС и инфекциях.
Генетический фактор
 Первичный АФС – генетический маркер HLA – DR7;
 Вторичный АФС – генетические маркеры HLA – B8, D2, D3.
 связь между гиперпродукцией аФЛ и генетически обусловленным дефектом в системе комплемента
(дефицит С4а/С4в)
 точечные мутации β2-ГП-I

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
A.Wassermann – более 100 лет назад работами ученого из Германии было
положено начало начало изучению АФС.
Август Пауль фон Вассерман
1886 – 1925 гг.
Кардиолипин
(дифосфатидилглицерин)
Изучение аФЛ фактически началось с разработки
A.Wasserman лабораторного метода диагностики
сифилиса (1906 г.). Для получения антигена он
предложил использовать солевой экстракт из
печени плода с врожденным сифилисом. С
помощью этого антигена в сыворотке больных
сифилисом при реакции связывания компле-
мента были обнаружены антитела, названные
«реагинами».

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ (АФС)
 1986г. – получил название АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ
 1994г. - СИНДРОМ Хьюза (Hughes)
В 1983 г. G.Hughes впервые обратил внимание на то, что у пациентов с ВА
наблюдается определенная закономерность в развитии на первый взгляд не
связанных между собой клинических проявлений, в частности,
цереброваскулярных нарушений и патологии беременности (спонтанные
аборты). G.Hughes предположил, что речь идет об особом клинико-
лабораторном синдроме, который в 1985 г. назвал «антикардиолпиновым» а в
1986 г. «антифосфолипидным синдромом» (АФС). Этот термин и используется
до настоящего времени.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Международные лабораторные критерии АФС (Сидней, 2006)
Временной фактор для диагностики увеличен (чтобы снизить вероятность ложноположительных
результатов).
В качестве достаточного лабораторного критерия может быть любой из 3-х компонентов,
определяемый на протяжении не менее 12 недель после клинических проявлений.
1. «Волчаночный Антикоагулянт» должен определяться не менее 2 раз на протяжении 12 недель;
2. IgG или IgM к кардиолипину должны определяться не менее 2 раз в течение не менее 12 недель в
концентрациях выше 40 GPL/мл или 40 MPL/мл либо выше 99-ого процентиля от нормы;
3. IgG или IgM к β2-Гликопротеину I должны определяться не менее 2 раз в течение не менее 12
недель в концентрациях выше 99-ого процентиля от нормы.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
 При АФС главными мишенями антител являются не сами отрицательно-заряженные фосфолипиды,
а ассоциированные с ними плазменные белки (кофакторы). Комплекс кофактор-фосфолипид
является «неоэпитопом», к которому вырабатываются специфичныеаутоантитела.
 АТ к комплексу «β2-ГП I-кардиолипин» наиболее изученный и признанный лабораторный
критерий АФС.
 Возможны и другие кофакторы: протромбин, протеин С, протеин S, аннексин V.
 Другие фосфолипиды (фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и т.д.).
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМЕ АФС.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
АФС и тромбоз.
 Все эти различные по биологическим функциям плазменные белки объединяет лишь одно общее свойство:
они образуют комплексы с отрицательно-заряженными фосфолипидами, формируя «неоэпитоп».
 Есть основная цель: β2 гликопротеин 1, а также протеины S, C и аннексин V (тромбогенное
 действие антител).
 АТ к протромбину (атромбогенное действие антител).
АФС антитела характеризуются как прокоагулянтным, так и антикоагулянтным
действием, но в целом они обладают тромбогенным эффектом.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА.
ИФА
Гемостаз

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Лабораторная диагностика АФС.
 При АФС в крови циркулируют антитела против фосфолипидов или фосфолипид-связанных белков.
 При этом синдроме возникает лабораторный феномен, при котором происходит удлинение времени
свертывания крови в тестах, выполняемых на фосфолипидах (АЧТВ, ПВ).
 Этот феномен впервые был описан у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ, SLE – systemic lupus
erythematosus).
 Клинически при антифосфолипидном синдроме и волчаночном антикоагулянте нет геморрагических
проявлений, но есть выраженная тенденция к патологическому усиленному тромбообразованию.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Мишенями антифосфолипидных антител являются:
I. Мембранные фосфолипиды:
1.Кардиолипин;
2.Фосфатидилсерин;
3.Фосфатидилэтаноламин;
4.Фосфатидиловая кислота;
5.Фосфатидилхолин;
6. Фосфатидилинозитол.
II.Белковые компоненты:
1.b2-гликопротеин;
2.Аннексин V;
3.Протромбин (фактор II).

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Волчаночный антикоагулянт.
Волчаночный антикоагулянт представляет собой ИММУНОГЛОБУЛИН, который влияет на комплекс
протромбин-тромбин путем взаимодействия с фосфолипидной частью протромбин-активаторного
комплекса.
Активностью ВА обладают IgG и IgM. Развитие у пациентов с ВА ожидаемых геморрагических
осложнений обычно связано с сопутствующей тромбоцитопенией или дефицитом протромбина.
Волчаночный антикоагулянт – это ИММУНОГЛОБУЛИН.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Термин «ВОЛЧАНОЧНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ» -???!!!
(…и не волчаночный …и не антикоагулянт)
Термин «ВА» был введен тремя десятилетиями ранее термина «АФС» (1952 г. и 1986 г. соответственно), поэтому
сочетание «волчаночный антикоагулянт» в свете современных знаний звучит парадоксально.
Природа ВА не выяснена до настоящего времени. Известно лишь, что ВА – антитела к фосфолипидам и к
кофакторам (ассоциированным с отрицательно-заряженными фосфолипидами). Причем существенную часть
антител составляют антикардиолипиновые антитела.
… я вообще-то не
свинка, и тем
более не
морская…

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Волчаночный антикоагулянт
 Волчаночный антикоагулянт относится к иммуноглобулинам класса IgG и представляет собой
гетерогенную группу антител против отрицательно заряженных фосфолипидов.
 Свое название он получил в связи с тем, что впервые был выявлен у больных СКВ и несмотря на то, что
in vivo индуцировал тромбозы, in vitro приводил к удлинению АЧТВ.
 Пациенты с увеличенным АЧТВ (при остальных нормальных показателях коагулограммы) не имели
выраженных проявлений кровоточивости, и в то же время у них могли развиваться тромбозы, т.е.
имелась пародоксальная реакция – удлинение АЧТВ и развитие тромбоза.
Механизм возникновения тромбоза у больных с волчаночным антикоагулянтом точно не установлен, однако
известно, что антитела к фосфолипидам снижают продукцию простациклина эндотелиальными клетками за
счет ингибирования фосфолипазы А2 и протеина S и, таким образом, создают предпосылки к тромбо-
образованию.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Статья Мельник А.А. «Характеристика лабораторних методів діагностики вовчакового
антикоагулянту.
Медична газета «Здоров’я України»,
№№ 12,13 (529), 2022 р.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
РЕКОМЕНДУЕМЫЙ АЛГОРИТМ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АФС.
Первая стадия
 ИФА-скрининг: (суммарное определение IgG- и/или IgM-аутоантител к фосфолипидам и β2-гликопротеину I) (в
одной лунке).
Вторая стадия
 соответствие лабораторным АФС критериям 2006 года: ВА, IgG/IgM к кардиолипину, IgG/IgM β2-гликопротеину I.
Третья стадия
 дифференциация антител к «дополнительным»фосфолипидам и кофакторам: фосфатидилсерину,
фосфатидилинозитолу, и т.д., протромбину, аннексину V + IgA к кардиолипину, β2-гликопротеину I.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Патогенез синдрома потери плода при АФС.
Тромботическая составляющая АФС является следствием тяжелого поражения естественных
антикоагулянтных механизмов системы гемостаза, когда отмечается «тройной удар» на важнейшие
антикоагулянтные системы — АТIII, протеин С, системы фибринолиза и активации коагуляции.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Общий алгоритм исследования системы гемостаза
Этап исследования Исследуемые показатели Норма
1. Тромбоциты (количество) 180 – 350 х 109/л
Оценочные тесты
(1-й уровень)
2. ПВ-Протромбиновое время, МНО-Между-
народное нормализованное отношение
12-14 сек;
0,9 -1,1
Лаборатории первичного
звена
3. АЧТВ – активированное частичное тромбо-
пластиновое время
26-36 сек
4. Фибриноген (по Клаусу) 2,0 – 4,0 г/л
1. Тромбоциты (количество) 180 – 350 х 109 /л
Оценочные тесты
2. ПВ, МНО 12-14 сек; 0,9-1,1
3. АЧТВ 26-36 с
(2-й уровень)
4. Фибриноген 2,0 – 4,0 г/л
Лаборатории диагностических
центров и стационаров
5. ТВ -Тромбиновое время 14-18 сек
6. Д-димер < 500 нг/мл
1. Протеин С 69 -134 %
2. Протеин S 63 – 135%
3. Антитромбин III 80 -120 %
4. Агрегационная активность тромбоцитов
5. Генетическое тестирование FV Лейден G1691A, мутация гена
Дополнительные протромбина G20210A
Тесты
Специализированные
лаборатории
6. Антифосфолипидные антитела (АФА),
волчаночный антикоагулянт (ВА)
7. Гомоцистеин 5-15 мкмоль/л
8. Активность фактора фон Виллебранда и
плазменных факторов свертывания (VIII, IX, XI, VII,
X, V, II)

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Начальный этап исследования гемостаза.
Начальный этап выполняют всем беременным при взятии на диспансерный учет до 12 недель, в 22 – 34, 34 – 36
недель и перед родоразрешением.
 Если значение всех 4-х показателей начального этапа не отличаются от нормы при отсутствии жалоб,
анамнестических указаний и клинических симптомов, отражающих угрозу прерывания беременности, то
нарушений гемостаза, способных оказать влияние на течение беременности нет.
 Если значение всех 4-х показателей начального этапа не отличаются от нормы при наличии жалоб,
анамнестических указаний или клинических симптомов, отражающих угрозу прерывания беременности,
то необходимо в плановом порядке расширить объем исследований.
 Если значения всех 4-х показателей начального этапа отличаются от нормы, независимо от наличия
(или отсутствия) жалоб, анамнестических указаний и клиническиой симптоматики, у пациентки имеются
нарушения гемостаза, которые могут привести к репродуктивным потерям. Такая пациентка нуждается в
расширении объема исследований гемостаза по экстренным показаниям.
 Если значения 1-го, 2-х или 3-х показателей отличаются от нормы, то имеющейся информации
недостаточно для принятия диагностического решения. Такая пациентка нуждается в плановом
расширении объема исследований гемостаза.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
II. Расширенное исследование гемостаза
Расширенное исследование выполняют при наличии отклонения от нормы показателей начального этапа
исследования гемостаза:
 Менорагии (обильные длительные менструации ) до беременности;
 Эпизоды кровотечения из носа, десен;
 Образование кровоподтеков;
 Заболевание кроветворных органов и печени;
 Патология свертывающей системы у родственников;
 Варикозная болезнь;
 Нарушение жирового обмена 2-й и 3-й степени;
 Сахарный диабет;нефротический синдром;
 Заболевание дыхательной системы;
 Многоплодная беременность;
 Беременность в результате ЭКО;
 Возраст беременной 40 лет и выше;
 При наличии 5 и более беременностей и 3 и более родов в анамнезе;
 Алкогольная и другие виды интоксикаций;
 Профилактическая антикоагулянтная и противотромботическая терапия.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
III. Углубленное исследование гемостаза
Углубленное исследование выполняют всем беременным с нарушением гемостаза для исключения или
подтверждения следующей патологии:
 Наследственный дефицит антитромбина III;
 Протеина С;
 Протеина S;
 Дисфибриногенемии.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Общие принципы терапии при нарушении гемостаза у беременных.
Гепаринотерапия:
1.1. Нефракционированный гепарин:
Гепарин натрий (гепарин, тромбофоб и др.) – раствор для инъекций в ампулах по 0,25 мл и 5 мл (5000 МЕ в 1 мл)
2.1. Низкомолекулярные гепарины:
Фраксипарин (надропарин кальций) – раствор для инъекций в градуированных шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ в 1 мл);
Клексан (эноксапарин натрий) -раствор для инъекций в шприцах по 0,2; 0,4;0,6; 0,8 мл (1000 мг в 1 мл);
Фрагмин (дальтепарин натрий) -раствор для инъекций в ампулах по 0,2 и 0,5 мл (10000 МЕ в 1 мл);
Ацетилсалициловая кислота;
Фолиевая кислота;
Полиненасыщенный жирные кислоты;
Витамины группы В.

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Какие гепарины применять ?
Применять:
 Нефракционированные гепарины:
 Низкомолекулярные гепарины:
(отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов)
Не применять !!!
Антикогулянты непрямого действия (варфарин,фенилин и др.)
(проникают через плаценту, влияют на гемостаз плода)

.
тел. +38 (096) 011-77-62
amelnik_@i.ua
г.Киев, тел. +38 (044) 390 42-00
+38 (067) 337 09-60
info@sanalab.com.ua
Побочные эффекты препаратов, применяемых во время беременности
Препарат Для матери Для плода Во время грудного
вскармливания
Аспирин в низких
дозах
Относительно
безопасен
Безопасен Безопасен
Нефракциониро-
ванный гепарин
безопасен:
остеопороз,
тромбоцитопения
Низкомолекуляр-
ный гепарин
безопасен
Варфарин Опасен:
кровотечение,
спонтанный аборт
Опасен:
тератогенность,
кровотечение
Безопасен
Глюкокортикоиды Опасны: инфекция,
сахарный диабет,
остеопорз
Безопасны Безопасны

.
тел. +38-096-011-77-62,
amelnik_@i.ua
СПАСИБО ЗА ВАШЕ ВНИМАНИЕ !!!

.
тел. +38-096-011-77-62,
amelnik_@i.ua
ВОПРОСЫ ?

.
тел. +38-096-011-77-62,
amelnik_@i.ua
(044)-390 42-00
+38 (067) 337 09-60
г.Киев, ООО
www@sanalab.com.ua

9-Мельник А.А._Система гемостаза у беременных_9-я.pptx

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to 9-Мельник А.А._Система гемостаза у беременных_9-я.pptx

Similar to 9-Мельник А.А._Система гемостаза у беременных_9-я.pptx (20)

9-Мельник А.А._Система гемостаза у беременных_9-я.pptx